Frontiers in Oncology

Frontiers in Oncology

Einführung

Glioblastom und anaplastisches Astrozytom (ANA) sind zwei der häufigsten primären Hirntumoren bei Erwachsenen (1). Die Inzidenzraten nehmen zu, insbesondere bei älteren Menschen (1-3). In der klinischen Praxis ist es schwierig, Patienten mit Glioblastom vor der Operation oder Biopsie von denen mit ANA zu unterscheiden, da die Symptome und Anzeichen der beiden Tumoren relativ einheitlich und unspezifisch sind (4, 5). Die Behandlung ist jedoch unterschiedlich, z. B. in Bezug auf das Chemotherapieprotokoll, die Dosierung und die Art der Verabreichung (6). So wird beispielsweise bei Patienten mit ANA (WHO-Grad III) eine Strahlentherapie oder TMZ nach Resektion oder Biopsie empfohlen, während bei Patienten, bei denen ein Glioblastom (WHO-Grad IV) neu diagnostiziert wurde, eine Strahlentherapie plus gleichzeitige TMZ-Therapie, gefolgt von einer adjuvanten TMZ-Therapie, durchgeführt wird. Früheren Studien zufolge wachsen Glioblastom und ANA durch Invasion in normales Hirngewebe, breiten sich über den Liquor aus und reichen über eine einzige Karotis- oder Vertebralarterie hinaus, so dass sie beide schlecht auf eine medizinische Behandlung ansprechen und zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen bei Erwachsenen gehören (7, 8). Außerdem sind die Prognosen von Glioblastom und ANA unterschiedlich. In der älteren Bevölkerung besteht kein signifikanter Unterschied in der Prognose zwischen Glioblastom und ANA, aber in der jüngeren Bevölkerung kann es einen Unterschied geben (9). Daher ist die Unterscheidung zwischen Glioblastom und ANA schwierig, aber entscheidend.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist aufgrund ihrer multiplanaren Fähigkeit und ihres hervorragenden Weichteilkontrasts das optimale Neuroimaging für die präoperative Diagnose von Glioblastom und ANA. Obwohl einige Studien gezeigt haben, dass das Vorhandensein von ringförmiger Anreicherung und Nekrose auf ein Glioblastom hindeutet, erscheinen sowohl Glioblastom als auch ANA in den meisten Fällen als unregelmäßige Formen auf MR-Bildern (hyperdicht auf der T2-gewichteten Sequenz und hypodens auf der T1-gewichteten Sequenz) mit unterschiedlichem Grad an Gd-basierter Kontrastanreicherung und Ödem, wobei die Unterschiede für das menschliche Auge in der Regel nicht wahrnehmbar waren (10-12).

In jüngster Zeit wurde die Texturanalyse (TA), die auch als Radiomik bekannt ist, in verschiedenen Bereichen eingesetzt. Forscher fanden heraus, dass die TA eine praktikable und vielversprechende Methode zur Erleichterung der Differentialdiagnose ist, da sie die Erfassung zusätzlicher quantitativer Informationen aus MR-Bildern ermöglicht, die für die menschliche Beurteilung unsichtbar sind (13-15). TA beschreibt die Häufigkeitsverteilung und die räumliche Organisation der Voxelwerte, um mögliche Unterschiede im Tumorgewebe aufzudecken (16). In früheren Studien wurde die Durchführbarkeit der Anwendung von TA bei der Differentialdiagnose, der Klassifizierung von Tumorsubtypen und der Erkennung der Heterogenität von Tumorgewebe untersucht (17-19). Über die Anwendung der TA bei der Differenzialdiagnose zwischen Glioblastom und ANA wurde jedoch noch nicht berichtet. Ziel dieser Studie war es, die Unterscheidungsfähigkeit der MRT-Texturanalyse unter Verwendung von Algorithmen des maschinellen Lernens zur Unterscheidung von Glioblastom und ANA zu bewerten.

