Kongenitale myasthenische Syndrome

Kongenitale myasthenische Syndrome

Geschichte

Der erste Fall eines Patienten mit CMS wurde 1977 von Engel et al. gemeldet. Die erste Mutation, die mit CMS in Verbindung gebracht wird, wurde 1995 von Gomez et al. im CHRNE-Gen entdeckt. Der erste molekulare Gendefekt, der zu einem präsynaptischen kongenitalen myasthenischen Syndrom führt, wurde 2001 von Ohno gemeldet. Das Datum der Entdeckung von Mutationen in einem der 32 CMS-Gene, über die in der Literatur berichtet wurde, ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Klassifikation

CMS kann nach verschiedenen Kriterien klassifiziert werden. Je nach Vererbungsmodus kann CMS als autosomal dominant (AD), autosomal rezessiv (AR), als de novo oder als entweder AD oder AR klassifiziert werden. CMS können auch nach dem mutierten Protein klassifiziert werden (Tabelle 2). Nach diesem Klassifizierungskriterium können derzeit 32 verschiedene Arten von CMS unterschieden werden (Tabelle 2). Ein drittes Schema unterscheidet CMS aufgrund einer präsynaptischen, synaptischen oder post-synaptischen Pathologie. Eine vierte Kategorie bezieht sich auf CMS aufgrund von Glykosylierungsdefekten. Außerdem können CMS nach der Funktion des mutierten Proteins (z. B. Enzym, Strukturprotein, Porenprotein) klassifiziert werden. Eine weitere Möglichkeit, CMS zu klassifizieren, ist die Art der Mutation, wie z. B. Punktmutationen (missense oder truncating (frameshift, splice site, nonsense)), Deletionen, Duplikationen, Indels oder Insertionen. Je nach Langzeitverlauf kann CMS als progressiv, fluktuierend oder regressiv klassifiziert werden.

Häufigkeit

Über die Häufigkeit von CMS liegen nur begrenzte Daten vor, da der größte Teil des derzeitigen Wissens durch Berichte über Einzelfälle gewonnen wurde. Nach einer neueren Übersichtsarbeit wird die Prävalenz der CMS auf 1/10 der Prävalenz der Myasthenia gravis geschätzt, die bei 25-125/1000000 liegt. In einer kürzlich durchgeführten Studie über die Häufigkeit von Autoimmunmyasthenie und genetischer Myasthenie bei Patienten unter 18 Jahren wurde die Prävalenz von CMS in Großbritannien auf 9,2/1000000 geschätzt, schwankt aber zwischen den Regionen erheblich zwischen 2,8 und 14,8/1000000 . Im brasilianischen Bundesstaat Parana wurde die Prävalenz von CMS auf 0,18/100000 geschätzt. Höchstwahrscheinlich handelt es sich bei diesen Prävalenzzahlen um Unterschätzungen, da CMS unerkannt bleiben kann, wenn sie mit einer der vielen Differentialdiagnosen verwechselt wird oder sich nur mit leichten Symptomen manifestiert. In mehreren Regionen weltweit wurde eine lokale Zunahme bestimmter Mutationen festgestellt. In der Roma-Bevölkerung Südosteuropas wurde eine erhöhte Häufigkeit der Variante c.1327delG im CHRNE-Gen festgestellt. In ähnlicher Weise wurde aus Algerien und Tunesien eine erhöhte Prävalenz der Variante c.1353duplG im CHRNE-Gen gemeldet. In Spanien und Portugal ist die CHRNE-Variante c.130dupC weit verbreitet. Die CHRNE-bedingte CMS gilt allgemein als die häufigste der CMS. In West- und Mitteleuropa sind die RAPSN-Variante c.264C > A und die DOK7-Variante c.1124_1172dupTGCC weit verbreitet. Was die Häufigkeit der 32 CMS-Subtypen anbelangt, so sind Mutationen im CHRNE-Gen mit 30-50% der CMS-Fälle am häufigsten, wobei diese Zahl zwischen den verschiedenen Ethnien stark variiert. Mutationen im CHRNE-Gen führen zu einem Mangel an Acetylcholin-Rezeptoren oder zu einer abnormalen Kanalkinetik. Der zweithäufigste Defekt ist der des RAPSN-Gens, auf den 15-20 % der CMS-Fälle entfallen. Die dritt- und vierthäufigsten CMS-Subtypen sind COLQ- und DOK7-Varianten, die 10-15 % der CMS-Fälle ausmachen. Mutationen im CHAT-Gen machen 4-5 % der CMS-Fälle aus. Mutationen im GFPT1-Gen finden sich in 2 % der CMS-Fälle. Diese Zahlen können jedoch zwischen den untersuchten Ländern und Regionen variieren. In einer Studie mit 34 CMS-Familien aus Israel waren die am häufigsten mutierten Gene RAPSN (n = 13), COLQ (n = 11) und CHRNE (n = 7). Alle anderen mutierten Proteine dürften mit weniger als 1 % der CMS-Fälle zur allgemeinen Gruppe der CMS beitragen. Etwa 75% der CMS-Fälle sind auf Mutationen in Genen zurückzuführen, die für verschiedene Untereinheiten des Acetylcholinrezeptors (CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE) oder für Proteine kodieren, die für die Aufrechterhaltung der Struktur oder Funktion der NMJ wichtig sind, wie MUSK, RAPSN oder DOK7 . Die häufigsten ursächlichen Gene sind CHAT, COLQ, RAPSN, CHRNE, DOK7 und GFPT1.

Mutierte Proteine

Zurzeit wurde berichtet, dass 32 Proteine, die sich auf dem präsynaptischen, synaptischen oder postsynaptischen Teil der motorischen Endplatte/neuromuskulären Verbindung (NMJ) befinden, oder Proteine, die eine abnormale Glykosylierung aufweisen, an den verschiedenen Arten von CMS beteiligt sind. Acht Proteine werden mit präsynaptischer CMS in Verbindung gebracht, vier mit synaptischer CMS, fünfzehn mit post-synaptischer CMS und fünf mit Glykosylierungsdefekten. Die bei CMS betroffenen Proteine haben unterschiedliche Funktionen, wie Ionenkanäle (AchR, SNC4A), Strukturproteine (LAMA5, COL13A1, RAPSN, PLEC, COLQ), Signalmoleküle (AGRN, LRP4, MUSK, DOK7), katalytische Enzyme (CHAT, GFPT1, DPAGT1, ALG14, ALG2, GMBBP, PREPL, SLC25A1), Sensorproteine (SYT2), oder Transportproteine (SLC18A3) .

Prä-synaptische CMS

Die Mehrzahl der CMS wird durch Defekte in postsynaptischen Proteinen verursacht, aber einige der CMS werden auch durch Defekte der präsynaptischen Proteine verursacht. Dazu gehören die Proteine SLC5A7, CHAT, SLC18A3, SNAP25, VAMP1, SYB1, SYT2 und MUNC13-1. Präsynaptische Defekte können weiter unterteilt werden in Störungen des axonalen Transports, Störungen der Synthese und des Recyclings von Acetylcholin und Störungen der Exozytose synaptischer Vesikel.

Störungen des axonalen Transports

SLC5A7

In jüngster Zeit wurden Mutationen im präsynaptischen, Na-abhängigen, hochaffinen Cholin-Transporter-1 (CHT), der durch das SLC5A7-Gen kodiert wird, als seltene Ursache von CMS identifiziert. Mutationen in diesem Gen verursachen auch allelische AD-Formen der distalen motorischen Neuropathie. Patienten mit SLC5A7-bedingter CMS weisen eine schwere Muskelschwäche auf, die von tödlicher pränataler Arthrogrypose und schwerer Hypotonie bis hin zu einer neonatalen Form der CMS mit episodischen Apnoen reicht. Die Prognose der Apnoen ist günstiger, wenn die Patienten auf AchEI ansprechen. In einer anderen Familie zeigten die Patienten eine schwere neurologische Entwicklungsverzögerung mit zerebraler Atrophie. Die niederfrequente repetitive Nervenstimulation (LF-RNS) zeigt in der Regel einen Rückgang, manchmal jedoch nur nach vorheriger hochfrequenter RNS (HF-RNS) während 10s mit 20 Hz. Alle berichteten Patienten sprachen günstig auf AchEI und ein Patient auch auf Salbutamol an.

Störungen, die die Synthese und das Recycling von Acetylcholin beeinflussen

Chat

Das CHAT-Gen kodiert für die Cholin-Acetyltransferase, die die Resynthese von Acetylcholin fördert . Klinisch zeigen die Patienten Ptosis, Muskelschwäche in den Gliedmaßen, leichte Ermüdbarkeit und wiederkehrende Episoden von potenziell tödlichem Atemstillstand. Apnoe-Episoden treten abrupt auf, können aber auch durch körperlichen oder emotionalen Stress oder eine akute Erkrankung ausgelöst werden. Die zerebrale Hypoxie/Isemie während der Apnoe-Episoden kann sekundär zu einer globalen Entwicklungsverzögerung mit verzögerter Myelinisierung und Anzeichen einer hypoxisch-ischämischen Schädigung in der zerebralen Bildgebung führen. Die Apnoe kann bereits bei der Geburt vorhanden sein oder selten in der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter beginnen. Infektionen oder Stress können zu einer lebensbedrohlichen Störung der neuromuskulären Übertragung führen. Die Kernspintomographie der Muskulatur ist in der Regel normal. Ultrastrukturelle Untersuchungen der NMJ können unaufschlussreich sein. In-vitro-Mikroelektrodenstudien an biopsierten Muskeln können eine mäßige Verringerung der Quantenfreisetzung zeigen. AchEI kann bei leichten Symptomen von Vorteil sein, kann aber das Auftreten von Apnoe-Episoden nicht verhindern. Einige Patienten müssen möglicherweise dauerhaft beatmet werden. Trotz der Anwendung von AchEI kann sich eine dauerhafte proximale Muskelschwäche entwickeln, die zu einer Rollstuhlabhängigkeit führen kann.

SLC18A3

Das SLC18A3-Gen kodiert den vesikulären Acetylcholin-Transporter VAchT . VAchT lädt neu synthetisiertes Acetylcholin aus dem neuronalen Zytoplasma in synaptische Vesikel. SLC18A3-bezogene CMS wurden bisher nur in drei Familien beschrieben. Die Indexfälle aus den ersten beiden Familien wiesen Ptosis, Ophthalmoparese, Müdigkeit, Schwäche und apnoische Krisen auf. Interessanterweise verschlechterten sich die Muskelmanifestationen bei diesen Patienten in kaltem Wasser (Paramyotonie). Einer der Patienten hatte außerdem Lernschwierigkeiten und eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion. Die beiden Patienten aus Familie 3 wiesen seit ihrer Geburt eine Ateminsuffizienz auf, die eine mechanische Beatmung erforderte. Die Indexpatienten der Familien 1 und 3 zeigten ein ausgeprägtes Dekrement bei der LF-RNS, gefolgt von einer längeren Phase der postaktiven Erschöpfung. Bei einem Patienten konnte die dekrementelle Reaktion nur nach isometrischer Kontraktion demaskiert werden, ein bekanntes Merkmal einer präsynaptischen Erkrankung. AchEI waren nur mäßig wirksam.

