Ist die Vasektomie eine Ursache für Prostatakrebs?

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Ist die Vasektomie eine Ursache für Prostatakrebs?

Anhand einer landesweiten Studie mit 2,1 Millionen dänischen Männern berichten Husby et al. (1) in dieser Ausgabe des Journals über die neuesten epidemiologischen Erkenntnisse zu Vasektomie und Prostatakrebs. Männer, die sich einer Vasektomie unterzogen, hatten insgesamt ein um 15 % höheres Risiko für Prostatakrebs (95 % Konfidenzintervall = 1,10 bis 1,20), wobei die Assoziationen für fortgeschrittene und nicht fortgeschrittene Krebsstadien ähnlich waren. Die Studie ist aufgrund ihres Umfangs bemerkenswert: Sie umfasst 26 238 Fälle (2137 Exponierte) und nutzt Krebsregister für die langfristige Nachbeobachtung und die vollständige Erfassung der Fälle. Dieser Bericht wird wahrscheinlich die Debatte darüber fortsetzen, ob die in dieser und anderen gut durchgeführten Studien beobachtete Assoziation einen kausalen Zusammenhang zwischen Vasektomie und Prostatakrebs unterstützt oder ob alternative Erklärungen dem erhöhten Risiko zugrunde liegen.

Es ist sinnvoll, die besonderen Herausforderungen zu berücksichtigen, denen epidemiologische Studien zu Prostatakrebs aufgrund der klinischen Merkmale der Krankheit gegenüberstehen. Die Neigung von Prostatatumoren, Metastasen zu bilden, ist biologisch heterogen. Daraus ergibt sich, dass die Interpretation der insgesamt auftretenden Prostatakrebsfälle als Endpunkt unterschiedlich ausfällt, da sie vom relativen Anteil der potenziell tödlichen gegenüber den indolenten Krebserkrankungen in einer Studienpopulation abhängt. Da die Assoziation zwischen Risikofaktoren und Prostatakrebs je nach den klinischen Merkmalen des Tumors variiert (2), ist es wichtig, die Assoziationen der Risikofaktoren nach Prostatakrebsstadium, Grad und tödlicher Erkrankung zu untersuchen (3).

Das Screening mit prostataspezifischem Antigen (PSA) hat epidemiologische Studien über Prostatakrebs weiter erschwert (3). Vor der Einführung des PSA-Screenings wurde bei einem großen Teil der Männer Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Seit Beginn des Screenings in den 1990er Jahren hat sich die Situation dahingehend verändert, dass die meisten diagnostizierten Krebsarten indolent und risikoarm sind. In der dänischen Studie befanden sich 31 % der Fälle bei der Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium, so dass der Zusammenhang zwischen Vasektomie und Prostatakrebs insgesamt anders zu interpretieren ist als bei Studien, die während der PSA-Ära durchgeführt wurden.

Das Screening kann einen tief greifenden Störungseffekt haben. Männer, die regelmäßig gescreent werden, nehmen auch an einer Reihe gesünderer Verhaltensweisen teil. Das Screening selbst steht in engem Zusammenhang mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Prostatakrebsdiagnose, aber – im Laufe der Zeit – mit einem geringeren Risiko einer tödlichen Erkrankung. Männer, die sich einer Vasektomie unterziehen, nehmen mit größerer Wahrscheinlichkeit an regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen teil (4,5), was das Potenzial für eine beträchtliche Beeinflussung unterstreicht, wenn die Häufigkeit der Vorsorgeuntersuchungen nicht ausreichend kontrolliert wird. In der aktuellen Studie fehlten Daten zum PSA-Screening, obwohl die Autoren anmerken, dass dänische Männer im Allgemeinen niedrige Screening-Raten aufweisen (6). Ein vielleicht überzeugenderes Argument gegen ein Confounding sind die Ergebnisse bei fortgeschrittenem Prostatakrebs, denn ein verstärktes Screening sollte dazu führen, dass Krebserkrankungen in einem früheren Stadium diagnostiziert werden. Würden die Ergebnisse also durch Unterschiede in der Vorsorge auf der Grundlage des Vasektomiestatus erklärt, wäre ein erhöhtes Risiko für lokal begrenzte Erkrankungen zu erwarten, weniger jedoch für fortgeschrittene. Daher könnte die Nichtberücksichtigung des Screenings die Assoziation mit fortgeschrittenem Prostatakrebs tatsächlich unterschätzen.

Angesichts dieser klinischen Herausforderungen ist es wichtig zu bewerten, wie epidemiologische Studien zur Vasektomie Fragen der Krankheitsheterogenität und des PSA-Screenings behandelt haben. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 fasste die Ergebnisse von 13 prospektiven Studien zusammen und stellte fest, dass das relative Risiko für Vasektomie und Prostatakrebs insgesamt 1,08 (95 % CI = 1,02 bis 1,14) betrug (7). Die Studien umfassten größtenteils Populationen mit PSA-Screening und somit in erster Linie risikoarme, lokal begrenzte Krebserkrankungen. Eine spätere Analyse im Rahmen der Prostata-, Lungen-, Darm- und Eierstockkrebs-Screening-Studie (PLCO) ergab ein relatives Risiko für Vasektomie und Prostatakrebs insgesamt von 1,11 (95 % CI = 1,03 bis 1,20) in der üblichen Versorgungsgruppe (mit hohen Raten von PSA-Screening-Kontaminationen) gegenüber 1,03 (95 % CI = 0,95 bis 1,11) in der Screening-Gruppe (5). Die Bedeutung der Verzerrung durch unkontrolliertes PSA-Screening wird auch in der Health Professionals Follow-up Study (HPFS) (4) deutlich, die in einer um das PSA-Screening bereinigten Analyse ein geringfügig erhöhtes Risiko für Vasektomie und Prostatakrebs insgesamt feststellte, aber im Wesentlichen keine Assoziation in einer Untergruppe von Männern, die ein intensives PSA-Screening erhielten.

