Die Rolle der Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker bei der Behandlung von Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen – ein Update
Neue Erkenntnisse sprechen für eine zentrale Rolle der Kalziumkanalblocker (CCB), insbesondere der Dihydropyridine (DHP), bei der Behandlung von Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen (CVD). In diesem Artikel werden die Ergebnisse neuerer Studien, systematischer Übersichten und Meta-Analysen vorgestellt, die die Ergebnisse einer einzigen, jedoch weithin veröffentlichten, ungünstigen Meta-Analyse widerlegen.1 In diesen neuesten Berichten erweisen sich die CCB als wirksame und sichere Blutdrucksenker, die das Risiko zerebrovaskulärer und kardiovaskulärer Ereignisse deutlich senken und auch positive Auswirkungen auf die Nieren haben können. Da die meisten Bluthochdruckpatienten mehr als einen Wirkstoff benötigen, um die empfohlenen Blutdruckziele zu erreichen,2,3 spricht vieles dafür, ein CCB in die Kombination einzubeziehen.
Blutdrucksenkende Wirksamkeit
Zahlreiche vergleichende Studien haben gezeigt, dass CCBs im Allgemeinen mindestens so wirksam sind wie andere Klassen blutdrucksenkender Mittel. Nifedipin, das gastrointestinale therapeutische System (GITS), erreichte beispielsweise in der INSIGHT-Studie (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) bei Bluthochdruckpatienten mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor eine ähnliche Blutdrucksenkung wie Coamilozid.4 In der Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), einer Studie mit einer ähnlichen Patientenpopulation, senkten Amlodipin, Lisinopril und Chlorthalidon den Blutdruck in ähnlichem Maße: Der systolische 5-Jahres-Blutdruck war in der Amlodipin-Gruppe zwar um 0,8 mmHg höher als in der Chlorthalidon-Gruppe (p=0.03), war der diastolische 5-Jahres-Blutdruck signifikant niedriger (0,8 mmHg, p<0,001).5 In der Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (Amlodipin, zusätzlich Perindopril nach Bedarf versus Atenolol, zusätzlich Bendroflumethiazid nach Bedarf) waren die Blutdruckwerte während der gesamten Studie bei den Patienten, die das Amlodipin-basierte Schema erhielten, niedriger als das Atenolol-basierte.6
In der VALUE-Studie (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) erwies sich eine Therapie auf Amlodipin-Basis bei Bluthochdruckpatienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko als deutlich wirksamer bei der Kontrolle des Blutdrucks als eine Therapie auf der Grundlage des Angiotensin-AII-Rezeptorblockers (ARB) Valsartan.7 Die auf Amlodipin basierenden Therapieschemata erreichten eine bessere Kontrolle des Blutdrucks innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn.7 Und obwohl eine Teilstudie zur ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung (ABPM) nach einem Jahr Behandlung mit beiden Therapieschemata eine ähnliche Senkung des 24-Stunden-Blutdrucks ergab, war der nächtliche Blutdruck in den letzten Stunden des Dosierungsintervalls mit dem CCB tendenziell niedriger.8 Die Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration hat in einer Übersicht über 27 randomisierte Studien ebenfalls eine vergleichbare blutdrucksenkende Wirkung von CCBs gegenüber anderen Wirkstoffen nachgewiesen.9
Patienten mit hohem Salzkonsum sprechen aufgrund ihrer diuretischen und natriuretischen Eigenschaften gut auf CCBs an, im Gegensatz zu Patienten, die ACE-Hemmer oder ARBs erhalten. Nifedipin in einer Dosis von 90 mg (als GITS-Präparat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) war in einer Cross-over-Studie in einer Gruppe von 10 Patienten mit leichtem Bluthochdruck, die acht Wochen lang behandelt wurden, ebenso wirksam wie 50 mg Hydrochlorothiazid.10 Wahrscheinlich schränkten die meisten Patienten in der VALUE-Studie ihre Salzaufnahme nicht ein, was die Wirksamkeit von Behandlungen auf der Basis von Amlodipin gegenüber denen auf der Basis von Valsartan in dieser Studie erklären könnte.