Materialien und Methoden

Patientenauswahl

Wir haben die Datenbank unserer Einrichtung retrospektiv durchsucht und alle Patienten untersucht, bei denen von Januar 2015 bis Dezember 2018 histopathologisch ein Glioblastom oder ANA diagnostiziert wurde. Die Zulassungskriterien für qualifizierte Patienten waren: (1) schlüssige histopathologische Diagnose von Glioblastom oder ANA; (2) ausführliche elektronische Krankenakten, insbesondere pathologisches Material; (3) diagnostischer MR-Scan in unserer Einrichtung vor der chirurgischen Resektion. Ausschlusskriterien waren: (1) Vorgeschichte einer intrakraniellen Erkrankung (z. B. Hirntrauma, intrakranielle Infektion oder andere Arten von Hirntumoren) unter Berücksichtigung der Beeinträchtigung der Bildintensität durch Narbengewebe; (2) Vorhandensein von Bewegungsartefakten auf der MRT; (3) Vorgeschichte von Behandlungen vor der MRT-Untersuchung (z. B. Operation, Chemo- oder Strahlentherapie); (4) Patienten, die die Kriterien für die Diagnose eines Glioblastoms oder einer ANA gemäß dem WHO-Klassifikationssystem 2016 nicht erfüllten. Ein leitender Neuropathologe mit 10-jähriger Erfahrung beurteilte, ob der Patient die Kriterien (des WHO-Klassifikationssystems 2016) für ein Glioblastom oder eine ANA erfüllte. Der institutionelle Prüfungsausschuss genehmigte diese retrospektive Studie. Die schriftliche Einwilligung der Teilnehmer an dieser Studie wurde eingeholt. Die Ethikkommission der Universität Sichuan und die radiologische Abteilung unserer Einrichtung haben der Verwendung der Statistiken für diese Studie zugestimmt.

MR-Bilderfassung

Für alle in diese Studie eingeschlossenen Patienten standen kontrastverstärkte T1-gewichtete Sequenzen zur Verfügung, die auf einem 3.0T Siemens Trio Scanner mit den folgenden Parametern gewonnen wurden: TR/TE/TI = 1900/2,26/900 ms, Flip-Winkel = 9 °, 20 axiale Schichten mit einer Dicke von = 5 mm, axiales FOV = 25,6 × 25,6 cm2 und Datenmatrix = 256 × 256. Für die kontrastverstärkte T1-gewichtete Bildgebung wurde Gadopentetat-Dimeglumin (0,1 mmol/Kg) als Kontrastmittel verwendet, und die multidirektionalen Daten der kontrastverstärkten MRT wurden während der kontinuierlichen Intervallzeit von 90-250 s gesammelt.

Texturextraktion

In unserer Studie wurde das LifeX-Paket (http://www.lifexsoft.org) verwendet, um Texturmerkmale zu extrahieren. Für die weitere Analyse wurden T1-gewichtete Nachkontrastbilder (T1C) ausgewählt, da sie die Lage und den Rand des Tumors klar darstellen (20). Die Region of Interest (ROI) wurde manuell Schicht für Schicht in der axialen Ebene entlang der Läsionen auf kontrastverstärkten Bildern gezogen, um Texturmerkmale zu erhalten. Zwei erfahrene Neurochirurgen, die die Krankenakten der Patienten und die histopathologische Diagnose nicht kannten, zeichneten die ROI, die anschließend von einem erfahrenen Radiologen und einem erfahrenen Neurochirurgen bearbeitet wurden. Unstimmigkeiten wurden mit dem leitenden Radiologen und dem leitenden Neurochirurgen besprochen und beraten. Insgesamt wurden 40 Texturmerkmale aus den MRT-Bildern extrahiert, darunter minValue, meanValue, maxValue, stdValue und Parameter, die aus sechs Matrizen abgeleitet wurden: Histogramm-basierte Matrix (HISTO), Shape, Gray-Level-Co-Occurrence-Matrix (GLCM), Gray-Level-Run-Length-Matrix (GLRLM), Gray-Level-Zone-Length-Matrix (GLZLM) und Neighborhood-Gray-Level-Dependence-Matrix (NGLDM).

