Mosaik-Turner-Syndrom mit einem 46,XY-Karyotyp
Bei der Untersuchung war sie 160 cm groß und wog 55 kg mit einem BMI von 23. Ihre Vitalzeichen waren normal und sie hatte normale weibliche sekundäre Geschlechtsmerkmale mit Brustentwicklung im Tanner-Stadium V, Schamhaarwuchs im Tanner-Stadium V, eine normale Vagina und Zervix und keinen Hirsutismus oder Klitoromegalie. Sie war nicht kleinwüchsig, hatte keine Skoliose, keinen hohen Gaumen, keine Schwerhörigkeit, keinen kurzen oder geflochtenen Hals, keine Schildbrust, keinen Cubitus valgus, keine verkürzten vierten Mittelhandknochen oder Mittelfußknochen, kein Genu valgum oder Varum und keine Madelung-Deformität an Unterarm und Handgelenk.
Laboruntersuchungen zeigten eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz mit einem Follikel-stimulierenden Hormonspiegel von 104,9 mIU/mL, einem luteinisierenden Hormonspiegel von 35,5 mIU/mL, einem Estradiolspiegel von < 5 pg/mL und einem Gesamttestosteronspiegel von <12 ng/dL. Die Leber- und Schilddrüsenfunktionstests lagen im Normbereich. Eine periphere Blutkaryotyp-Analyse von 5 Zellen mit einer Auflösung von 400-550 Banden ergab einen normalen 46,XY-Karyotyp bei Männern (Chromosomenanalyse Blut, Quest Diagnostics). Obwohl dieser Karyotyp mit einer vollständigen gonadalen Dysgenese (Swyer-Syndrom) übereinstimmt, passte die klinische Anamnese des Patienten mit Brustentwicklung und Menstruation nicht zu dieser Diagnose. An 50 Zellen wurde eine FISH-Analyse zur Untersuchung von SRY und des X-Zentromers durchgeführt, um ein mögliches Swyer-Syndrom oder einen Low-Level-Mosaizismus auszuschließen. Dies ergab 41 Zellen mit 46,XY und 9 Zellen mit 45,X (FISH SRY/X Centromere, Quest Diagnostics), was klinisch mit der Diagnose eines Mosaik-Turner-Syndroms korreliert wurde.
Die sonographische Untersuchung ergab einen kleinen Uterus mit den Maßen 4.4 × 2,3 × 1,2 cm, einen rechten Eierstock mit den Maßen 1,4 × 1,2 × 0,9 cm mit zwei einfachen Zysten von 8 mm und 9 mm, einen linken Eierstock mit den Maßen 1,3 × 0,9 × 0,8 cm und einen 6 mm großen endometrialen Echokomplex. Eine CT-Untersuchung des Abdomens und des Beckens zeigte normale Nieren. Ein Echokardiogramm wurde durchgeführt und zeigte keine kardialen anatomischen Anomalien. Eine DEXA-Untersuchung zeigte eine lumbale Osteoporose mit einem T-Score von -3,5.
Aufgrund des erhöhten Gonadoblastom-Risikos wurde der Patientin eine laparoskopische bilaterale Gonadektomie und eine linke Salpingektomie (der rechte Eileiter wurde chirurgisch entfernt) mit Beckenspülung angeboten und von ihr akzeptiert. Bei der pathologischen Untersuchung wurde festgestellt, dass die beidseitigen Keimdrüsen hypoplastisches Ovarialgewebe aufwiesen (Abbildung 1) und rechts zwei kleine seröse Ovarialzysten (Abbildung 2) vorhanden waren, die keinen Hinweis auf eine bösartige Erkrankung gaben. Wegen ihrer Osteoporose wurden ihr Kalzium- und Vitamin-D-Präparate verschrieben, und sie zog es vor, zyklische kombinierte orale Kontrazeptiva anstelle einer Standard-Hormonersatztherapie einzunehmen. Sie wurde darüber aufgeklärt, dass eine Schwangerschaft durch In-vitro-Fertilisation mit Spendereiern möglich ist und dass sie dies in Erwägung zieht, wenn sie bereit ist, eine Familie zu gründen. Sie wurde darüber aufgeklärt, dass Bisphosphonate bei Frauen, die eine Schwangerschaft in Betracht ziehen, nicht empfohlen werden, und zur Behandlung der Osteoporose mit anderen Medikamenten, die keine Bisphosphonate sind, an die medizinische Endokrinologie überwiesen.
Die Pathologie des rechten und linken Ovars zeigt hypoplastisches Ovarialgewebe mit fibrotischem Stroma und dem Fehlen von Follikeln.
Die Pathologie des rechten Ovars zeigt gutartige seröse Zysten.
3. Diskussion
Das Turner-Syndrom geht mit mehreren Chromosomenanomalien einher, darunter 45,X und 45,X/46,XX sowie 45,X/47,XXX und 45,X/46,XY. Der Genotyp 45,X/46,XY ist für etwa 10-12 % der Fälle des Turner-Syndroms verantwortlich. In einem Bericht über 76 pränatal diagnostizierte Fälle von 45,X/46,XY-Mosaizismus hatten 75 männlich erscheinende äußere Genitalien und nur einer hatte weibliche Genitalien. In einer Serie von 27 postnatal diagnostizierten Fällen von 45,X/46,XY-Mosaizismus waren 18 männlich (11 mit gemischter Gonadendysgenese) und 9 hatten das Turner-Syndrom. Das Turner-Syndrom mit 45,X/46,XY-Mosaizismus auf niedrigem Niveau lässt sich möglicherweise mit dem Standard-Karyotyp nicht nachweisen, und die FISH-Analyse einer größeren Anzahl von Zellen kann für die Diagnose nützlich sein.