Störungen, die die Exozytose synaptischer Vesikel beeinträchtigen

SNAP25

SNAP25 kodiert ein „lösliches N-Ethyl-Maleimid-empfindliches Fusionsanlagerungsprotein“ (SNARE), das für die Exozytose synaptischer Vesikel aus Nervenendigungen und von Dense-Core-Vesikeln aus endokrinen Zellen wesentlich ist. Die durch Ca++ ausgelöste Exozytose wird eingeleitet, wenn Synaptobrevin, das an synaptische Vesikel gebunden ist (v-SNARE), sich mit SNAP25B und Syntaxin, die in der präsynaptischen Membran verankert sind (t-SNAREs), zu einer α-helicalen Coiled-Coil zusammenfügt, die durch hydrophobe Wechselwirkungen zusammengehalten wird. Mutationen im SNAP25-Gen führen zu einer Hemmung der Exozytose synaptischer Vesikel. SNAP25-bedingte CMS wurde bisher nur bei einer einzigen Frau mit Myasthenie, angeborenen Kontrakturen, kortikaler Übererregbarkeit, zerebellärer Ataxie und schwerer geistiger Behinderung beschrieben. Bei dieser Patientin war die neuromuskuläre Übertragung aufgrund einer verminderten Quantenfreisetzung beeinträchtigt.

VAMP1

Das VAMP1-Gen kodiert für ein präsynaptisches Protein, das für die Vesikelfusion an der präsynaptischen Membran entscheidend ist. Bislang wurde CMS im Zusammenhang mit VAMP1 in einer kuwaitischen und einer israelischen Familie beschrieben. Die beiden Patienten aus der kuwaitischen Familie stellten sich kurz nach der Geburt mit Hypotonie, Muskelschwäche, Ernährungsschwierigkeiten, die eine Sondenernährung erforderten, verzögerter motorischer Entwicklung und Ophthalmoparese vor. Ein Patient hatte Gelenkkontrakturen. Die beiden Patienten aus der israelischen Familie stellten sich mit schwerer kongenitaler Hypotonie und Muskelschwäche, Ernährungsschwierigkeiten, die eine perkutane Entero-Gastrostomie (PEG)-Implantation erforderten, und stark verzögerten Entwicklungsmeilensteinen vor. Einer der beiden Patienten wies zusätzlich eine Gelenklaxität und Kyphoskoliose auf, der andere hatte Kniekontrakturen und Ateminsuffizienz. Beide Patienten waren nicht in der Lage, Antigravitationshaltungen oder -bewegungen auszuführen. Die elektrophysiologische Untersuchung ergab sehr niedrige zusammengesetzte Muskelaktionspotentiale (CMAPs) und präsynaptische Beeinträchtigungen. Beide israelischen Patienten profitierten von Pyridostigmin.

SYB1

SYB1 kodiert für das SNARE-Protein Synaptobrevin, das für die synaptische Vesikelexozytose wesentlich ist. Mutationen in SYB1 wurden bei einer einzigen Patientin mit CMS festgestellt. Das Mädchen zeigte bei der Geburt eine ausgeprägte Hypotonie und Schwierigkeiten beim Füttern. Im Alter von 2 Jahren kam es zu schwerer Muskelschwäche, Auszehrung und leichter Ophthalmoparese. Auf die LF-RNS folgte eine dekrementelle Reaktion, und eine 20-Hz-Stimulation während 5 Sekunden erhöhte die CMAP-Amplitude um das bis zu 9-fache. Pyridostigmin hatte eine mäßig positive Wirkung. Im Laufe der Jahre besserte sich die Muskelschwäche geringfügig, so dass sie ohne fremde Hilfe sitzen konnte, aber die undeutliche Sprache und die Unfähigkeit zu schlucken blieben bestehen. Sie starb im Alter von 14 Jahren an Atemversagen, das durch eine Infektion ausgelöst wurde.

SYT2

SYT2 kodiert für das präsynaptische Protein Synaptotagmin, das mit SNAP25 interagiert und an der durch Kalzium ausgelösten Acetylcholinfreisetzung beteiligt ist. SYT2-bedingte CMS wurde in zwei Familien gemeldet. Klinisch zeigten die Patienten eine ausgeprägte Muskelschwäche der unteren Gliedmaßen und Areflexie. Motorische Neuropathie war ein weiteres phänotypisches Merkmal. Verschiedene Familienmitglieder wiesen Fußdeformitäten (Pes cavus (Hohlfuß), Hammerzehen, Pes planus, Krallenbildung), Hyperlaxie, Hüftdysplasie, Hypotonie, diffuse Gliedmaßenschwäche und -verlust sowie leichte Ptosis auf. LF-RNS löste bei mehreren Familienmitgliedern eine dekrementelle Reaktion aus. Maximale willentliche Kontraktion für 10s (Fazilitation) führte zu einem deutlichen Anstieg des CMAP. 3,4-DAP war wirksamer als Pyridostigmin.

MUNC13-1

MUNC13-1 wirkt als Hauptregulator der Neurotransmitterfreisetzung und vermittelt das Andocken und Priming synaptischer Vesikel sowie verschiedene präsynaptische Plastizitätsprozesse. MUNC13-1 überbrückt die Vesikel- und Plasmamembranen von der Peripherie der Membran-Membran-Schnittstelle aus. Im inaktiven Zustand hält MUNC13-1 Syntaxin, ein weiteres SNARE-Protein, in einem gefalteten Zustand fest. Beim Eintritt von Ca2+ in die Nervenendigung entriegelt MUNC13-1 Syntaxin, indem es MUNC18 verdrängt, so dass Syntaxin mit Synaptobrevin und SNAP25B interagieren kann, um die Exozytose der Vesikel zu bewirken. Mutationen in MUNC13-1 wurden bisher nur bei einem einzigen Patienten festgestellt. Bei einem 2-jährigen Mädchen mit generalisierter Hypotonie, Fütterungsschwierigkeiten, respiratorischer Insuffizienz, Mikrozephalie, Kallosalatrophie, Gesichtsdysmorphismus, variabler Ptose, Quadruparese, Skoliose, Flexionskontrakturen und paroxysmaler EEG-Aktivität wurde bei der Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) die homozygote Mutation c.304C > T im MUNC13-1-Gen festgestellt. Das CMAP war in Ruhe niedrig, und die LF-RNS zeigte einen Abfall von 20-40 % und die HF-RNS einen Anstieg zwischen 0,8 und 4 mV. Pyridostigmin und 3,4-DAP waren nur teilweise wirksam.

Synaptische CMS

Vier der 32 Subtypen von CMS sind auf Mutationen in Genen zurückzuführen, die synaptische Proteine kodieren. Dazu gehören COLQ, LAMB2, LAMA5 und COL13A1.

COLQ

COLQ kodiert ein funktionelles Mehrdomänenprotein der NMJ, das für die Verankerung von AChE an der Basallamina und die Akkumulation von AChE an der NMJ entscheidend ist. COLQ-bedingte CMS können nicht nur auf Punktmutationen, Deletionen oder Duplikationen, sondern auch auf Kopienzahlvarianten (Deletion oder Duplikation des gesamten Gens) zurückzuführen sein. Mutationen in COLQ führen zu AchE-Mangel. Klinisch gesehen weist die COLQ-bedingte CMS ein breites Spektrum an Merkmalen und Schweregraden auf, das von leichten Muskelmanifestationen wie Gangstörungen mit selbständiger Fortbewegung und leichter Ateminsuffizienz bis hin zur Rollstuhlabhängigkeit oder zum frühen Tod reicht. In der Regel sind die klinischen Manifestationen jedoch schwerwiegend. Insbesondere die Achsenmuskeln können stark betroffen sein, während die Augenmuskeln in der Regel verschont bleiben. Es wurde über mehrere Patienten mit einem Gliedergürtel-Muskeldystrophie (LGMD)-ähnlichen Phänotyp berichtet. Bei einigen Patienten können kurz- oder langfristige Schübe auftreten, die durch AchEI, Infektionen, Pubertät oder Schwangerschaft ausgelöst werden. Gelegentlich umfasst der Phänotyp Ptosis, Ophthalmoparese oder faziale Diplegie. Die Pupillenreaktion kann verlangsamt sein. Bei einigen Patienten kann es bei der Geburt oder später im Verlauf zu einer Atemstörung kommen. Bei einigen Patienten kann es zu einer schweren Skoliose kommen. Bei zwei Patienten wurde eine isolierte Stimmbandlähmung als Erstmanifestation berichtet, die nicht auf Pyridostigmin, schwach auf 3,4-DAP, aber gut auf Ephedrin reagierte. In seltenen Fällen wurde über Mikrozephalie berichtet. Interessanterweise können heterozygote Träger eine kongenitale Ptosis aufweisen. Einzelne Nervenreize können doppelte Reaktionen hervorrufen. Das MRT der Muskeln kann normal sein. Eine Muskelbiopsie kann eine leichte Veränderung der Fasergröße und ein deutliches Überwiegen von Typ-I-Muskelfasern zeigen. Einige Patienten können dystrophische Merkmale und Dystrophinmangel aufweisen. Biochemische Untersuchungen können einen Komplex-I-Mangel aufzeigen. Pyridostigmin ist unwirksam oder sogar schädlich. Einige Patienten haben jedoch positiv auf Ephedrin und einige auf Salbutamol reagiert.

LAMB2

Das LAMB2-Gen kodiert für das Laminin-beta-2-Protein, das eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der NMJ spielt. Das Gen wird ubiquitär exprimiert, manifestiert sich aber hauptsächlich an der NMJ. LAMB2-bedingte CMS wurde bisher nur bei einer einzigen 22-jährigen Frau festgestellt. Die Patientin stellte sich klinisch mit Episoden von Atemnot, verzögerten motorischen Meilensteinen und anhaltend verengten Pupillen sowie einem nephrotischen Syndrom (Pierson-Syndrom) vor, das eine Nierentransplantation erforderlich machte. Im weiteren Verlauf entwickelte der Patient Ptosis, Ophthalmoparese und Skoliose. Die LF-RNS war dekrementell und wurde bei einer Stimulation mit 10 Hz stärker ausgeprägt. Mikroelektrodenaufzeichnungen zeigten eine tiefgreifende Verringerung des quantitativen Gehalts der Endplattenpotentiale. AchEI führte zu einer Verschlechterung, so dass der Patient Beatmungsunterstützung benötigte. Im Gegensatz dazu sprach der Patient gut auf Ephedrin an.