Merkmalsauswahl

Es gab insgesamt 40 Texturmerkmale, die aus sechs ausgewählten Matrizen abgeleitet wurden. Die Erläuterungen zu den 40 Texturmerkmalen finden sich in der ergänzenden Tabelle 1. Die statistischen Angaben zu diesen Texturmerkmalen sind in der ergänzenden Tabelle 2 aufgeführt. Die Merkmalsauswahl wurde durchgeführt, um relevante Merkmale zu bestimmen und dadurch eine Überanpassung zu vermeiden. Außerdem konnte der in dieser Studie verwendete Algorithmus für maschinelles Lernen nicht alle 40 Texturmerkmale in die Analyse einbeziehen. Zur Auswahl der optimalen Texturmerkmale wurden drei unabhängige Methoden verwendet, darunter die Distanzkorrelation, der Least Absolute Shrinkage and Selection Operator (LASSO) und der Gradient Correlation Decision Tree (GBDT). Auf diese Weise wurden drei Untergruppen von Texturmerkmalen gebildet, die drei verschiedene Datensätze darstellten.

Klassifizierung

Die lineare Diskriminanzanalyse (LDA) ist eine robuste Klassifizierungsmethode zur Trennung von zwei Klassen durch die Suche nach der linearen Kombination von Prädiktoren, die die Trennung zwischen den Gruppen maximiert. In dieser Studie wurden drei Klassifikationsmodelle auf der Grundlage des LDA-Algorithmus erstellt: Distanzkorrelation + LDA, LASSO + LDA, und GBDT + LDA. Die Datensätze wurden jeweils unabhängig voneinander in den LDA-Algorithmus eingespeist. Jeder Datensatz wurde nach dem Zufallsprinzip in eine Trainings- und eine Validierungsgruppe im Verhältnis von 4:1 aufgeteilt. Das in der Trainingsgruppe trainierte Modell wurde dann auf die unabhängige Validierungsgruppe angewendet, um seine Leistung zu bewerten. Um die Robustheit des LDA-Algorithmus zu beurteilen, wurde das Verfahren für 100 Zyklen mit unterschiedlichen, zufälligen und unabhängigen Fallzuweisungen wiederholt. Es wurde eine Konfusionsmatrix erstellt, in der die wahre Zuordnung aus der Histopathologie und die Vorhersagen des LDA-Algorithmus verwendet wurden. Die Standardsensitivität, Spezifität, die Flächen unter der Empfängerkennlinie (AUC) und die Genauigkeit wurden sowohl für die Trainings- als auch für die Validierungsgruppe berechnet, um die Unterscheidungsfähigkeit der Modelle zu ermitteln. Der Vergleich von drei Modellen (Distanzkorrelation + LDA, LASSO + LDA und GBDT + LDA) wurde durchgeführt, um das optimale Unterscheidungsmodell für Glioblastom und ANA zu ermitteln. Das Flussdiagramm der MRT-Klassifizierung anhand von Texturmerkmalen ist in Abbildung 1 dargestellt.

Ergebnisse

Patientenmerkmale

Insgesamt 133 Patienten mit Glioblastom (n = 76) oder ANA (n = 57) erfüllten die Einschlusskriterien. Alle Patienten mit Glioblastom wurden in diese Studie aufgenommen, während 10 Patienten mit ANA gemäß den Ausschlusskriterien ausgeschlossen wurden. Schließlich wurden 76 Patienten mit Glioblastom und 46 Patienten mit ANA in diese Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 46,9 (15-67) bzw. 40,0 (7-69) Jahren. Alle Patienten wurden in den Jahren 2015 bis 2018 in unserer neurochirurgischen Abteilung einer chirurgischen Tumorresektion unterzogen. Abbildung 2 zeigt zwei Fälle aus der axialen Ebene der kontrastverstärkten Bilder bei Patienten mit Glioblastom und ANA.