Wirkung auf den Schlaganfall
Seit die Syst-Eur-Studie eine dramatische Verringerung der Schlaganfallrate um 42 % im Vergleich zu Placebo gezeigt hat,11 sind CCBs als wirksame Blutdrucksenker bei Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen identifiziert worden. Im Vergleich zu Placebo senken CCBs das relative Schlaganfallrisiko um 38-39 %.9,12 Diese Senkung ist erheblich größer als die 19 %, die mit Betablockern erreicht wurden, und damit halb so hoch wie in früheren Bluthochdruckstudien erwartet.13 Obwohl die Schlaganfallhäufigkeit in der Kontrollgruppe in den einzelnen Studien sehr unterschiedlich ausfiel, wurde in den meisten Studien ein Trend zur Verringerung des Schlaganfallrisikos unter CCB-Behandlung beobachtet, der allerdings nur in einer Studie, der NORDIL-Studie (Nordic Diltiazem), mit Diltiazem im Vergleich zu einem Diuretikum/Betablocker signifikant war.14 Alle untersuchten DHP-Wirkstoffe verringerten jedoch durchweg das Schlaganfallrisiko. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten ACTION-Studie (A Coronary Disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS), in der Nifedipin GITS mit Placebo verglichen wurde, konnte die Häufigkeit von Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der hypertensiven Untergruppe signifikant um 28 % bzw. 27 % gesenkt werden.15 Bei den Hypertonikern verringerte Nifedipin GITS die Inzidenz von schwächenden Schlaganfällen gegenüber Placebo signifikant um 33 % (siehe Tabelle 1).16 Im Gegensatz dazu war Verapamil sowohl in der CONVINCE-Studie17 (Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints) als auch in der VHAS-Studie18 (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study) mit einer erhöhten Schlaganfallinzidenz im Vergleich zum aktiven Komparator (Atenolol/Hydrochlorothiazid bzw. Chlorthalidon) verbunden. Es ist jedoch anzumerken, dass sowohl CONVINCE als auch VHAS nur unzureichend ausgewertet wurden und dass die Ergebnisse der INternationalen VErapamil SR-Trandolapril-Studie (INVEST)19 (siehe unten) eine Verringerung des Schlaganfallrisikos unter einer Verapamil-basierten Therapie im Vergleich zu einer Betablocker-basierten Therapie zeigten.
Eine Meta-Analyse einer Reihe von Studien, einschließlich solcher, in denen CCBs mit einer konventionellen Therapie (Diuretika oder Betablocker) verglichen wurden20,21 , zeigte ebenfalls, dass CCBs einen besseren Schutz vor tödlichen und nicht-tödlichen Schlaganfällen bieten als die älteren Wirkstoffe. In dem früheren Bericht20 wurden neun CCB-Studien berücksichtigt, deren Odds Ratio (OR) für Schlaganfälle zusammengenommen 0,92 betrug (95 % Konfidenzintervall (CI): 0,84-1,01, p=0,07). Nach Ausschluss der einzigen der neun Studien (CONVINCE), in der ein Nicht-DHP-CCB verwendet wurde, lag die OR für Schlaganfall bei 0,9 und erreichte Signifikanz (95 % CI: 0,82-0,98, p=0,02). In der späteren Veröffentlichung21 wurden die Studien Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) und INVEST hinzugefügt. In der SHELL-Studie erwiesen sich Lacidipin und Chlorthalidon als ähnlich wirksam22 , während in der INVEST-Studie die Verringerung der Schlaganfälle die CCB-basierte Strategie gegenüber der auf Betablockern basierenden Strategie begünstigte.19 Es überrascht daher nicht, dass Staessen und Kollegen im Jahr 2005 einen noch größeren Schutzeffekt für CCBs feststellten und den Nutzen gegenüber älteren Wirkstoffen von 7,6 % auf 8 % erhöhten (p=0,03).21 Allerdings wurde auch in dieser neueren Analyse die ASCOT-Studie nicht berücksichtigt, in der die CCB-basierte Behandlung den Anteil der Patienten mit einem ersten tödlichen oder nicht-tödlichen Schlaganfall signifikant um 25 % reduzierte.6
Die Übersicht der Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration hat ergeben, dass CCBs nicht nur Diuretika/Beta-Blockern bei der Schlaganfallprävention überlegen sind, sondern auch mindestens so wirksam wie ACE-Hemmer.9,12 Außerdem wurden in den Übersichten der TrialistsÔÇÖ 2003 und 2005 weder ASCOT noch INVEST noch VALUE berücksichtigt. VALUE (Amlodipin versus Valsartan) zeigte einen Trend zu einer Verringerung des Anteils der Patienten, die einen ersten tödlichen oder nicht-tödlichen Schlaganfall erleiden, mit der CCB-basierten Behandlung um 15% (Hazard Ratio (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08).7
Die Veröffentlichungen von Staessen21 und der Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 aus dem Jahr 2005 haben also möglicherweise die überlegene Schutzwirkung von CCBs gegen Schlaganfälle nicht nur im Vergleich zu Betablockern/Diuretika, sondern auch zu ARBs unterschätzt.
Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse
Die Meta-Analyse von Staessen und Kollegen aus dem Jahr 2003 fand keine signifikanten Unterschiede in den gepoolten ORs zwischen CCB- und konventionellen Behandlungsgruppen für Mortalität, kardiovaskulären Tod, alle kardiovaskulären Ereignisse und Myokardinfarkt.20 Diese Meta-Analyse umfasste jedoch weder die bereits erwähnten Studien VALUE7 und ASCOT6 noch ACTION15 und CAMELOT.23 In der Aktualisierung von 200521 wurde anerkannt, dass in diesen neueren Studien die Einnahme von DHP CCB mit einer Verringerung des Myokardinfarktrisikos (MI) im Vergleich zu Placebo (wie in CAMELOT) oder einem ARB (wie in VALUE) verbunden war.
In der VALUE-Studie erwies sich das Amlodipin-basierte Regime als signifikant wirksamer als das auf Valsartan basierende bei der Verringerung der Inzidenz von tödlichen und nicht-tödlichen Myokardinfarkten (siehe Abbildung 1).7 Dieser Vorteil hing wahrscheinlich mit der besseren blutdrucksenkenden Wirkung der Amlodipin-basierten Strategie zusammen, insbesondere während der ersten Monate der Therapie. Darüber hinaus gab es bei gleicher Blutdruckkontrolle keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt der kardialen Morbidität und Mortalität oder der Gesamtmortalität, obwohl die Inzidenz von Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und von neu auftretendem Diabetes in der Valsartan-Gruppe signifikant niedriger war.24 Die Ergebnisse konnten daher die primäre Hypothese von VALUE nicht unterstützen, d. h., dass Valsartan bei gleicher Blutdruckkontrolle wirksamer als Amlodipin in Bezug auf die Reduzierung der kardialen Morbidität und Mortalität ist. Beide Behandlungsstrategien wurden gut vertragen; Ödeme und Hypokaliämie traten in der Amlodipin-Gruppe deutlich häufiger auf, während Schwindel, Kopfschmerzen und Durchfall in der Valsartan-Gruppe häufiger berichtet wurden. Auch Angina pectoris trat in der ARB-Gruppe häufiger auf.
In der ACTION-Studie wurden Patienten mit behandelter stabiler Angina pectoris Nifedipin GITS (60 mg einmal täglich) oder Placebo zugeteilt.15 Die Nachbeobachtung war zu 97,3 % abgeschlossen. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Häufigkeit des primären Wirksamkeitsendpunkts (die Kombination aus Tod, akutem Herzinfarkt, refraktärer Angina pectoris, neuer offener Herzinsuffizienz, beeinträchtigendem Schlaganfall und peripherer Revaskularisation). Auch beim primären Sicherheitsendpunkt (Todesfälle, MI und Schlaganfall) gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen, was die Sicherheit von Nifedipin GITS unterstreicht. In der ACTION-Studie kam es außerdem zu einer 11%igen Verringerung der kombinierten Rate von Todesfällen, schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen, Revaskularisationen und Koronarangiographien (ein vordefinierter sekundärer Endpunkt; p=0,001) (siehe Abbildung 3) und zu einer signifikanten 29%igen Verringerung der Häufigkeit einer neuen offenen Herzinsuffizienz (p=0,02). ACTION zeigt somit, dass Nifedipin GITS bei Patienten mit symptomatischer Angina pectoris und stabiler KHK sicher ist und die Notwendigkeit koronarer Eingriffe sowie das Auftreten von Herzinsuffizienz verringert.