LAMA5

Das LAMA5-Gen kodiert für das Protein Laminin-A5, das an der Erhaltung und Funktion der extrazellulären Matrix beteiligt ist. Laminin-A5 ist ein Hauptbestandteil der Basalmembran und kooperiert mit Wachstumsfaktoren und matrixabhängigen Rezeptoren bei der Zellproliferation und -differenzierung. Eine LAMA5-bedingte CMS wurde bisher nur bei einer einzigen Patientin beschrieben. Die Frau stellte sich im Alter von 24 Jahren mit Muskelschwäche, Kurzsichtigkeit und Tics im Gesicht vor. Die zerebrale MRT zeigte einen leichten Volumenverlust und periventrikuläre T2-Hyperintensitäten. Die LF-RNS bewirkte einen Rückgang von 55 %, aber einen Anstieg von 250 % nach 10 Sekunden maximaler Kontraktion. Endplattenuntersuchungen ergaben eine tiefgreifende Verringerung des Endplattenpotentials und Endplatten mit normaler postsynaptischer Faltung, die denerviert oder von kleinen Nervenendigungen innerviert waren.

COL13A1

Das COL13A1-Gen kodiert die α-Kette eines atypischen nicht-fibrillären Kollagens mit einer einzigen Transmembrandomäne. COL13A1 ist in der NMJ lokalisiert, wo es für das Clustering des AchR während der Myotubendifferenzierung verantwortlich ist. Mutationen in diesem Gen manifestieren sich klinisch als CMS, über die bei drei Patienten (2 Frauen, 1 Mann) aus zwei Familien berichtet wurde. Zwei dieser Patienten wiesen eine angeborene respiratorische Insuffizienz, eine bulbäre Schwäche oder eine Gesichtsschwäche auf. Alle drei Patienten wiesen Fütterungsschwierigkeiten, Ptosis, Gliederschwäche und Dysmorphismus auf. Zwei Patienten wiesen jeweils eine Steifheit der Wirbelsäule oder eine Laxität der distalen Gelenke auf, ein Patient eine Ophthalmoparese und kognitive Beeinträchtigungen. Zwei Patienten zeigten eine abnehmende Reaktion auf die RNS und zwei einen erhöhten Jitter. Zwei Patienten benötigten eine nicht-invasive Überdruckbeatmung (NIPPV). Bei zwei Patienten war Pyridostigmin unwirksam. Salbutamol bzw. 3,4-DAP war hilfreich.

Postsynaptische Störungen

Fünfzehn der CMS-Subtypen sind auf Mutationen in Genen zurückzuführen, die für postsynaptische Proteine kodieren. Dazu gehören CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, CHRNG, DOK7, MUSK, MYO9A, AGRN, LRP4, PREP1, SCN4A, RAPSN, PLEC und SLC25A1. Somit stellen post-synaptische CMS die überwiegende Mehrheit der CMS-Subtypen dar. Post-synaptische CMS werden unterteilt in primären AchR-Mangel, kinetische Anomalien des AChR und Defekte innerhalb des AchR-Clustering-Stoffwechsels.

Primärer AchR-Mangel

CHRNA1

Das CHRNA1-Gen kodiert für die α-Untereinheit des nikotinergen, postsynaptischen AchR. CHRNA1 mRNA wird alternativ gespleißt, und es werden zwei Spleißvarianten (P3A- und P3A+) gebildet. Mutationen in CHRNA1 führen zu einem Ungleichgewicht zwischen den beiden Spleißvarianten mit einer Zunahme von P3A+. CHRNA1-Mutationen reduzieren die Anzahl der AchR an der postsynaptischen Membran. Das Vererbungsmuster ist AD, wenn CHRNA1-Mutationen eine langsame Kanal-CMS (SCCMS) oder AR im Falle eines primären AchR-Mangels verursachen. Die ersten CHRNA1-bedingten CMS wurden im Jahr 2008 gemeldet (Tabelle 1). Die Patienten zeigten bereits pränatal Wachstumsverzögerungen, Bewegungseinschränkungen, Ödeme und Kontrakturen und postnatal Dysmorphien, Muskelschwund, Skoliose, Kontrakturen und Pterygien. Was die Häufigkeit von CHRNA1-Mutationen betrifft, so wurden sie nur in einer einzigen von 18 brasilianischen Familien mit CMS gefunden. CHRNA1-bedingte CMS scheint günstig auf AchEI anzusprechen. Es hat sich gezeigt, dass Antisense-Oligonukleotide (AONs) das Gleichgewicht zwischen den beiden Spleißvarianten wiederherstellen und daher bei Patienten, die solche Mutationen tragen, von Vorteil sein dürften.

CHRNB1

Das CHRNB1-Gen kodiert für die β-Untereinheit des nikotinergen, postsynaptischen AchR. Die ersten Mutationen in CHRNB1, die CMS verursachen, wurden 2008 in einer brasilianischen Studie beschrieben (Tabelle 1). Bei dem ersten veröffentlichten Patienten handelte es sich um einen 28-jährigen Mann, der seit seiner Geburt an Ptosis, Ophthalmoparese, Dysphagie, Muskelschwäche der proximalen Gliedmaßen, Skapularflügeln, Schwäche der Achsenmuskeln, Schwund und Skoliose litt. Er zeigte eine abnehmende Reaktion auf RNS, hatte doppelte Entladungen und ein myopathisches EMG. Der Verlauf war progressiv, aber er profitierte von Fluoxetin. Bei dem zweiten Patienten mit einer CHRNB1-Mutation handelte es sich um einen Mann mit 3 Jahren, der eine Ptose, Gesichtsschwäche, schwere Hypotonie und eine respiratorische Insuffizienz aufwies, die eine assistierte Beatmung erforderte. Die Reaktion auf LF-RNS war degressiv. AchEI waren unwirksam, und er wurde auf Chinidin gesetzt, konnte aber nicht weiter beobachtet werden. In einer spanischen Studie einer CMS-Kohorte wurde ein dritter Patient mit einer CHRNB1-Mutation identifiziert, aber es wurden keine klinischen Einzelheiten angegeben.

CHRND

Das CHRND-Gen kodiert die δ-Untereinheit der nikotinergen, postsynaptischen AchR. Die erste Mutation in CHRND, die CMS verursacht, wurde bei einem deutschen Patienten mit früh einsetzender CMS gemeldet, die sich durch Fütterungsschwierigkeiten, mäßige, generalisierte Schwäche und wiederkehrende Episoden von Ateminsuffizienz, ausgelöst durch Infektionen, äußerte. Bei der zweiten Patientin handelte es sich um eine 20-jährige Frau mit mittelschweren bis schweren myasthenischen Symptomen seit ihrer Geburt. Sie reagierte deutlich degressiv auf LF-RNS. Sie sprach schlecht auf AchEI, aber deutlich auf 3,4-DAP an. Eines ihrer Geschwister mit einem ähnlichen Krankheitsbild war im Alter von 11 m gestorben. Zwei weitere Patienten wurden in einer Studie über CMS-Patienten aus Israel beschrieben, aber es wurden keine klinischen Einzelheiten angegeben.

CHRNE

Das CHRNE-Gen kodiert für die ε-Untereinheit der AchR. Die erste Mutation im CHRNE-Gen, die eine CMS verursacht, wurde bereits im Jahr 2000 gemeldet (Tabelle 1). Seitdem wurde über verschiedene Arten von Mutationen berichtet, und es wird geschätzt, dass bis zur Hälfte der Patienten mit CMS eine CHRNE-Mutation tragen und damit das am häufigsten mutierte Gen bei CMS darstellen. In einer Studie mit 64 CMS-Patienten aus Spanien wurden CHRNE-Mutationen bei 27 % der Patienten nachgewiesen. In einer Studie mit 45 Patienten aus 35 israelischen CMS-Familien wurden CHRNE-Mutationen in 7 Verwandtschaftsverhältnissen gefunden. In einer Studie mit 23 CMS-Familien aus den Maghreb-Ländern wurde die Gründermutation c.1293insG bei 60 % dieser Patienten gefunden. Art und Schweregrad der klinischen Manifestationen von CHRNE-Mutationen können in den betroffenen Familien sehr unterschiedlich sein. Einige Patienten weisen lediglich eine Ptosis auf, während andere eine schwere generalisierte Myasthenie haben können. Die meisten Patienten zeigen bei der Geburt eine leicht progrediente bulbäre, respiratorische oder generalisierte Gliederschwäche mit Ptose oder Ophthalmoplegie. Einzelne Patienten können im Säuglingsalter vorzeitig an Atemversagen sterben. Einige Patienten haben von Geburt an myasthenische Symptome und erreichen erst spät oder gar nicht das Gehen. Einzelne Patienten weisen einen fluktuierenden Verlauf auf. Einzelne Patienten entwickeln eine schwere Skoliose. Die RNS kann degressiv oder normal sein. Das Ein-Faser-EMG (SF-EMG) kann ein erhöhtes Zittern zeigen. Einige Patienten können wiederholte CMAPs zeigen. Die meisten Patienten sprechen gut auf AchEI an. Bei einigen Patienten können Pyridostigmin und 3,4-DAP jedoch unwirksam sein oder den Phänotyp verschlimmern. Albuterol kann bei einzelnen Patienten sehr wirksam sein. Andere Patienten können von Salbutamol erheblich profitieren. Fluoxetin allein kann unwirksam sein, aber in Kombination mit Salbutamol kann eine deutliche Verbesserung erreicht werden.

CHRNG

Das CHRNG-Gen kodiert für die fetale γ-Untereinheit der AchR. Mutationen im CHRNG-Gen verursachen CMS mit multiplen Pterygien (lethales multiples Pterygiensyndrom (LMPS) oder die Escobar-Variante des multiplen Pterygiensyndroms (EVMPS)) . In einer Studie an sieben Familien mit Escobar-Syndrom (Kontraktionen, multiple Pterygien, Atemnot) wurden bei 12 Familienmitgliedern Mutationen im CHRNG-Gen festgestellt. Das Verhältnis von Frauen zu Männern betrug 7:5. Einige Patienten zeigten verminderte fetale Bewegungen, Gesichtsschwäche, Atemnot, Arthrogrypose, Kleinwuchs, Kyphose/Skoliose, Dysmorphismus, hochgewölbten Gaumen, Gaumenspalte, Arachnodaktylie oder Kryptorchismus. Keines der Kinder wies postnatal myasthene Symptome auf. CHRNG-Mutationen können auch für die allelische Krankheit fetal akinesia deformation sequence (FADS) verantwortlich sein. In einer Studie mit 46 CMS-Patienten aus Spanien trugen fünf von ihnen eine Mutation im CHRNG-Gen. Sie alle wiesen Arthrogryposis und verzögerte motorische Meilensteine auf, und einige von ihnen hatten eine Saugschwäche. Interessanterweise erhielt keiner von ihnen Medikamente, die normalerweise bei CMS eingesetzt werden. In einer Studie an drei iranischen Patienten mit CHRNG-bedingter CMS wurde keine medikamentöse Behandlung durchgeführt. Einer der Patienten wies einen kurzen Hals, eine leichte axilläre Pterygie, Ellenbogen und Knie, Gelenkkontrakturen, geballte Hände mit quer über die Handfläche gehaltenen Daumen und Klumpfüße (Varus) auf. Der Patient hatte wackelige Füße und fast keine Bewegung in den Knöcheln. Zu den Gesichtsdysmorphien gehörten ein Hämangiom über Stirn und Nase, Schielen, ein flacher Nasenrücken und nach unten gezogene Mundwinkel.