Glioblastom vs. ANA

In dieser Studie wurden drei Modelle analysiert, darunter Distanzkorrelation + LDA, LASSO + LDA, GBDT + LDA. Die für die Klassifizierung in diesen Modellen verwendeten Texturmerkmale sind in der ergänzenden Tabelle 3 aufgeführt. Die Leistung der einzelnen Modelle wurde in Tabelle 1 dargestellt (einschließlich Sensitivität, Spezifität, Genauigkeit und AUC der Trainings- und Validierungsgruppe). LASSO + LDA erzielte die beste Leistung mit den höchsten AUCs sowohl in der Trainings- als auch in der Validierungsgruppe. Die Sensitivität, Spezifität, Genauigkeit und AUC für die Trainingsgruppe lagen bei 0,989, 0,993, 0,996 bzw. 0,997 und für die Validierungsgruppe bei 0,927, 0,989, 0,968 bzw. 0,974. Darüber hinaus zeigten Distanzkorrelation + LDA und GBDT + LDA ebenfalls eine vielversprechende Fähigkeit zur Unterscheidung von Glioblastom und ANA, mit AUC ≥0,95 sowohl für die Trainings- als auch für die Validierungsgruppen.

Abbildung 3 zeigt die Beziehung zwischen den kanonischen Unterscheidungsfunktionen aus LASSO + LDA-Modellen für die Glioblastom- und ANA-Gruppen (Dreiecke und Kreise) und für die Gruppenschwerpunkte (Quadrate). In dieser Abbildung wurden nur minimale Überschneidungen festgestellt. Qualitativ konnte die Analyse der durch LASSO ausgewählten Daten Glioblastom von ANA trennen. Abbildung 4 zeigt die Verteilung der direkten LDA-Funktion, die für das Glioblastom und ANA für einen der 100 unabhängigen Trainingszyklen der Datenanalyse ermittelt wurde, um die Leistung des LASSO + LDA-Modells zu veranschaulichen. Es gab deutliche Verschiebungen der LDA-Funktionswerte, mit einer Linksverschiebung für ANA und einer Rechtsverschiebung für Glioblastom.

Diskussion

Die Differentialdiagnose zwischen Glioblastom und ANA vor der Behandlung ist wichtig, wenn man den signifikanten Unterschied in der Behandlungsstrategie und der Patientenprognose berücksichtigt. Die MR-Untersuchung, die wichtigste radiologische präoperative Untersuchung bei Hirntumoren, wird wegen ihrer hohen Sensitivität bei der Erkennung von Läsionen dringend empfohlen. Eine genaue Diagnose vor der Operation ist jedoch nach wie vor schwierig, da beide Tumoren auf konventionellen MR-Bildern ähnliche Merkmale aufweisen, die mit dem bloßen Auge nicht zu erkennen sind (4, 5). In dieser Studie haben wir Texturmerkmale extrahiert, die die Bilder quantitativ beschreiben, um die Nutzung der MR-Untersuchung zu maximieren, und drei LDA-basierte Modelle entwickelt. Die Ergebnisse zeigten, dass die MRT-basierte Texturanalyse in Kombination mit dem LDA-Algorithmus eine praktikable Unterscheidung zwischen Glioblastom und ANA ermöglichen kann.

TA ist ein mathematischer Ansatz zur Charakterisierung der Heterogenität von Voxelwerten auf Bildern. Sie kann die räumliche histologische Heterogenität sichtbar machen, die für das menschliche Auge unsichtbar ist (21). Theoretisch könnten die Merkmale von Läsionsbildern aufgrund ihrer unterschiedlichen verstärkten Muster auf MR-Bildern als Texturmerkmale quantitativ analysiert werden (22). Darüber hinaus legen frühere Studien nahe, dass die Texturmerkmale eine Reihe abnormaler pathologischer Prozesse des Tumors wie Ödeme, Ergüsse und Nekrosen widerspiegeln könnten, was einen potenziellen Mechanismus für Texturmerkmale bei der Unterscheidung von Glioblastom und ANA darstellt (23, 24).