In der CAMELOT-Studie23 wurden die Auswirkungen von Amlodipin oder Enalapril gegenüber Placebo auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit angiografisch dokumentierter KHK und normalem Blutdruck verglichen. Beide aktiven Behandlungen senkten den Blutdruck in gleichem Maße. Dennoch war die Zeit bis zum Auftreten eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses mit Amlodipin signifikant länger als mit Enalapril oder Placebo, und im Vergleich zu Placebo reduzierte Amlodipin unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse um 31 %, koronare Revaskularisationen um 27 % und Krankenhausaufenthalte wegen Angina pectoris um 42 %.
Obwohl die neuere Meta-Analyse von Staessen et al.21 darauf hinzudeuten scheint, dass Nifedipin GITS nicht die gleiche schützende Wirkung wie Amlodipin gegen MI hat, ist zu betonen, dass in der VALUE-Studie 7 Patienten mit einem Zielblutdruck behandelt wurden, während die Patienten in der CAMELOT-Studie normotensiv waren;23 in der ACTION-Studie sollte geklärt werden, ob Nifedipin GITS das langfristige klinische Ergebnis von Patienten mit stabiler Angina pectoris günstig beeinflusst, und es wurde kein Zielblutdruck festgelegt.15 Dies würde die offensichtliche Überlegenheit von Amlodipin gegenüber Nifedipin GITS erklären, wenn, wie von Staessen et al.20,21 angemerkt, die Senkung des Blutdrucks allein ausreicht, um alle beobachteten kardiovaskulären Vorteile von Antihypertensiva zu erklären.
Die Staessen-Gruppe hat in ihrer Aktualisierung von 200521 die ASCOT-Studie nicht berücksichtigt,6 vermutlich weil sie zu spät veröffentlicht wurde, um noch berücksichtigt zu werden. Die primären Ziele des blutdrucksenkenden Arms (BPLA) dieser multizentrischen, prospektiven Studie waren der Vergleich der Auswirkungen auf nicht tödliche Herzinfarkte und tödliche koronare Herzkrankheiten (KHK) des Standard-Blutdrucksenkungsschemas (Betablocker (Atenolol), bei Bedarf ergänzt durch ein Diuretikum (Bendroflumethiazid)) mit einem moderneren Schema (ein CCB (Amlodipin), bei Bedarf ergänzt durch einen ACE-Hemmer (Perindopril)).6 Die in Frage kommenden Patienten hatten Bluthochdruck und mindestens drei weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren. Die Studie wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorzeitig abgebrochen, da der CCB/ACE-Hemmer im Vergleich zur Atenolol-basierten Behandlung zu weniger nicht-tödlichen Herzinfarkten und tödlichen kardiovaskulären Erkrankungen (10 %, nicht signifikant), einer geringeren Gesamtmortalität (15 %, pÔëñ0,005) (siehe Abbildung 2), weniger koronaren Ereignissen (15 %, pÔëñ0,005), allen kardiovaskulären Ereignissen und Eingriffen (15 %, pÔëñ0.001), die kardiovaskuläre Sterblichkeit (24 %, pÔëñ0.005) und neu auftretender Diabetes (30 %, pÔëñ0.001) sowie die bereits erwähnte Verringerung tödlicher und nicht tödlicher Schlaganfälle (25 %, pÔëñ0.001).6 Diese Ergebnisse zeigen, dass die Amlodipin-basierte Therapie bei allen wichtigen kardiovaskulären Endpunkten, der Gesamtmortalität und neu auftretendem Diabetes einen Vorteil gegenüber der Atenolol-basierten Therapie bietet. Tatsächlich ist ASCOT die einzige Hypertonie-Interventionsstudie, in der ein signifikanter Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen den aktiven Behandlungen nachgewiesen wurde, in diesem Fall zugunsten der CCB-basierten Therapie.
Die kardiovaskulären Vorteile der DHP-CCBs können zumindest teilweise auf Verbesserungen der Endothelfunktion zurückzuführen sein, wie die Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE)-Studie zeigt.25 In dieser Studie wurde bei 343 Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterzogen, durch eine sechsmonatige Behandlung mit Nifedipin die koronare Endothelfunktion im am stärksten verengten Segment verbessert. Der Effekt war besonders ausgeprägt bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer einnahmen.