Kinetische Anomalien des AChR

Abhängig von der Kinetik des AChR werden zwei funktionell unterschiedliche Arten von CMS unterschieden, Fast-Channel-CMS (FCCMS) und SCCMS.

FCCMS

FCCMS ist durch eine nur kurze Öffnungszeit des AchR gekennzeichnet. FCCNS ist auf Funktionsverlustmutationen in Untereinheiten der AchR zurückzuführen. Diese Mutationen führen zu abnorm kurzen AChR-Kanalöffnungen, indem sie die Kanalschließungsrate erhöhen oder die Kanalöffnungsrate verringern. . Eine Verringerung der AChR-Affinität für Acetylcholin oder eine veränderte Treue der Kanalöffnungen können ebenfalls zu verkürzten Kanalöffnungen führen. Die Sicherheitsspanne der neuromuskulären Übertragung wird durch die verringerte Wahrscheinlichkeit von Kanalöffnungen und durch das beschleunigte Abklingen der synaptischen Reaktion beeinträchtigt. FCCMS tritt in der Regel in der frühen Kindheit mit einem infantilen Phänotyp auf. FCCMS spricht auf 3,4-DAP in Kombination mit Pyridostigmin an.

SCCMS

SCCMS hingegen ist durch eine verlängerte Öffnungszeit der AchR gekennzeichnet. SCCMS sind in der Regel auf Gain-of-Function-Mutationen in den Genen der AchR-Untereinheit zurückzuführen. Bei den meisten Patienten folgt die SCCMS einem AD-Vererbungsmuster. Im Gegensatz dazu folgen die meisten primären AchR-Mangelsyndrome einem AR-Vererbungsmuster. Mutationen in einer der vier erwachsenen AChR-Untereinheiten können die Ionenkanalfunktion der AchR verändern. Die SCCMS-Subtypen treten in der Regel nach der Adoleszenz mit anfänglich milden Phänotypen auf. Nur in seltenen Fällen tritt die Krankheit bereits in jungen Jahren auf und führt in den ersten zehn Jahren zu schweren Behinderungen. Bei den meisten Patienten ist die Halswirbelsäule sowie die Handgelenk- und Fingerstreckmuskulatur selektiv und stark betroffen. Elektrophysiologische Untersuchungen von SCCMS zeigen häufig repetitive Entladungen (ein einzelner Nervenreiz ruft repetitive zusammengesetzte Muskelaktionspotentiale hervor). Die Einnahme von AchEI führt typischerweise zu einer Verschlechterung der klinischen Manifestationen. SCCMS sprechen nicht auf Edrophonium an.

Defekte innerhalb des AchR-Clustering-Stoffwechsels

DOK7

Das DOK7 (Downstream-of-Kinase)-Gen kodiert für das Protein DOK7, das an der Signalübertragung stromabwärts von Rezeptor- und Nicht-Rezeptor-Phosphotyrosin-Kinasen beteiligt ist. DOK7 aktiviert MUSK über Dimerisierung. Im DOK7-Gen wurden verschiedene Mutationen festgestellt. Insbesondere wurde über Deletionen berichtet. Sie können während der DNA-Replikation auftreten, da es eine Bruchpunkt-Mikrohomologie und eine invertierte Wiederholung gibt. Was die Häufigkeit der DOK7-bedingten CMS betrifft, so war dies der zweithäufigste Subtyp in einer brasilianischen Kohorte. Der klinische Beginn ist durch eine Gangstörung aufgrund von Muskelschwäche nach normalen motorischen Meilensteinen gekennzeichnet. Die Muskeln der proximalen Gliedmaßen sind stärker betroffen als die der distalen Gliedmaßen (LGMD-ähnliches Muster). Die angeborene DOK7-bedingte CMS kann sich als Stridor aufgrund einer Stimmbandlähmung äußern, die gelegentlich eine Intubation und künstliche Beatmung erfordert. Gelegentlich treten Patienten mit Ptosis auf, aber nur selten mit Ophthalmoparese. Ermüdungserscheinungen treten häufig nicht auf, doch können längere Schwächeperioden auftreten. Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme können eine nasogastrale Sondenernährung oder sogar eine PEG-Implantation erforderlich machen. Eine Muskelbiopsie kann eine Lipidose und eine fehlerhafte Verzweigung der terminalen Axone zeigen, was zu einem einzigartigen terminalen Axon führt, das en passant die postsynaptischen Becher kontaktiert. AchEI sind in der Regel unwirksam und können die klinischen Manifestationen sogar verschlechtern. Ephedrin (anfänglich 25 mg/Tag und erhöht auf 75-100 mg/Tag) scheint eine wirksame Alternative zu sein. Salbutamol kann auch bei DOK7-bedingter CMS wirksam sein. Einzelne Patienten profitieren von Albuterol, das ein Fortschreiten der Muskelschwäche bei DOK7-bedingter CMS vom LGMD-Typ verhindern kann.

Musk

MUSK kodiert für ein Protein, das an der Endplattenreifung, der Aufrechterhaltung der Endplattenfunktionen, der ordnungsgemäßen Funktion von Rapsyn und der Funktion der AchR beteiligt ist. MUSK bildet mit LRP4 einen Co-Rezeptor für Agrin und induziert die AchR-Clustering. CMS aufgrund von MUSK-Mutationen ist selten und äußert sich in Form von respiratorischer Insuffizienz, neonataler Ptosis, proximaler Gliedmaßenmuskelschwäche und schwachen Bulbus-, Gesichts- oder Augenmuskeln. Ein 30-jähriger Chinese mit dem LGMD-Typ der MUSK-bedingten CMS entwickelte eine leichte Atrophie der Beinmuskeln. Die LF-RNS war degressiv. Pyridostigmin verschlechterte die klinischen Manifestationen. Bei einem anderen männlichen Säugling kam es zu einer angeborenen Ateminsuffizienz, die eine mechanische Beatmung erforderte, sowie zu einer Achsenschwäche mit Absinken des Kopfes, einer Gesichtsschwäche, einer Schwäche der proximalen Gliedmaßen und einer Ophthalmoparese. Salbutamol war wirksam, aber 3,4-DAP hatte nur eine geringe Wirkung, und AchEI verschlimmerte den Phänotyp. Bei einem Mädchen mit angeborener Hypotonie und Atemnot, das 8 Monate lang mechanisch beatmet werden musste, traten im Alter von 8 Jahren erneut Atemnot und nächtliche Apnoe mit Stimmbandlähmung auf. 3,4-DAP war wirksam. Bei zwei türkischen Brüdern manifestierten sich MUSK-Mutationen als CMS vom LGMD-Typ. MUSK-bedingte CMS kann sich auch als angeborene Ptosis und später im Leben als Ermüdbarkeit manifestieren. Bei einem anderen Patienten mit MUSK-bedingter CMS und angeborener respiratorischer Insuffizienz war Albuterol mäßig wirksam, während AchEI, 3,4-DAP und Ephedrin unwirksam waren.

MYO9A

Das MYO9A-Gen kodiert ein unkonventionelles Myosin . Mutationen im MYO9A-Gen, die CMS verursachen, wurden bei 3 Patienten aus 2 nicht verwandten Familien festgestellt. Patient 1 wurde als Neugeborenes mit Dysphagie, die eine PEG-Ernährung erforderte, Muskelschwäche der Gliedmaßen, episodischer Apnoe, Atemversagen und Ptose vorgestellt. Das SF-EMG zeigte ein erhöhtes Zittern des M. orbicularis oculi. Der Patient sprach gut auf eine Kombination aus Pyridostigmin und 3,4-DAP an. Bei den Patienten 2 und 3 handelte es sich um zwei kurdische Geschwister, bei denen beide pränatal mit eingeschränkten fetalen Bewegungen auftraten. Bei der Geburt wies Patientin 2 eine beidseitige Ptosis auf, und nach 2 Monaten kam es zu einer generalisierten Hypotonie, Dysphagie und Kaubeschwerden. Sie hatte verzögerte motorische Meilensteine, einen symmetrischen, multivektoriellen Nystagmus, eine Abweichung des linken Auges nach oben und eine Ophthalmoplegie. Atemwegskrisen konnten durch 3,4-DAP, Fluoxetin und Atemwegsinfektionen ausgelöst werden. Patientin 3 zeigte innerhalb der ersten Woche nach der Geburt eine beidseitige Ptosis, Ophthalmoplegie, Nystagmus und okulomotorische Apraxie und entwickelte eine generalisierte Hypotonie, fehlende Kopf- und Rumpfkontrolle sowie Schwierigkeiten beim Schlucken und Kauen. Das Sitzen wurde im Alter von 12 m, die Kopfkontrolle im Alter von 18 m und die Fähigkeit, ohne Hilfe zu gehen, im Alter von 30 m erreicht. Die RNS war degressiv. Beide Patienten sprachen gut auf Pyridostigmin an. Die nicht betroffenen Eltern waren blutsverwandt und hatten zuvor vier Kinder im ersten Lebensjahr verloren, die alle an Atemversagen, Fütterungsschwierigkeiten und Hypotonie litten.

AGRN

Das AGRN-Gen kodiert für ein Proteoglykan, das vom terminalen Nerv in den synaptischen Spalt sezerniert wird. An der postsynaptischen Membran bindet Agrin an den LRP4-Rezeptor, um MUSK zu phosphorylieren und zu aktivieren. Somit spielt Agrin eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung der NMJ. Mutationen im AGRN-Gen manifestieren sich phänotypisch entweder als früh einsetzende oder spät einsetzende CMS . Der frühkindliche Typ ist gekennzeichnet durch Schwäche und Schwund der unteren Gliedmaßen mit fetthaltigem Ersatz der Myozyten im hinteren Kompartiment. Der Spättyp ist durch Ptosis, Ophthalmoparese und eine leichte Schwäche des Gesichts und der Augenbrauen gekennzeichnet. In seltenen Fällen können Mutationen im AGRN-Gen mit dem Drop-Head-Syndrom verbunden sein. In einer Studie mit 5 Patienten aus 3 Familien, die AGRN-Mutationen trugen, wiesen alle zusätzlich zur Myasthenie eine dauerhafte distale Muskelschwäche und Muskelschwund auf. Beide Arten der AGRN-bedingten CMS sprechen gut auf Ephedrin an. Pyridostigmin und Amifampridin waren unwirksam.