Künstliche Intelligenz wurde in der jüngsten Forschung umfassend erforscht. In Kombination mit Texturmerkmalen, die aus Bildern extrahiert werden, soll sie bei der Tumoreinstufung, der klinischen Diagnose und der Ergebnisvorhersage helfen. Eine Studie zur Bewertung der diagnostischen Leistung von TA-basierten Algorithmen des maschinellen Lernens bei der Unterscheidung von PCNSL und Glioblastom ergab eine optimale Leistung mit einer mittleren AUC von 0,921, während die AUC von drei Lesern alle <0,8 waren. Die Forscher kamen daher zu dem Schluss, dass die diagnostische Leistung von TA-basierten Algorithmen des maschinellen Lernens derjenigen von menschlichen Lesern überlegen war (25). Andere Studien mit ähnlicher Zielsetzung zeigten ebenfalls ähnliche Ergebnisse mit AUCs von über 0,85 (18, 26). Darüber hinaus berichteten Forscher, die maschinelles Lernen bei der Klassifizierung von Astrozytomen einsetzen wollten, über eine vielversprechende Fähigkeit zur Unterscheidung (27). In unserer Studie wurden die Klassifizierungsmodelle auf der Grundlage von LDA-Algorithmen erstellt. LDA ist ein statistischer Klassifikator, der die eingegebenen Parameter zu einer Diskriminanzfunktion kombiniert, um die Fälle in verschiedene Gruppen einzuteilen (28). Unsere Ergebnisse zeigten, dass das LDA-basierte Modell eine vielversprechende Leistung bei der genauen Diagnose zwischen Glioblastom und ANA darstellt.

Die Annahme optimaler Merkmale für Algorithmen des maschinellen Lernens war eine Herausforderung, aber im Hinblick auf die diagnostische Leistung notwendig. In früheren Studien wurde die Merkmalsauswahl mit unterschiedlichen Methoden durchgeführt: Mann-Whitney-U-Test mit AUC des ROC, Student’s t-Test mit rekursiver Merkmalseliminierung, Random Forest und entropiebasierte Diskretisierung (18, 25, 29, 30). Anhand der Ergebnisse dieser Studien konnten wir die Schlussfolgerung ziehen, dass die geeignete Auswahlmethode eine Schlüsselrolle für die Leistung des Klassifikators spielt. In unserer Studie wurde eine relativ große Anzahl von Parametern aus verschiedenen Matrizen extrahiert, was die Chance auf die Auswahl der optimalen Merkmale erhöht, aber auch die Schwierigkeit der Auswahl steigert. Daher wurden drei Methoden zur Merkmalsauswahl (Distanzkorrelation, LASSO und GBDT) bewertet, um die Methode mit der besten Leistung auszuwählen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass LASSO+LDA das geeignete Unterscheidungsmodell für Glioblastome von ANA war, mit dem höchsten AUC in der Testgruppe von 0,997. LASSO wurde in einer früheren Studie als nichtlineare Variablenauswahlmethode für neuronale Netze vorgeschlagen, die den Vorteil hat, die gemeinsame Summe der quadratischen Fehler zu minimieren. Es könnte interpretierbare Modelle erzeugen (ähnlich wie die Teilmengenauswahl) und gleichzeitig die Stabilität der Ridge-Regression aufweisen. Eine frühere Studie hat gezeigt, dass diese Methode anderen modernen Methoden der Variablenauswahl überlegen ist (31). Wir müssen die Ergebnisse jedoch vorsichtig interpretieren, da der zusätzliche Informationsgewinn durch den Vergleich verschiedener maschineller Lerntechniken recht begrenzt ist, insbesondere angesichts der Tatsache, dass alle untersuchten Klassifikator-/Merkmalsauswahlmethoden recht vergleichbare Leistungen zu erbringen scheinen und die Varianz in der AUC möglicherweise teilweise auf die statistische Gruppe zurückzuführen ist. Daher kann unsere Studie nur als Hypothesengenerierung für zukünftige, größere Studien betrachtet werden.

