Krebsvorbeugung und aktuelle Forschung

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Krebsvorbeugung und aktuelle Forschung

Das Cushing-Syndrom als Folge einer ektopischen ACTH-Produktion wurde in Verbindung mit einer Vielzahl von bösartigen Tumoren berichtet. Am häufigsten tritt es bei neuroendokrinen Tumoren wie kleinzelligem Lungenkrebs (etwa 50 % der Fälle von ektopischem ACTH-Syndrom), Karzinoid-Syndrom und medullärem Schilddrüsenkarzinom auf. Es wurde auch bei Adenokarzinomen der Lunge, der Brust, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse beobachtet. Das ektopische ACTH-Syndrom tritt bei etwa 2 bis 5 % der Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs auf, und zwar sowohl in begrenzten als auch in ausgedehnten Krankheitsstadien. Das ektopische ACTH-Syndrom hat ausnahmslos eine schlechte Prognose, es sei denn, es ist mit einem Karzinoid-Syndrom verbunden.

Das ektopische ACTH-Syndrom wird bei Patienten diagnostiziert, die klinische Anzeichen und Symptome einer übermäßigen Kortikosteroidproduktion und mindestens zwei der folgenden Kriterien aufweisen: spontane Hypokaliämie (Kalium < 3.2 mmol/l), Plasmacortisolspiegel > 660 nmol/l mit Verlust der täglichen Schwankung und/oder fehlender Unterdrückbarkeit durch Dexamethason, Plasma-ACTH-Spiegel > 22 pmol/l und freier 24-Stunden-Urin-Cortisolspiegel > 400 nmol/Tag. Zusätzlich zu diesen Tests ist die Entnahme von ACTH-Spiegeln aus dem Sinus petrosus inferior eine invasive Technik, die manchmal zur Unterscheidung zwischen ektopischem ACTH-Syndrom und Morbus Cushing (Cushing-Syndrom aufgrund eines Hypophysenadenoms) eingesetzt wird. Siehe Tabelle 2 für eine Zusammenfassung der Untersuchungen, die zur Bestimmung der verschiedenen Ursachen des Cushing-Syndroms eingesetzt werden.

Es ist zu beachten, dass die klinischen Anzeichen des Cushing-Syndroms beim ektopischen ACTH-Syndrom nicht immer offensichtlich sind, da bei einigen Patienten nur Stoffwechselanomalien vorliegen. Ektopes ACTH kann daher das Conn-Syndrom (primärer Hyperaldosteronismus) imitieren, mit dem Unterschied, dass die Aldosteron- und Reninkonzentrationen im Plasma niedrig sind. Dies spiegelt den schnellen Beginn eines schweren Hyperkortisolismus bis zu einem Niveau wider, bei dem eine signifikante Kreuzreaktivität am Mineralokortikoid- (Aldosteron-) Rezeptor in der Niere besteht.

Patienten mit ektopischem ACTH-Syndrom haben eine hohe Inzidenz von Infektionen, Diabetes und Bluthochdruck als Folge des Steroidüberschusses. Der Tod ist ausnahmslos auf das Tumorwachstum zurückzuführen, aber auch Infektionen (neutropenische und nicht-neutropenische) wurden häufig als Todesursache festgestellt. Studien deuten darauf hin, dass die ektopische ACTH-Produktion ein ungünstiger prognostischer Faktor ist, obwohl der Grund dafür unklar ist. Möglicherweise besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und diabetische Komplikationen, und vielleicht deutet der ACTH-Überschuss auf eine aggressivere Krebserkrankung hin.

Die Behandlungsstrategien umfassen die Behandlung der zugrunde liegenden Krebserkrankung, die Behandlung der endokrinen Anomalie und die Behandlung von Komplikationen (Infektionen, Diabetes und Bluthochdruck). In einer Fallserie von 14 Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs und ektopischem ACTH-Syndrom (fünf mit begrenztem Krankheitsstadium, neun mit ausgedehntem Krankheitsstadium) wurde bei drei Patienten ein objektives Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie festgestellt (vollständiges Ansprechen bei zwei, teilweises Ansprechen bei einem). Die mediane Überlebenszeit betrug 10 bzw. 5 Monate bei Patienten mit begrenztem bzw. ausgedehntem Krankheitsstadium, wobei die mediane Überlebenszeit für die gesamte Gruppe von 14 Patienten 5½ Monate betrug. In einer anderen Studie mit 10 Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, bei denen das hormonelle Ansprechen auf die Chemotherapie beurteilt werden konnte, wurde bei zwei, fünf und drei Patienten ein vollständiges, teilweises oder kein hormonelles Ansprechen festgestellt. Die mediane Überlebenszeit betrug nur 3,57 Monate, was die schlechten Aussichten für diese Erkrankung verdeutlicht. Während die Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem kleinzelligem Krebs nachweislich die mittlere Überlebenszeit verbessert, gibt es keine Hinweise darauf, dass sie die Überlebenszeit von Patienten mit kleinzelligem Krebs und ektopischer ACTH-Produktion verbessert.