LRP4

Das LRP4-Gen kodiert für ein Protein, das als Rezeptor für Agrin fungiert. LRP4 bildet einen Komplex mit MUSK und vermittelt die Aktivierung von MUSK durch Agrin . Aktiviertes MUSK stimuliert zusammen mit DOK7 Rapsyn zur Konzentration und Verankerung von AchR an der postsynaptischen Membran und interagiert mit anderen Proteinen, die am Aufbau und der Aufrechterhaltung der NMJ beteiligt sind. LRP4 ist somit wesentlich für die prä- und postsynaptische Spezialisierung der NMJ. Die erste Mutation im LRP4-Gen, die CMS verursacht, wurde im Jahr 2014 gemeldet (Tabelle 1). Ein weibliches Neugeborenes wurde mit Atemstillstand und Fütterungsschwierigkeiten vorgestellt und musste bis zum Alter von 6 m gefüttert und künstlich beatmet werden. Die motorischen Meilensteine waren verzögert und sie entwickelte eine leichte Ermüdbarkeit mit vorübergehender Rollstuhlabhängigkeit. Im Alter von 9 und 14 Jahren zeigte sie Ptosis, Ophthalmoparese und Gliederschwäche. Die RNS löste eine dekrementelle Reaktion aus, die sich nach Gabe von Edrophonium verbesserte. AchEI verschlechterte die klinischen Manifestationen. Im Jahr 2015 wurde eine zweite Verwandtschaft mit LRP4-Mutationen gemeldet. Die beiden Schwestern im Alter von 34 und 20 Jahren zeigten eine verzögerte motorische Entwicklung, leichte Schwierigkeiten beim Kauen und Schlucken und entwickelten später eine Gliederschwäche. Albuterol war hochwirksam.

PREPL

PREPL kodiert für eine ubiquitär vorkommende Propyl-Endopeptidase mit höchsten Konzentrationen im Gehirn, in den Nieren und im Muskel . PREPL wirkt als Effektor des Clathrin-assoziierten Adaptorproteins-1 (AP-1), indem es an dessen m1A-Untereinheit bindet, um AP-1 von Zielmembranen freizusetzen. Da der Transport des vesikulären Acetylcholin-Transporters zwischen der Membran der synaptischen Vesikel und dem Zytosol von AP-1 abhängt, könnte das Fehlen von PREPL die verminderte Füllung der synaptischen Vesikel mit Acetylcholin erklären. Mutationen im PREPL-Gen verursachen einen isolierten PREPL-Mangel. Bislang wurde nur ein einziger Patient mit isoliertem PREPL-Mangel beschrieben. Die Frau stellte sich mit kongenitaler Hypotonie, Fütterungsschwierigkeiten, Ptose und proximaler Muskelschwäche vor. Später entwickelte sie einen watschelnden Gang und benutzte eine Gehhilfe. Die LF-RNS führte nicht zu einem Dekrement. Die Patientin sprach gut auf Edrophonium und Pyridostigmin an.

SCN4A

SCN4A kodiert für einen postsynaptischen Natriumkanal, der für die Erzeugung von Membranaktionspotentialen verantwortlich ist. Phänotypisch manifestieren sich Mutationen in diesem Gen im Säuglingsalter mit globaler Hypotonie, beeinträchtigtem Saugen, Dysphagie, verzögerter posturaler und motorischer Entwicklung und später im Leben mit episodischer, fluktuierender Muskelschwäche wie bei periodischen Lähmungen, bilateraler Gesichtslähmung, Ptosis und Ophthalmoparese. Episoden periodischer Schwäche können nicht wie bei der periodischen Lähmung durch Bewegung, Ruhe, Kaliumzufuhr oder Nahrung ausgelöst werden. Bei älteren Patienten kann sich die SCN4A-bedingte CMS ausschließlich als leichte Ermüdbarkeit äußern. Bei einer 20-jährigen normokaliämischen Frau manifestierte sich die SCN4A-bedingte CMS als plötzliche Anfälle von Atem- und Bulbärlähmung seit der Geburt, die 3-30 Minuten andauerten und ein- bis dreimal pro Monat wiederkehrten, als verzögerte motorische Entwicklung, leichte Ermüdbarkeit, Ptosis, Ophthalmoparese und später als anhaltende Gesichts-, Stammes- oder Gliederschwäche. Einige Patienten weisen Dysmorphien auf, wie z. B. einen hochgewölbten Gaumen, eine Adduktionsdeformität der Knie oder Knöchel und eine verstärkte Lendenlordose. Einige Patienten sind geistig zurückgeblieben und weisen im MRT eine zerebrale Atrophie auf. Die RNS kann normal sein, aber eine höhere Reizfrequenz kann eine degressive Reaktion auslösen. AchEI sind nur geringfügig wirksam. Acetazolamid zusammen mit Kalium war unwirksam.

RAPSN

RAPSN kodiert für Rapsyn, ein postsynaptisches Membranprotein, das den nikotinischen AchR an der motorischen Endplatte verankert und auch an β-Dystroglykan bindet. Rapsyn ist für das Clustering des AchR an der postsynaptischen Membran wesentlich und für die Phosphorylierung von CHRNB1 erforderlich. RAPSN-Mutationen sind eine häufige Ursache für postsynaptische CMS . Die häufigste RAPSN-Mutation ist N88G, aber auch andere hetero-allelische Mutationen als N88K können auftreten. Gelegentlich werden Mutationen in RAPSN nur dann pathogen, wenn gleichzeitig Mutationen im AK9-Gen vorhanden sind. Klinisch zeigen die Patienten eine fluktuierende Ptosis, gelegentlich bulbäre Symptome, eine Schwäche der Nackenmuskulatur und eine leichte Muskelschwäche der proximalen Gliedmaßen. Infektionen können eine Verschlimmerung der klinischen Manifestationen hervorrufen. Bei einzelnen Patienten kann eine ausgeprägte Hyperlordose auftreten. In der Regel ist das Ansprechen auf AchEI günstig, kann aber durch Zugabe von 3,4 DAP verbessert werden. Fluoxetin kann die degressive Reaktion bei einzelnen Patienten verschlimmern. Bei einigen Patienten kann eine Allgemeinanästhesie die Muskelschwäche verschlimmern. Der Gesamtverlauf ist stabil mit intermittierenden Verschlechterungen.

PLEC1

PLEC1 kodiert für Plectin, das Intermediärfilamente mit ihren Zielen in verschiedenen Geweben vernetzt. Das Gen wird ubiquitär exprimiert, tritt aber hauptsächlich in der Haut, im Magen-Darm-Trakt und in der NMJ auf. Der erste Patient mit CMS aufgrund einer PLEC1-Mutation hatte eine früh einsetzende Muskeldystrophie und Spätmanifestationen eines myasthenischen Syndroms (Tabelle 1). RNS rief eine ausgeprägte dekrementelle Reaktion hervor. AchEI (Pyridostigmin) führte zu einer deutlichen Verbesserung der muskulären Manifestationen. Ein zweiter Patient mit Epidermiolysis bullosa und CMS trug nicht nur eine PLEC1-Mutation, sondern auch eine homozygote CHRNE-Mutation, weshalb es schwierig war, zu entscheiden, in welchem Maße die PLEC1-Mutation zum CMS-Phänotyp beitrug. Ein dritter afro-amerikanischer Patient mit Epidermiolysis bullosa (EDB) entwickelte im Alter von 39 Jahren myasthenische Symptome. RNS führte bereits im Alter von 15 Jahren zu einer abnehmenden Reaktion. Histologisch zeigten die NMJs eine Zerstörung der Junktionsfalten und eine Remodellierung. Der Patient starb bewegungslos im Alter von 42 Jahren.

SLC25A1

SLC25A1 kodiert für den mitochondrialen Citrat-Carrier durch die innere Mitochondrienmembran und spielt vermutlich eine Schlüsselrolle bei der Fettsäure- und Sterinbiosynthese, bei der Chromosomenintegrität und bei der Regulierung der Autophagie . Fehlmutationen im SLC25A1-Gen führen zu einer abnormen Carrier-Funktion, Hydroxyl-Glutarsäureurie und CMS. Bislang wurde CMS aufgrund von SLC25A1-Mutationen bei 3 englischen Geschwistern festgestellt. Zwei von ihnen zeigten leichte Ermüdbarkeit und permanente Schwäche seit dem frühen Säuglingsalter. Eines der Kinder hatte eine mäßige geistige Behinderung. Ein anderer entwickelte zwanghafte krampfartige Tendenzen und hatte einen Pes cavus . Der dritte Patient hatte einen schwereren Phänotyp mit schlechter Saugfähigkeit, Hypotonie, Apnoen, Optikusatrophie, psychomotorischer Verzögerung, bulbärer Dysfunktion, Epilepsie, Agenesie des Corpus callosum, Hörverlust und erhöhten organischen Säuren im Urin. Die RNS war normal, aber das SF-EMG zeigte ein erhöhtes Zittern. Nur einer der drei Patienten reagierte positiv auf 3,4-DAP. Pyridostigmin war in einem Fall unwirksam.

Glykosylierungsstörungen

CMS kann nicht nur auf Mutationen in Genen zurückzuführen sein, die an der Struktur und Funktion der motorischen Endplatte beteiligt sind, sondern auch in Genen, die an der Glykosylierung von Proteinen, Lipiden oder Aglykonen beteiligt sind. Insbesondere die Glykosylierung von AchR ist bei CMS aufgrund einer fehlerhaften Glykosylierung beeinträchtigt. Die Glykosilierung ist für die ordnungsgemäße Funktion des NMJ unerlässlich und findet im endoplasmatischen Retikulum (ER) statt. Derzeit sind Mutationen in fünf Genen bekannt, die an der Glykosylierung von Proteinen beteiligt sind und mit CMS in Verbindung gebracht werden können. Zu diesen Genen gehören ALG2, ALG14, DPAGT1, GFPT1 und GMPPB. Obwohl sie ubiquitär exprimiert werden, manifestieren sie sich vorwiegend an der NMJ. Aufgrund der klinischen und histologischen Befunde wurde der Begriff „limb-girdle myasthenic syndrome with tubular aggregates“ (Gliedergürtel-Myasthenie-Syndrom mit tubulären Aggregaten) geprägt.