Das American College of Medical Genetics (ACMG) stellt Richtlinien für das Karyotypisierungsverfahren speziell für das Turner-Syndrom zur Verfügung. Das College empfiehlt, wegen der hohen Inzidenz von Mosaizismus mindestens 30 Zellen zu karyotypisieren, es sei denn, innerhalb der ersten 20 Zellen wird ein Mosaizismus festgestellt. Besteht bei einer Patientin mit einem 46,XX-Karyotyp der dringende klinische Verdacht auf ein Turner-Syndrom, wird die zytogenetische Untersuchung eines zweiten Gewebetyps (z. B. Hautbiopsie für Zellkultur oder Wangenabstrich für FISH) empfohlen. Angesichts des Risikos eines Gonadoblastoms bei okkultem Y-Chromosomen-Mosaizismus empfiehlt die ACMG außerdem eine 200-Zellen-FISH-Analyse, um die X- und Y-Zentromere zu untersuchen, wenn der 30-Zellen-Karyotyp einen 45,X-Karyotyp ohne Mosaik ergibt.
Frauen mit Turner-Syndrom, die Y-Chromosomen-Material besitzen, haben ein erhöhtes Risiko für Keimzelltumore wie Gonadoblastom und Dysgerminom. In einer nationalen Kohortenstudie, an der 211 dieser Patientinnen teilnahmen, wurde das kumulative Risiko eines Gonadoblastoms bis zum Alter von 25 Jahren auf 7,9 % (95% CI 3,1-19,0) geschätzt. Obwohl die Raten des Gonadoblastoms bei Turner-Syndrom-Patienten mit Y-Chromosom-Material je nach Studie zwischen 4 % und 60 % schwanken, deuten die derzeitigen Erkenntnisse darauf hin, dass die Rate bei etwa 10 % liegt. Eine prophylaktische Gonadektomie wird zum Zeitpunkt der Diagnose für Patienten mit Turner-Syndrom und Y-Chromosomenmaterial wie 45,X/46,XY-Mosaizismus empfohlen.
Turner-Syndrom-Patienten mit jeglichem Genotyp sollten sich den Standarduntersuchungen und -behandlungen für kardiovaskuläre, renale, metabolische, endokrine, Seh-, Hör- und Knochenmineraldichte-Anomalien unterziehen. Wird eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz diagnostiziert, ist eine Hormonersatztherapie bis zum typischen Alter der Menopause angezeigt, um die Pubertät und sekundäre Geschlechtsmerkmale zu induzieren, das Gebärmutterwachstum zu stimulieren und Knochenverlust zu verhindern. Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung mit niedrig dosiertem E2 (3-7μg/Tag transdermales E2 oder 0,25 mg orales E2 pro Tag) im Alter von 11 oder 12 Jahren zu beginnen und die Dosis schrittweise auf Erwachsenendosen (50-150μg/Tag transdermales E2 oder 2-4 mg orales E2 pro Tag) über 2 bis 3 Jahre zu erhöhen. Transdermales Estradiol wird bevorzugt, gefolgt von oralem oder intramuskulärem Estradiol. Orales Ethinylestradiol wird nicht empfohlen, es sei denn, andere Optionen stehen nicht zur Verfügung oder es gibt Probleme mit der Präferenz der Patientin oder der Compliance, wie es bei der hier vorgestellten Patientin der Fall war. Sobald eine Durchbruchblutung auftritt oder 2 Jahre nach Beginn der E2-Behandlung wird ein Gestagen hinzugefügt, um das Risiko einer Endometriumhyperplasie zu verringern. Gestagene können oral in einem zyklischen Muster mit E2, oral kontinuierlich mit E2 oder in Form eines gestagenhaltigen Intrauterinpessars verabreicht werden.
Die künftige Fruchtbarkeit ist ein wichtiger Aspekt für Patientinnen mit Turner-Syndrom. Eine genaue und frühzeitige Diagnose des 45,X/46,XY-Mosaiks kann eine Beratung über das reproduktive Potenzial und eine Schwangerschaft durch In-vitro-Fertilisation mit Spendereiern und/oder eine Leihmutterschaft ermöglichen. Bei Patientinnen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus und 46,XY-Gonadendysgenesie sind nach Eizellenspende und In-vitro-Fertilisation erfolgreiche Schwangerschaften eingetreten, obwohl die meisten der berichteten Fälle per Kaiserschnitt entbunden wurden. Obwohl der Uterus dieser Patientin im Ultraschall nur 4,4 × 2,3 × 1,2 cm groß war, gibt es keine Kontraindikation für eine Schwangerschaft aufgrund der Uterusgröße. Die Größe der Gebärmutter ist wahrscheinlich eher eine Folge des niedrigen Östrogenstatus als ein Hinweis darauf, dass die Gebärmutter nicht geeignet ist, eine Schwangerschaft auszutragen.
Zusammenfassend zeigt dieser Fall, dass das Turner-Syndrom mit geringem Mosaizismus durch den herkömmlichen Karyotyp übersehen werden kann. Einige Frauen, bei denen ein Swyer-Syndrom diagnostiziert wurde, können tatsächlich ein Turner-Syndrom mit geringem Mosaizismus haben. Etwa 70-80 % der Patienten, bei denen das Swyer-Syndrom diagnostiziert wird, weisen keine SRY-Mutationen auf, und bei einigen dieser Patienten kann das Turner-Syndrom mit geringem Mosaizismus die eigentliche Ursache der gonadalen Dysgenesie sein. In Fällen, in denen die Ergebnisse des konventionellen Karyotyps nicht genau mit dem klinischen Bild übereinstimmen, kann eine FISH-Analyse für Low-Level-Mosaizismus informativ sein.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.