Es gibt Fallberichte, die diese schlechte Prognose bestätigen. In einem Fall ging es um einen 69-jährigen Patienten mit einem ACTH-sezernierenden neuroendokrinen Karzinom der Vaterampulle und Lebermetastasen, der trotz der Verabreichung einer kombinierten Chemotherapie mit Irinotecan und Cisplatin nach vier Monaten starb. Ein weiterer Fall betraf einen 48-jährigen Patienten mit einem neuroendokrinen Karzinom des Sigmas und Lebermetastasen, bei dem der Patient nach zwei Zyklen palliativer Chemotherapie an einer neutropenischen Sepsis starb. Die Tatsache, dass das Überleben bei diesen Patienten so schlecht ist, lässt die Frage aufkommen, ob die Chemotherapie überhaupt einen signifikanten Einfluss auf das Überleben hat. Es gibt jedoch einige Fallberichte, in denen es den Patienten besser geht. In einem Fall ging es um eine 55-jährige Frau, bei der 20 Jahre zuvor eine totale Thyreoidektomie durchgeführt worden war und die dann infolge eines Rezidivs eine ektopische ACTH-Erkrankung mit Metastasen in der Lunge, in den Knochen und in den Mediastinal- und Halsknoten entwickelte. Die Behandlung mit dem Kinasehemmer Vandetanib führte innerhalb von zwei Monaten zu einer radiologischen, biochemischen und klinischen Besserung. In einem weiteren Fallbericht wurde über eine 27-jährige Frau mit einem ACTH-sezernierenden, schlecht differenzierten neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Ovarial- und Beckenmetastasen berichtet, die mit einer umfassenden Operation (partielle Pankreatektomie, Splenektomie, bilaterale Oophorektomie und Entfernung von Peritonealknoten) und anschließender Chemotherapie behandelt wurde. Ein späteres Wiederauftreten von Beckenknoten trat 19 Monate nach der Operation auf und sprach nicht auf eine Zweitlinien-Chemotherapie an.

Andere Behandlungen zur Verbesserung der Symptome aufgrund ektopischer ACTH-Produktion umfassen Medikamente zur Verringerung der endogenen Steroidproduktion durch die Nebennieren, wie Metyrapon , Ketoconazol , Aminoglutethimid und Somatosatin-Analoga . Die Ablation der Nebenniere (durch Mitotan, Embolisation oder Adrenalektomie) ist eine weitere Behandlungsmöglichkeit zur Verringerung der endogenen Steroidproduktion. Die Kontrolle von Diabetes und Blutdruck ist wichtig und erfordert eine sorgfältige Überwachung.

Metyrapon hemmt die Steroidsynthese in der Nebenniere, indem es das Enzym Steroid 11β-Hydroxylase hemmt und dadurch die Umwandlung von 11-Desoxycortisol in das wirksamere Glucocorticoid Cortisol verringert. Es hat sich gezeigt, dass es bei Patienten mit ektopischem ACTH-Syndrom eine klinische, hormonelle und biochemische Verbesserung bewirkt. In einer Fallserie führte die Verabreichung von Metyrapon in einer mittleren Dosis von 4000 mg/Tag (Bereich 1000 – 6000 mg/Tag) bei 13 von 18 (70 %) Patienten mit ektopischem ACTH-Syndrom zu einer Senkung der Cortisolspiegel. Der Cortisolspiegel sank von einem Medianwert von 1023 nmol/l (Bereich 823 – 6354 nmol/l) auf < 400 nmol/l. Das Medikament wurde gut vertragen, wobei die häufigsten Nebenwirkungen vorübergehender Hypoadrenalismus und Hirsuitismus waren.