Wie sieht es mit Studien aus, die sich auf fortgeschrittene Prostatakarzinome konzentrieren, die weniger anfällig für eine Verzerrung durch das Screening sind und sich mit der Frage befassen, ob die Vasektomie mit einer klinisch relevanteren Erkrankung verbunden ist? Hier ist die epidemiologische Beweislage unklarer. Husby et al. (1) berichten über einen kleinen, aber statistisch signifikanten positiven Zusammenhang mit Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium. Die Metaanalyse (7) ergab ein relatives Risiko von 1,08 (95 % CI = 0,98 bis 1,20, sechs Studien) für Krebs im fortgeschrittenen Stadium und von 1,02 (95 % CI = 0,92 bis 1,14, fünf Studien) für Krebs mit tödlichem Ausgang, obwohl die Studien hinsichtlich der Bereinigung von Störfaktoren unterschiedlich waren. In der HPFS-Studie betrug das relative Risiko für tödlichen Prostatakrebs 1,19 (95 % KI = 1,00 bis 1,43) in der Gesamtstudie und 1,56 (95 % KI = 1,03 bis 2,36) in der hochgradig gescreenten Teilkohorte, was verdeutlicht, wie das Screening bei Analysen der fortgeschrittenen Erkrankung zu negativem Confounding führen kann. In der PLCO-Studie betrug das relative Risiko einer Vasektomie bei tödlichem Prostatakrebs 1,18 (95 % KI = 0,76 bis 1,83) in der Gruppe mit üblicher Behandlung und 0,76 (95 % KI = 0,47 bis 1,22) in der Gruppe mit Screening, wobei die Intensität des PSA-Screenings (kein, einmal oder mehr als einmal) berücksichtigt wurde (5). Das Fehlen von Assoziationen in der PLCO- und der Meta-Analyse könnte eine echte Null-Assoziation widerspiegeln oder auf eine restliche negative Beeinflussung durch das PSA-Screening zurückzuführen sein.

Wo stehen wir also? Es ist eine unbefriedigende Antwort, aber es bleibt unklar, ob die Vasektomie eine Ursache für Prostatakrebs ist. In den PSA-Studien zum Prostatakrebs insgesamt, in denen hauptsächlich lokal begrenzte Krebsarten diagnostiziert werden, ist die Wahrscheinlichkeit, dass das beobachtete Risiko kausal ist, geringer. In der dänischen Studie, in der ein Drittel der Fälle ein fortgeschrittenes Stadium aufwies, ist die Interpretation des Prostatakrebses insgesamt anders, obwohl nicht völlig ausgeschlossen werden kann, dass diese positive Assoziation auf eine bessere Vorsorge oder Diagnose zurückzuführen ist. Weniger klar scheint zu sein, ob die Vasektomie in einem kausalen Zusammenhang mit fortgeschrittenem Prostatakrebs steht. Obwohl in einigen gut konzipierten, prospektiven Studien kein Zusammenhang beobachtet wurde (5,7), zeigt die HPFS-Analyse (4) innerhalb der stark gescreenten Population die Möglichkeit auf, dass eine unzureichende Anpassung an die Screening-Intensität einen Zusammenhang zwischen Vasektomie und klinisch relevanterem Krebs unterschätzen könnte. Diese offene Frage könnte durch eine gepoolte Analyse prospektiver Studien mit einer großen Anzahl fortgeschrittener und/oder tödlicher Krebserkrankungen und einer nach Screening-Intensität stratifizierten Analyse angegangen werden. Dieser praktikable Ansatz würde für eine bessere Interpretierbarkeit und Validität der Ergebnisse sorgen und die Aussagekraft erhöhen.

Eine wichtige Überlegung ist die letztendliche Auswirkung eines kausalen Zusammenhangs auf die öffentliche Gesundheit: 500 000 US-Männer unterziehen sich jährlich einer Vasektomie (8). Angesichts der möglichen Effektgröße ist die absolute Zahl der Männer, die aufgrund der Vasektomie ein Risiko für tödlichen Prostatakrebs haben, wahrscheinlich gering. Ihre Untersuchung könnte jedoch Aufschluss über die Mechanismen der Krebsentstehung geben. Die Entscheidung eines Mannes, sich einer Vasektomie zu unterziehen, sollte auf der Grundlage der Gesamtheit der Beweise und der Abwägung von Nutzen und möglichen Risiken getroffen werden (4).

Hinweise

Die Dr. Mucci, Wilson und Giovannucci haben bereits früher zum Thema Vasektomie und Prostatakrebs veröffentlicht (siehe Siddiqui et al. und Mucci et al., J Clin Oncol. 2015;33(6):670–671.). Dr. Mucci ist als Beraterin tätig und hat im Auftrag von Bayer bezahlte Expertenaussagen gemacht. Sie hat einen ausstehenden Vertrag mit AstraZeneca zur Durchführung eines Exom-Sequenzierungsprojekts bei Prostatakrebs. Dr. Mucci ist Co-Principal Investigator eines globalen Prostatakrebs-Registers, das von Bayer, AstraZeneca, Janssen und Astellas finanziert wird.

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