GFPT1

GFPT1 kodiert für die Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Transaminase-1, ein ratenlimitierendes Schlüsselenzym, das den Glukosefluss in den Hexosamin-Biosyntheseweg steuert und Bausteine für die Glykosylierung von Proteinen und Lipiden bereitstellt. GFPT1 wird ubiquitär exprimiert, aber es ist nicht ohne weiteres ersichtlich, warum Mutationen in diesem Gen Symptome verursachen, die auf die NMJ beschränkt sind. Mutationen in GFPT1 können zu einer unzulässigen Bindung von Mikro-RNAs führen, was eine verminderte Proteinexpression zur Folge hat. Klinisch äußern sich die Patienten durch eine früh einsetzende ausgeprägte LGMD-ähnliche Schwäche, leichte Ermüdbarkeit und minimale kranio-bulbäre Symptome. Die MRT der Muskeln kann T1-Hyperintensitäten aufzeigen. Die Aufrechterhaltung der NMJs ist dramatisch beeinträchtigt, mit Verlust der postsynaptischen Verbindungsfalten und Anzeichen von Denervierungs-Renervierungsprozessen, die die drei Hauptkomponenten der NMJs betreffen. Es kann zu einer leichten Verkleinerung der Axonendigung und einer Vereinfachung der postsynaptischen Falte kommen. Die meisten Patienten sprechen positiv auf AchEI an. Bei einigen Patienten kann der positive Effekt dramatisch sein.

GMPPB

GMPPB kodiert das katalytische Enzym GMPPB, das Mannose-1-Phosphat und GTP in GDP-Mannose umwandelt. GDP-Mannose dient als Zuckerdonor. Die Menge des Proteins kann kaum reduziert sein. GMPPB-Mutationen manifestieren sich als milde, spät auftretende CMS. Wie bei anderen Glykosylierungsdefekten bleiben die Augen- und Gesichtsmuskeln weitgehend verschont, während die Gliedmaßenmuskeln überwiegend betroffen sind. Die Muskelschwäche kann fluktuierend sein und mit Myalgien und Wadenhypertrophie einhergehen. Die Kreatinkinase (CK) ist häufig erhöht. Die RNS kann dekrementell sein, das SF-EMG weist auf einen Übertragungsdefekt hin, und das EMG kann myogen sein. Die Muskelschwäche bei Patienten mit GMPPB-Mutationen ist nicht proportional ausgeprägt, verglichen mit nur leichten Anomalien im EMG oder im Muskel-MRT. Im Gegenteil, die Muskelbiopsie zeigt deutliche dystrophische Merkmale. In einer Untersuchung von fünf Patienten mit GMPPB-Mutationen wiesen vier von ihnen dystrophische Merkmale mit reduzierter Markierung für alpha-Dystroglykan auf. Die Kernspintomographie der Muskeln kann eine fettige Degeneration der paraspinalen Muskeln, der Adduktoren des Oberschenkels und der Wadenmuskeln oder ein Ödem im M. soleus oder in Einzelfällen eine selektive Beteiligung der Waden zeigen. Der Beginn der klinischen Manifestationen kann im Alter von >70 Jahren liegen. Die Patienten sprechen in der Regel gut auf AchRI allein oder in Kombination mit 3,4-DAP und/oder Salbutamol an.

ALG2

ALG2 kodiert die α-1,3-Mannosyl-Transferase, die frühe Schritte im Asparagin-verknüpften Glykosylierungsweg katalysiert . ALG2-Mutationen führen zu einer stark reduzierten Expression von ALG2 im Muskel. Phänotypisch äußern sich ALG2-Mutationen in einer im Kindesalter beginnenden proximalen Muskelschwäche, Hypotonie, verzögerten motorischen Meilensteinen und Kontrakturen. Einige Patienten werden nie gehfähig sein, andere können bulbäre Symptome entwickeln. Schweregrad und Verlauf der LGMD-ähnlichen Muskelerkrankung können selbst innerhalb einer Familie sehr unterschiedlich sein. Die RNS kann degenerativ sein. Eine Muskelbiopsie kann ein Überwiegen von Typ-I-Muskelfasern oder eine erhöhte Fasergrößenvariation zeigen. Die Muskelbiopsie kann myopathische Merkmale, zerklüftete rote Fasern und eine sub-sarkolemmale Anhäufung von abnormal strukturierten Mitochondrien zeigen.

ALG14

ALG14 kodiert ein Protein, von dem man annimmt, dass es einen Multi-Glykosyl-Transferase-Komplex mit ALG13 und DPAGT1 bildet, um den ersten von zwei Schritten der Asparagin-gebundenen Proteinglykosylierung zu katalysieren. Klinisch lassen sich eine schnell fortschreitende, früh auftretende und eine gutartige, spät auftretende Form mit variablem klinischem Erscheinungsbild unterscheiden. Die ersten beiden Patienten, die ALG14-Mutationen trugen, hatten eine im Erwachsenenalter auftretende Muskelschwäche. Patienten mit früh einsetzender Krankheit können einen etwas anderen Phänotyp aufweisen als Patienten mit spät einsetzender Krankheit. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 5 Patienten mit frühem Krankheitsbeginn wiesen alle eine schwere Muskelhypotonie, eine fortschreitende zerebrale Atrophie und eine therapierefraktäre Epilepsie auf. Drei Patienten hatten angeborene Kontrakturen. Bei 2 Patienten war die RNS degredient. Die Behandlung mit AchEI führte nur zu einer vorübergehenden Besserung. Alle Patienten starben im ersten Lebensjahr.

DPAGT1

DPAGT1 kodiert für ein essentielles ER-residentes Enzym, das den ersten Schritt der N-gebundenen Proteinglykosylierung katalysiert. DPAGT1 ist für eine effiziente Glykosylierung von AchR-Untereinheiten und für einen effizienten Export von AchRs an die Zelloberfläche erforderlich. Dementsprechend ist die Anzahl der AchRs reduziert. Klinisch zeigen die Patienten eine ausgeprägte LGMD-ähnliche Schwäche und minimale kranio-bulbäre Symptome. Ein isolierter PREPL-Mangel kann mit Wachstumshormonmangel und Cystinharnstoff einhergehen. Einige Patienten weisen eine geistige Behinderung und autistische Züge auf. Einzelne Patienten können eine eingeschränkte Augenabduktion und Kontraktionen der Langfingerflexoren aufweisen. LF-RNS ruft ein typisches Dekrement hervor. Die MRT der Muskeln kann T1-Hyperintensitäten aufzeigen. Eine Muskelbiopsie im fortgeschrittenen Stadium zeigt röhrenförmige Aggregate, hypoplastische Endplatten, eine Dysproportionierung der Fasertypen und eine Degeneration der Muskelfaserorganellen, die zu Autophagozytose führt. In der Regel sind AchEI und 3,4-DAP wirksam. Neostigmin verringerte die Verschlechterung, während Pyridostigmin keine Wirkung zeigte. 3,4DAP verbesserte die Kraft des Patienten.

Phänotypische Heterogenität und allele Varianten

Es gibt mehrere Proteine, bei denen dieselben Mutationen mit phänotypischer Heterogenität (allele Varianten) einhergehen können. Zum Beispiel können GMPPB-Mutationen LGMD oder kongenitale Muskeldystrophie in Fällen nachahmen, in denen dystrophe Merkmale stärker ausgeprägt sind als CMS-Merkmale. Bei diesen Patienten kann die NMJ morphologisch normal sein. Mutationen in GMPPB manifestieren sich nicht nur als CMS, sondern auch als Dystroglykanopathie. PLEC-Mutationen können nicht nur CMS, sondern auch LGMD2Q, Pylorusatresie oder Epidermiolysis bullosa verursachen. Mutationen in SLC25A7 verursachen nicht nur CMS, sondern auch AD-Formen der distalen motorischen Neuropathie. Mutationen in DPAGT1 verursachen ebenfalls einen kongenitalen Glykosylierungsdefekt und LGMD. Darüber hinaus gibt es trotz des gleichen Genotyps intra- und interfamiliäre phänotypische Heterogenität und einen möglichen Geschlechtseffekt. Es ist auch wichtig zu erwähnen, dass primäre Myopathien mit einer sekundären Übertragungserkrankung einhergehen können, die keine CMS darstellt, wie z. B. bei Patienten mit kongenitaler Myopathie aufgrund von TPM2-Mutationen oder bei Patienten, die Mutationen in KLHL40, BIN1, DNM2, MTM1, TPM3 oder RYR1 tragen. Wichtig ist, dass die sekundäre Transmissionskrankheit häufig günstig auf AchEI anspricht.

Diagnose

Die Diagnose von CMS beruht auf einer gründlichen Untersuchung mittels Anamnese, klinischer Untersuchung, Bluttests, elektrophysiologischen Untersuchungen, Lungenfunktionstests, Polysomnographie, dem Tensilontest, eventuell einer Muskelbiopsie und der Bestätigung einer heterozygoten oder biallelischen pathogenen Variante in einem der 32 CMS-Gene. Ein CMS sollte generell vermutet werden, wenn 1. eine leichte Ermüdbarkeit oder eine dauerhafte Schwäche vorliegt, am häufigsten in der Augen-, Gesichts-, Bulbus-, Achsen-, Atem- oder Gliedmaßenmuskulatur mit Beginn von der Geburt bis zur Kindheit; 2. die Familienanamnese positiv für klinische Manifestationen von CMS ist; 3. die Anamnese und die klinische Untersuchung auf eine Myasthenia gravis hindeuten, aber AchR-, MUSK- und LRP4-Antikörpertests negativ sind; 4. LF-RNS ein Dekrement von > 10 % hervorruft oder wenn das SF-EMG ein erhöhtes Zittern oder Blockierungen zeigt; 5. die klinischen Manifestationen auf AchEI ansprechen; 6. keine Besserung auf eine immunsuppressive Therapie eintritt; 7. die Familienanamnese auf eine AD/AR-vermittelte Krankheit hindeutet; 8. bei der Muskelbiopsie keine größere Pathologie festgestellt werden kann; und wenn 9. ein spezifisches Syndrom (z. B. Escobar-Syndrom, Pierson-Syndrom (Augenerkrankung und Nephropathie)) vorhanden ist. Durch die Kombination von Phänotyp und Alter bei Beginn können drei Phänotypen unterschieden werden: der Typ mit Beginn im Kindesalter, der Typ mit Beginn im Kindesalter und der LGMD-Typ .

Anamnese

Wenn die Anamnese erhoben werden kann, können die Patienten über leichte Ermüdbarkeit, fluktuierende oder dauerhafte Schwäche der Augen-, Bulbus-, Gesichts-, Achsen- oder Gliedmaßenmuskulatur, Doppeltsehen, Ptosis, Dysarthrie, Dysphagie, Hypoakusis, Kopfschmerz oder Ateminsuffizienz berichten. Die Patienten können auch Dysmorphismus erkennen, sie können über neuropathische Schmerzen, Krampfanfälle, Pterygien, Kontrakturen, Hyperlaxität der Gelenke, abnormes Sprechen, kognitive Beeinträchtigung, respiratorische Insuffizienz oder Skelettdeformationen berichten.