Auch Somatostatin-Analoga haben sich als vielversprechend erwiesen, um hormonelle Verbesserungen bei Karzinoid-Tumoren zu erzielen. In einer Studie wurden zwei Patienten mit ACTH-Syndrom aufgrund von Lungenkarzinoidtumoren mit dem langwirksamen Somatostatin-Analogon SMS 201-995 (Sandostatin) behandelt. Bei einem Patienten wurde innerhalb von 4 Stunden nach einer Einzeldosis von 50 mcg eine 50%ige Senkung des ACTH-Serums erreicht. Bei dem anderen Patienten wurde eine klinische und biochemische Remission durch die dreimal tägliche Gabe von 100 mcg 10 Wochen lang aufrechterhalten.

In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass Ketoconazol klinische, hormonelle und biochemische Reaktionen erzielt. Bei fünfzehn Patienten mit ektopischem ACTH-Syndrom konnte das Ansprechen auf Ketoconazol in einer Tagesdosis von 400 bis 1200 mg ermittelt werden. Nach Beginn der Behandlung mit Ketoconazol verbesserte sich die Hypokaliämie bei 13 von 14 beurteilbaren Patienten, obwohl nur fünf in der Lage waren, die Kaliumergänzung und kaliumsparende Medikamente abzusetzen. Die metabolische Alkalose besserte sich bei 8 von 11 bewertbaren Patienten vollständig. Bei sieben von 10 bewertbaren Patienten mit neu aufgetretenem oder verschlechtertem Diabetes verbesserte sich die Blutzuckereinstellung, und bei einem der Patienten konnten Insulin oder orale Hypoglykämie-Medikamente abgesetzt werden. Bei allen acht bewertbaren Patienten mit neu aufgetretenem oder verschlechtertem Bluthochdruck verbesserte sich die Blutdruckkontrolle, obwohl nur bei einem Patienten die blutdrucksenkenden Mittel abgesetzt werden konnten. Das hormonelle Ansprechen wurde bei 12 Patienten anhand des freien Cortisolspiegels im Urin beurteilt, wobei bei fünf Patienten ein vollständiges Ansprechen (Normalisierung des freien Cortisolspiegels im Urin) und bei drei Patienten ein teilweises Ansprechen festgestellt wurde. Es ist zu beachten, dass die Patienten gleichzeitig eine Chemotherapie erhielten, so dass es schwierig ist, festzustellen, ob die Chemotherapie oder Ketoconazol das Ansprechen bewirkt hat. Von Bedeutung ist, dass bei Patienten, die auf Ketoconazol hormonell ansprechen, eine unzureichende Steroidreaktion auf Stress (z. B. Infektionen) zu beobachten ist. Dies hat zu der Empfehlung geführt, dass diejenigen, die eine Normalisierung der Hormone aufweisen, eine Erhaltungsbehandlung mit Kortikosteroiden erhalten sollten, und dass diejenigen, die nur teilweise auf die Hormone ansprechen, in Stresssituationen einen frühzeitigen Steroidersatz erhalten sollten. Dies sollte auch bei der Behandlung mit anderen Medikamenten zur Senkung der körpereigenen Steroidproduktion, wie Metyrapon und Aminoglutethimid, praktiziert werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Behandlung des ektopischen ACTH-Syndroms aufgrund einer bösartigen Erkrankung auf der Grundlage der derzeitigen Erkenntnisse wie folgt aussieht: dringende Überweisung an die Onkologie zur Beurteilung und zur Erwägung des Beginns einer aktiven onkologischen Behandlung; Erwägung von Therapien zur Verringerung der endogenen Steroidproduktion; Steroidersatz bei Patienten, die vollständig auf die Hormone ansprechen, und zu Zeiten physiologischen Stresses bei Patienten, die nur teilweise auf die Hormone ansprechen; frühzeitige Behandlung einer vermuteten Infektion; aktive Behandlung von Glukoseintoleranz und Bluthochdruck. Es handelt sich um ein multidisziplinäres Problem, das die Einbeziehung der Fachbereiche Endokrinologie, Onkologie, klinische Biochemie, Histopathologie, Radiologie und Palliativmedizin erfordert. Obwohl im Idealfall randomisierte kontrollierte Studien die beteiligten Maßnahmen bewerten sollten, sind sie angesichts der Seltenheit der Erkrankung und der Tatsache, dass die bisherigen Daten auf Fallserien beruhen, wahrscheinlich nicht durchführbar. Stattdessen werden künftige Erkenntnisse wahrscheinlich durch die Annahme eines nationalen Rahmens von Empfehlungen für die Praxis und die entsprechende Überprüfung der Ergebnisse gewonnen.