Es gab einige Einschränkungen unserer Studie. Erstens war es eine retrospektive Studie eines einzigen Zentrums, was eine Verzerrung bei der Patientenauswahl unvermeidlich machte. Zweitens war die Zahl der eingeschlossenen Patienten relativ gering, und in weiteren Studien wäre eine größere Zahl von Patienten erforderlich, um die Ergebnisse zu validieren. Drittens werden ANA jetzt gemäß der 2016 von der Weltgesundheitsorganisation erstellten Klassifikation von Tumoren des zentralen Nervensystems in drei Kategorien eingeteilt: IDH-mutant, IDH-Wildtyp und NOS (32). Die Fähigkeit des maschinellen Lernens zur Unterscheidung von ANA-Subtypen sollte in zukünftigen Studien untersucht werden. Viertens wurden die maschinellen Lernmodelle in unserer Studie nicht in anderen Datensätzen validiert. Wir haben keine Datensätze anderer Institutionen verwendet, weil die Texturmerkmale unterschiedlich sein könnten, wenn sie aus Bildern extrahiert werden, die mit verschiedenen Scannern oder Protokollen aufgenommen wurden. Dies könnte als ein zweischneidiges Schwert betrachtet werden. Einerseits könnte ein Satz kontrollierter Variablen zur Verfügung gestellt werden, andererseits wäre eine breite Anwendung der Ergebnisse nicht gewährleistet. Das Analyseprotokoll und das Bildverarbeitungsverfahren waren Open-Source-Pakete, und es sind Studien mit einer großen Population erforderlich, um unsere Ergebnisse zu validieren und zu reproduzieren.

Schlussfolgerung

In dieser Arbeit haben wir quantitative Parameter aus kontrastverstärkten MR-Bildern extrahiert und drei Methoden zur Merkmalsauswahl verwendet, um die am besten unterscheidenden Parameter auszuwählen. Anschließend haben wir den LDA-Algorithmus zur Analyse der ausgewählten Parameter angewandt. Unsere Studie zeigt, dass Texturmerkmale eine vielversprechende Fähigkeit zur Unterscheidung von Glioblastomen und ANA aufweisen. Multizentrische Studien mit einer größeren Anzahl von Patienten sind erforderlich, um dieses vorläufige Ergebnis zu bestätigen.

Datenverfügbarkeit

Wir freuen uns, unsere Daten allen qualifizierten Forschern ohne Vorbehalt zur Verfügung zu stellen. Bitte kontaktieren Sie den korrespondierenden Autor, wenn Sie etwas benötigen.

Ethikerklärung

Die Studien mit menschlichen Teilnehmern wurden von der Ethikkommission der Universität Sichuan geprüft und genehmigt. Die schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie wurde von den Erziehungsberechtigten/Verwandten der Teilnehmer erteilt. Für die Veröffentlichung der in diesem Artikel enthaltenen potenziell identifizierbaren Bilder oder Daten wurde die schriftliche Einwilligung der Teilnehmer und der Erziehungsberechtigten bzw. der nächsten Angehörigen der Minderjährigen eingeholt.

Beiträge der Autoren

ZT, CC, JX und XM trugen zur Konzeption und Gestaltung der Studie bei. CC und XO rekrutierten die in Frage kommenden Patienten und beschafften die Krankenakten und MRT-Bilder der einzelnen Patienten. YF und ZT führten die Texturanalyse durch. JW erstellte die Modelle und führte weitere statistische Analysen durch. ZT schrieb den ersten Entwurf des Manuskripts. CC schrieb Teile des Manuskripts. Alle Autoren trugen zur Überarbeitung des Manuskripts bei, lasen und genehmigten die eingereichte Version.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Ergänzendes Material

Das ergänzende Material zu diesem Artikel finden Sie online unter: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.00876/full#supplementary-material

Abkürzungen

ANA, Anaplastisches Astrozytom; LDA, Lineare Diskriminanzanalyse; MRI, Magnetresonanztomographie; MR, Magnetresonanz; LASSO, Least absolute shrinkage and selection operator; GBDT, Gradient correlation decision tree; CSF, Cerebrospinal fluid; TA, Texturanalyse; ROI, Regions of interest; HISTO, Histogramm-basierte Matrix; GLCM, Grey-Level-Co-Occurrence-Matrix; GLRLM, Grey-Level-Run-Length-Matrix; GLZLM, Grey-Level-Zone-Length-Matrix; NGLDM, Neighborhood-Grey-Level-Dependence-Matrix; AUC, Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Curve; PCNSL, Primäres Zentralnervensystem-Lymphom; MLP, Multilayer-Perceptron; IDH, Isocitratdehydrogenase.