Klinische Untersuchung

Die neurologische Untersuchung kann normal oder abnormal sein.

Muskuläre Merkmale

Muskuläre Anomalien umfassen Ptosis, Ophthalmoparese, Gesichtsschwäche, bulbäre Schwäche (Dysarthrie, Dysphagie), axiale Schwäche (Kopfsenkung, Kamptokormie), Dyspnoe, Gliedmaßenschwäche, Hypotonie oder verminderte Sehnenreflexe. In seltenen Fällen können die Patienten einen Muskelschwund, insbesondere der Gliedmaßenmuskulatur, aufweisen. Atrophie der Skelettmuskulatur wird insbesondere bei MUSK-bedingter CMS berichtet.

Nichtmuskuläre Anzeichen

Gesichtsdysmorphismus

Es gibt eine Reihe von dysmorphen Merkmalen, die bei bestimmten CMS-Subtypen auftreten. Dazu gehören ein langes Gesicht (SYB1), Hypertelorismus (SYB1), ein schmaler Kiefer (RAPSN), eine Sattelnase (SYB1) und ein hochgewölbter Gaumen (SCN4A). Bei einer saudischen Frau, die eine COLQ-Mutation trug, wurde über Mikrozephalie berichtet (Tabelle 3). Über Mikrozephalie wurde auch bei CMS im Zusammenhang mit MUNC13-1 berichtet.

Skelettanomalien

Hyperlordose oder Hyperkyphose wurden bei Patienten mit SCN4A-, RAPSN- oder SYB1-Mutationen berichtet. Skoliose kann bei CHRNE-bedingter CMS, aber auch bei COLQ-bedingter CMS auftreten. Zu den Fußdeformitäten gehören Pes cavus (Hohlfuß), Pes planus oder Hammerzehen (SYT2-verwandte CMS , SLC25A1). Klumpfüße wurden bei RAPSN-bedingter CMS und COLQ-bedingter CMS gefunden. Bei SCN4A-bedingten CMS wurde über Adduktionsdeformitäten der Knie und Knöchel berichtet. Cubitus valgus wurde bei PLEC1-assoziierten CMS berichtet. Hyperlaxität der Gelenke und Hüftdysplasie können bei SYT2-assoziierten CMS auftreten. Gelenklaxität und Kyphoskoliose wurden in Verbindung mit VAMP1- und COL13A1-Varianten berichtet.

Kognitive Beeinträchtigung/neurologische Entwicklungsverzögerung

Kognitive Dysfunktion ist nur selten eine Manifestation eines CMS-Phänotyps. Über leichte bis schwere kognitive Beeinträchtigungen wurde bei Patienten berichtet, die Mutationen im SLC5A7-Gen, DPAGT1-Gen, SNAP25-Gen, COL13A1-Gen, MYO9A-Gen, MUNC13-1-Gen und in SCN4A-bedingter CMS tragen. In einer Studie mit 6 Familien hatte die Hälfte der Probanden, die eine SLC25A7-Mutation trugen, eine leichte kognitive Beeinträchtigung. Kürzlich wurde gezeigt, dass sich Mutationen im SLC18A3-Gen als neurologische Entwicklungsverzögerung mit zerebraler Atrophie manifestieren. Mutationen in diesem Gen können auch mit kindlicher Sterblichkeit in Verbindung gebracht werden. Milde zerebrale Atrophie wurde bei SCN4A-bezogener CMS und bei ALG14-bezogener CMS berichtet.

Neuropathie

Mutationen in CMS-Genen, wie in SYT2, manifestieren sich nicht nur in der Skelettmuskulatur, sondern auch in den peripheren Nerven als Polyneuropathie . Auch SLC5A7-Mutationen können sich mit einer distalen Neuropathie manifestieren.

Epilepsie

Es gibt eine Reihe von Patienten, bei denen CMS diagnostiziert wurde und die auch Epilepsie hatten. Epilepsie wurde bei Patienten mit CMS aufgrund von SLC25A1-Mutationen, aufgrund von MUNC13-1-Mutationen oder aufgrund von ALG14-Mutationen berichtet.

Sonstiges

Hautblasen der Dermis oder der Schleimhaut können bei PLEC1-bedingter CMS vorkommen. Agenesie des Corpus callosum und Hörverlust wurden bei MUNC13-1- und SLC25A1-bedingter CMS berichtet. Zwei Patienten mit COLQ-bedingter CMS wiesen eine Stimmbandlähmung auf. Einzelne Patienten mit AchR-bedingter CMS können Pterygien entwickeln. Bei SLC18A3-bedingter CMS wurde über eine systolische Dysfunktion berichtet. Bei einer Frau mit einer LAMA5-Variante wurden Myopie und Tics im Gesicht beschrieben.

Bluttests

CK kann normal oder leicht erhöht sein (maximal um das 10-fache der Obergrenze), mit Ausnahme der GMPPB-bezogenen CMS. Antikörper gegen AchR, MUSK oder RLP4 sind in der Regel nicht vorhanden, was eines der diagnostischen Kriterien für CMS ist.

Elektrophysiologische Untersuchung

Die wichtigsten elektrophysiologischen Untersuchungen zur Unterstützung der CMS-Diagnose sind LF-RNS und HF-RNS. Die NF-RNS zeigt in der Regel eine Abnahme und nur selten eine Zunahme. Wenn die RNS in zwei Extremitätenmuskeln normal ist, sollte eine RNS der Gesichtsmuskeln versucht werden. Die HF-RNS zeigt in der Regel eine Zunahme und nur selten eine Abnahme. Bei Patienten mit SCN4A-Varianten kann die LF-RNS normal sein, aber bei höheren Stimulusraten eine abnehmende Reaktion zeigen. Eine präsynaptische CMS kann nicht nur bei einer starken Abnahme der LF-RNS festgestellt werden, sondern auch durch eine längere Phase der Erschöpfung nach der Aktivierung (verringerte neuromuskuläre Übertragung auf die RNS nach einer vorherigen intensiven Muskelkontraktion). Bei Patienten mit RAPSN-bedingter CMS kam es nach der HF-RNS zu einem Rückgang statt des erwarteten Anstiegs. Wenn die RNS normal ist, sollten vor dem Test Muskelkontraktionen oder Übungen durchgeführt werden. Anstelle von freiwilligen Muskelkontraktionen kann eine 10-Hz-Stimulation während 5-10 Minuten vor der LF-RNS dazu beitragen, ein abnormales Dekrement oder Inkrement zu entlarven. Bei Patienten, die SYT1-Mutationen tragen, können die CMAP-Amplituden anfänglich niedrig sein, aber nach forcierter Belastung deutlich ansteigen, wie beim Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom. Wenn die RNS noch normal ist, aber dennoch der Verdacht auf ein CMS besteht, ist ein Einzelfaser-EMG angezeigt, das trotz normaler RNS einen erhöhten Jitter oder eine erhöhte Anzahl von Blockierungen zeigen kann. Ein weiterer Test zur Entlarvung eines NMJ-Defekts ist die Applikation eines einzelnen Reizes, auf den spontan ein zweiter Reiz folgen kann (Doppelreaktion). Das Phänomen der Doppelreaktion kann typischerweise bei COLQ-bezogener CMS und bei SCCMS beobachtet werden. Bei einigen Patienten kann das Nadel-EMG myopathisch sein. Im Gegensatz zu Patienten mit periodischer Lähmung kann bei SCN4A-bedingter CMS eine Myotonie im EMG fehlen.

Lungenfunktion, Polysomnographie

Zu den wichtigsten Untersuchungen zur Beurteilung der Atemfunktionen und zur Identifizierung von Patienten mit nächtlicher Hypoventilation gehören Lungenfunktionstests, arterielle Blutgasanalyse und Polysomnographie. Die Polysomnographie ist wichtig, um Schlafstörungen aufgrund von nächtlicher Apnoe/Hypopnoe zu erkennen, die kürzlich bei COLQ- und RAPSN-bezogenen CMS berichtet wurden. Zu den Symptomen, die auf eine nächtliche Hypoventilation hinweisen, gehören Kopfschmerzen am Tag, unruhiger Schlaf, Konzentrationsstörungen, Schnarchen, wiederkehrende Atemwegsinfektionen oder Gewichtsverlust. Die Anwendbarkeit von Lungenfunktionstests ist auf kooperative Patienten beschränkt. Nicht-kooperative Patienten können nur durch Blutgasanalysen und Polysomnographie untersucht werden.

Tensilon-Test

Obwohl der Test mit Edrophonium häufig vorgeschlagen wird, gibt es kaum Berichte über die Einzelheiten bei Patienten mit CMS. Im Allgemeinen sollte der Test nur auf einer Intermediate Care Station (ICU) durchgeführt werden. Zu Beginn sollten 2 mg verabreicht werden, gefolgt von weiteren 2-5 mg bei Patienten > 30 kg. Bei Neugeborenen und Säuglingen kann die Dosierung geringer sein. Die stärkste Wirkung wird nach 30 Sekunden erreicht. Vor dem Test ist es wichtig, einen Endpunkt zu definieren, wie z. B. Ptosis, Ophthalmoparese oder Schwäche der Extremitätenmuskeln. Alternativ zu Edrophonium kann auch Pyridostigmin oral verabreicht werden. Einige Patienten mit CHRNE-Mutationen können eine auffällige Reaktion auf den Eispack-Test zeigen.

Muskelbiopsie

Die Muskelbiopsie ist in der Mehrzahl der Fälle normal. Bei Glykosylierungsstörungen, die auf Mutationen im GFPT1-Gen zurückzuführen sind, können jedoch tubuläre Aggregate mit Synaptopathie und dramatischem Verlust der postsynaptischen Funktionsfalten sowie Hinweise auf Denervations-/Reinnervationsprozesse gefunden werden, die die drei Hauptkomponenten der NMJ betreffen. Bei Patienten, die MUSK-Mutationen tragen, wurde über eine erhöhte Variabilität der Fasergröße berichtet. Patienten mit COLQ- oder GMPPB-bedingter CMS können in der Muskelbiopsie dystrophische Merkmale aufweisen. Patienten mit COLQ- und ALG2-bedingter CMS können eine Dominanz von Typ-I-Fasern aufweisen.