Auswirkungen auf die Niere
In ALLHAT war die Rate der Verschlechterung der Nierenfunktion (gemessen an der Steigung des reziproken Wertes des Serumkreatinins im Laufe der Zeit) in der mit Amlodipin behandelten Gruppe signifikant geringer als in der Gruppe, die mit Chlorthalidon behandelt wurde (p<0,001), obwohl die Inzidenz von Nierenerkrankungen im Endstadium ähnlich war.5 Die ASCOT-Studie zeigte, dass die Amlodipin-Behandlung zu einer signifikanten Verringerung neu auftretender Nierenschädigungen führte, die nach zwei Jahren zu beobachten war; der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nahm im weiteren Verlauf der Studie weiter zu.6 Dieser anhaltende und im Laufe der Zeit zunehmende Nutzen deutet darauf hin, dass Schutzmechanismen eine Rolle spielen, die nicht direkt mit der Blutdrucksenkung zusammenhängen. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Dihydropyridin-CCBs positive Auswirkungen auf die Endothelfunktion und die Fibrose in der Niere haben, die sich möglicherweise auf die Tubuli, die Mikrozirkulation und die mesangialen Podozyten erstrecken.25
CCBs in der Kombinationstherapie
CCBs sind hochwirksame blutdrucksenkende Mittel. Wie die VALUE7- und die INSIGHT4-Studie gezeigt haben, reichen CCBs als Monotherapie jedoch nicht aus, um den Zielblutdruck bei 50-70 % der Patienten zu erreichen, weshalb eine Kombinationstherapie erforderlich ist.
Die Zugabe eines Thiaziddiuretikums zu einer laufenden DHP-CCB-basierten Therapie erwies sich sowohl in VALUE7 als auch in ALLHAT als wirksam und sicher.5 Eine große Minderheit der Patienten in VALUE wurde auch erfolgreich mit Amlodipin in Kombination mit einer Betablockade behandelt.6 Darüber hinaus unterstützen die Ergebnisse der Nifedipin- und Candesartan-Kombinationsstudie (NICE Combi)27 den Einsatz einer CCB/ARB-Kombination. In der NICE-Combi-Studie wurde gezeigt, dass eine niedrig dosierte Kombinationstherapie mit Nifedipin und Candesartan mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung eine bessere Kontrolle des Blutdrucks und einen besseren Nierenschutz bietet als eine hochtitrierte Candesartan-Monotherapie. CCBs wurden auch in den meisten der wegweisenden Studien zu ARBs bei diabetischer Nephropathie als Zusatztherapie eingesetzt.28 Kombinationen aus CCBs und ACE-Hemmern nutzen die Stärken beider Wirkstoffe und reduzieren gleichzeitig die Häufigkeit klassenspezifischer Nebenwirkungen, insbesondere Ödeme, und werden durch Daten aus INVEST,19 ASCOT6 und ENCORE I unterstützt.25 Obwohl viele Kliniker derzeit zunächst einen ACE-Hemmer oder einen ARB wählen und dann ein Diuretikum oder einen CCB hinzufügen (oder umgekehrt), gibt es also ebenso gute Argumente dafür, die Therapie mit einem CCB/ACE-Hemmer oder einer CCB/ARB-Kombination zu beginnen.
Schlussfolgerung
Eine Reihe neuerer Studien und Meta-Analysen hat durchweg gezeigt, dass CCBs wirksame und sichere blutdrucksenkende Mittel sind, die die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringern. DHP-CCBs verringern das Schlaganfallrisiko erheblich und reduzieren bei Patienten mit Angina pectoris das Risiko einer Herzinsuffizienz und die Notwendigkeit einer Koronarangiographie. Diese Ergebnisse zerstreuen daher frühere Bedenken hinsichtlich des Einsatzes dieser Wirkstoffe als Erstlinientherapie bei Bluthochdruck. In der Tat sprechen die Wirksamkeit und Sicherheit der DHP-CCBs dafür, sie in jede Kombinationstherapie zur Behandlung von Bluthochdruckpatienten aufzunehmen. Ôûá