Genetische Tests

Die wichtigsten Untersuchungen zur Diagnose von CMS sind genetische Tests. Es können verschiedene Ansätze für Gentests angewandt werden, darunter Einzelgentests, Tests mit mehreren Genen oder umfassende Gentests (WES, Whole Genome Sequencing (WGS)). Ein Einzelgentest ist angezeigt, wenn ein einzelnes Gen für einen großen Teil des Phänotyps verantwortlich ist oder wenn der Phänotyp und die Abstammung eine Mutation in einem bestimmten Gen am wahrscheinlichsten machen. Dabei wird zunächst eine Sequenzierung des betreffenden Gens durchgeführt, gefolgt von einer gezielten Deletions-/Duplikationsanalyse des Gens. Bestimmte phänotypische Merkmale (Apnoe, Nichtansprechen auf AchEI, Doppelansprechen, Zunahme der RNS, Dysmorphismus, Fußdeformitäten, Neuropathie, Epilepsie, Kontrakturen, AD/AR-Merkmale oder die ethnische Herkunft (Maghreb, Roma, Spanien/Portugal, Mittel-/Westeuropa) können den Kliniker dazu veranlassen, einen bestimmten CMS-Subtyp zu vermuten. Die AD-Übertragung weist beispielsweise auf SYT1-, SLC5A7-, SNAP25- und SCCMS-Subtypen hin, die in der Regel nach der Adoleszenz mit milden Phänotypen auftreten. Nur in seltenen Fällen tritt die Krankheit bereits in jungen Jahren auf und führt in den ersten zehn Jahren zu schweren Behinderungen. Im Gegensatz dazu tritt FCCMS in der Regel in der frühen Kindheit mit einem infantilen Phänotyp auf.

Aufgrund der phänotypischen Heterogenität werden jedoch zunehmend Multi-Gen-Panels als diagnostisches Mittel der ersten Wahl eingesetzt. Wenn serielle Einzelgentests oder Multi-Gen-Panels die Diagnose nicht bestätigen, sollte eine WES in Erwägung gezogen werden.

Differenzialdiagnosen

Zu den Differenzialdiagnosen, die vor der Diagnose von CMS bei Erwachsenen ausgeschlossen werden müssen, gehören Myasthenia gravis, Motoneuronenkrankheit, einschließlich Kennedy-Krankheit, Gliedergürtel-Muskeldystrophie, fazio-skapulo-humerale Muskeldystrophie, mitochondriale Störungen und hereditäre Neuropathien (Tabelle 4). Die Myasthenia gravis beginnt in der Regel im Erwachsenenalter, doch wenn Patienten mit Myasthenie jung und seronegativ sind, kann die Differenzierung von CMS schwierig sein. Zu den Differentialdiagnosen, die vor der Diagnose von CMS bei Säuglingen oder Kindern ausgeschlossen werden müssen, gehören transiente neonatale Myasthenia gravis, spinale Muskelatrophie, kongenitale Muskeldystrophie, kongenitale myotone Dystrophie-1, früh einsetzende mitochondriale Störungen, kongenitale Myopathie, Hirnstammläsionen, Moebius-Syndrom und Botulismus (Tabelle 4). Die klinischen Phänotypen von CMS überschneiden sich in ihrer klinischen Präsentation erheblich mit mitochondrialen Störungen, was die korrekte Diagnose erschwert.

Therapie

Die Therapie von CMS ist aufgrund der geringen Patientenzahl und des Fehlens ausreichend aussagekräftiger Behandlungsstudien nicht standardisiert. Zudem erschwert die genotypische und phänotypische Heterogenität die Rekrutierung homogener Gruppen, die für Behandlungsstudien erforderlich sind. Aufgrund der Seltenheit von CMS werden Therapiestudien nur dann die Anforderungen an eine angemessen konzipierte Behandlungsstudie erfüllen, wenn ein internationales, multizentrisches Design angewandt wird. Generell kann die Behandlung als symptomatisch oder kausal, invasiv oder nicht-invasiv, als etabliert oder experimentell eingestuft werden. Da es keine kausale Behandlung für CMS gibt, können diesen Patienten nur symptomatische Maßnahmen angeboten werden. Bei den nicht-invasiven symptomatischen Maßnahmen kann zwischen medikamentöser und nicht-medikamentöser Behandlung unterschieden werden. Nachteil der meisten Berichte ist, dass die Dosierung der eingesetzten Mittel, die Art der Kombinationen und die Dauer der medikamentösen Therapie häufig nicht oder nur unzureichend berichtet werden. Auch über die Nebenwirkungen der verschiedenen Wirkstoffe wird kaum berichtet.

Nicht-invasive symptomatische Behandlung

Medikamente

Es gibt mehrere Medikamente, die bei CMS-Patienten eingesetzt werden, aber da einige von ihnen schwere Nebenwirkungen haben können, müssen diese Medikamente mit Vorsicht eingesetzt werden, bis es eindeutige Beweise dafür gibt, dass ein bestimmter Patient von diesen Mitteln profitiert. Nur im Notfall können bei einem CMS-Verdacht Medikamente ausprobiert werden, ohne dass die Diagnose zuvor genetisch bestätigt wurde.

AchE-Hemmer

AchEI sind die Medikamente, die CMS-Patienten am häufigsten verabreicht werden (Tabelle 5), aber möglicherweise nicht bei jedem von ihnen wirksam sind (Tabelle 5) . AchEI kann die klinischen Manifestationen bei bestimmten Subtypen von CMS sogar verschlechtern, z. B. bei COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK- oder LRP4-bedingter CMS. Im Falle einer Infektion kann die prophylaktische Anwendung von AchEI empfohlen werden. Prophylaktische AchEI zusammen mit Antibiotika kann das Auftreten von episodischer Apnoe und respiratorischer Insuffizienz verhindern.

4-Diaminopyridin

Das am häufigsten als Alternative zu AchEI oder in Kombination mit AchEI eingesetzte Medikament ist 3,4-DAP. 3,4-DAP erhöht die Menge des in den synaptischen Spalt freigesetzten Acetylcholins. Außerdem verlängert es das präsynaptische Aktionspotenzial. 3,4-DAP ist nicht nur im präsynaptischen, sondern auch im post-synaptischen CMS wirksam. 3,4-DAP hat möglicherweise nur eine geringe positive Wirkung bei COLQ- oder LAMB2-bedingter CMS (Tabelle 5). 3,4-DAP kann bei CHRNE- oder MUSK-bedingter CMS unwirksam sein (Tabelle 5). 3,4-DAP kann bei FCCMS aufgrund von AR-Loss-of-Function-Mutationen schädlich sein und sollte unter diesen Bedingungen vermieden werden.

Salbutamol

Salbutamol ist ein β2-Mimetikum, das bei SLC5A7-, COLQ-, CHRNE-, DOK7-, MUSK-, COL13A1- und GMPPB-bedingter CMS als vorteilhaft beschrieben wurde (Tabelle 5) .

Albuterol

Albuterol ist ein Bronchodilatator und eine Alternative zu Ephedrin und hat eine positive Rolle bei CHRNE- und MUSK-bedingter CMS (Tabelle 5).

Ephedrin

Ephedrin ist ein Alkaloid aus der Gruppe der Phenyl-Ethyl-Amine, das aus der Pflanze Ephedra stammt. Es wird in der Medizin als Sympathomimetikum, bei Asthma, als abschwellendes Mittel und in der Augenheilkunde als Ergänzung von Atropin verwendet. Ephedrin ist in der Regel gut verträglich. Es hat sich bei COLQ-, LAMB2-, DOK7- und AGRN-bedingter CMS als wirksam erwiesen (Tabelle 5). Bei einem Patienten mit COLQ-bedingter CMS, die sich als Stimmbandlähmung, Hypotonie, Ptosis, Ophthalmoparese und Gesichtsdiplegie manifestierte, war Ephedrin hochwirksam. Ephedrin war bei CMS im Zusammenhang mit MUSK unwirksam.

Fluoxetin

Die Berichte über die Wirkung von Fluoxetin bei CMS sind widersprüchlich. Während bei CHRNB1- und CHRNE-bedingter CMS eine positive Wirkung berichtet wurde (Tabelle 5), verschlechterte Fluoxetin die klinischen Manifestationen bei MYO9A- und RAPSN-bedingter CMS. Fluoxetin hat sich bei Patienten mit SCCMS positiv auf die Muskelschwäche ausgewirkt.

Sonstiges/Experimentelles

Es liegen nur einzelne Berichte über die Wirkung von Acetazolamid, Chinidin und Atracurium vor. Kürzlich hat sich Zonisamid bei experimenteller CMS als vorteilhaft erwiesen, was auf seine nervenleitende Wirkung zurückgeführt wird.

Nicht-medikamentöse Behandlung

Die nicht-invasive, nicht-medikamentöse Behandlung beruht auf Physiotherapie, Logopädie und Ergotherapie. Um die Mobilität zu gewährleisten, können Orthesen, Gehhilfen oder Rollstühle eingesetzt werden. Generell sollten Patienten mit CMS anstrengende Übungen oder Infektionen vermeiden, da diese die Symptome einer Übertragungskrankheit verschlimmern können. NIPPV entweder während der Nacht oder den ganzen Tag über kann eine unzureichende Selbstatmung unterstützen. Bei Tieren haben sich Antisense-Oligonukleotide (AONs) bei CHRNA1-bedingter CMS als vorteilhaft erwiesen.

Invasive Maßnahmen

Bei Dysphagie, Schluckstörung oder einer Ernährungsstörung kann die Implantation einer PEG erforderlich sein. Bei respiratorischer Insuffizienz ohne die Möglichkeit einer NIPPV kann eine Intubation und mechanische Beatmung angezeigt sein. Schwere, symptomatische Skoliose kann eine chirurgische Wirbelsäulenkorrektur erfordern. Fußdeformitäten können chirurgische Korrekturen erfordern.

Schwangerschaft und CMS

Schwangerschaft kann die klinischen Manifestationen von CMS verschlimmern. In einer Studie über 17 Schwangerschaften von Frauen aus 8 Familien mit einer CMS zeigte sich, dass eine Schwangerschaft die klinischen Manifestationen der CMS verschlechterte. In den meisten Fällen erholten sich die betroffenen Frauen innerhalb von sechs Monaten postnatal zum Status quo ante. Das Ergebnis der Neugeborenen von Frauen mit CMS ist gut, außer bei Frauen mit SCCMS. Um einen guten Ausgang der Schwangerschaft zu gewährleisten, ist eine engmaschige neurologische Überwachung erforderlich.

Prognose und Ausgang

Prospektive Studien zum Ausgang sind nicht verfügbar, aber in mehreren Beobachtungsstudien, Fallstudien und Fallberichten wurde der Ausgang erwähnt. In einer Studie mit 79 CMS-Patienten hatten diejenigen, die eine DOK7-Mutation trugen, das schlechteste Ergebnis. Von den 8 Patienten, die an den Rollstuhl gefesselt waren und beatmet werden mussten, trugen 6 eine DOK7-Variante. Da die klinische Präsentation sehr variabel ist, können auch der Ausgang und die Prognose zwischen den verschiedenen CMS-Typen erheblich variieren. Das Ergebnis wird außerdem durch akute Verschlechterungen aufgrund von Infektionen, Fieber oder psychosozialem Stress beeinflusst.