OMIM-Eintrag – # 610954 – PITT-HOPKINS-SYNDROM; PTHS

OMIM-Eintrag – # 610954 – PITT-HOPKINS-SYNDROM; PTHS

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil es Hinweise gibt, dass das Pitt-Hopkins-Syndrom (PTHS) durch eine heterozygote Mutation im TCF4-Gen (602272) auf Chromosom 18q21 verursacht wird.

Das Pitt-Hopkins-Syndrom ist gekennzeichnet durch mentale Retardierung, einen breiten Mund und ausgeprägte Gesichtszüge sowie intermittierende Hyperventilation gefolgt von Apnoe (Zweier et al, 2007).

Siehe auch Pitt-Hopkins-like-Syndrom-1 (610042), verursacht durch eine Mutation im CNTNAP2-Gen (604569) auf Chromosom 7q35, und Pitt-Hopkins-like-Syndrom-2 (600565), verursacht durch eine Mutation im NRXN1-Gen (600565) auf Chromosom 2p16.3.

Pitt und Hopkins (1978) beschrieben zwei nicht verwandte Patienten mit einer sporadischen Störung, die geistige Retardierung, einen breiten Mund und intermittierende Überatmung umfasst. Der erste Patient, ein Mann, der von nicht verwandten griechischen Eltern geboren wurde, war stark retardiert und hatte eine schlechte Muskelentwicklung. Kopfumfang und Körpermaße waren normal. Der Mund war breit mit dicken, fleischigen Lippen und einem breiten Gaumen; die Nase war schnabelartig mit breitem Nasenrücken, und die Nasenlöcher waren gebläht. Es bestand ein beidseitiger Pes cavus. Die Finger und Zehen waren leicht verkrümmt, und er hatte eine linke Affenfalte. Ein abnormaler Atemzyklus war jeden Tag vorhanden und wies extreme Schwankungen auf. Er überatmete 1 bis 2 Minuten lang mit bis zu 120 Atemzügen pro Minute und hatte dann eine Apnoephase von bis zu 2 Minuten, in der er zyanotisch wurde, bis eine neue Episode der Überatmung die Zyanose beendete. Der Rhythmus war im Wachzustand zeitweise abwesend, im Schlaf regelmäßig und verstärkte sich bei emotionalen Reizen. Er starb an einer Lungenentzündung im Alter von 20 Jahren. Die zweite Patientin, eine Frau von nicht verwandten sizilianischen Eltern, war ebenfalls zurückgeblieben und hatte ähnliche Gesichtszüge. Sie war zwergwüchsig und mikrozephal, hatte Knickfüße und Klumpfüße an Fingern und Zehen. Auch sie wies ein abnormales Atemmuster mit einer ähnlichen Periodizität wie die erste Patientin auf. Die Elektroenzephalogramme beider Patienten zeigten einen Überschuss an langsamen Komponenten.

Singh (1993) beschrieb einen männlichen Patienten mit ähnlichen Merkmalen wie die von Pitt und Hopkins (1978) berichteten Patienten, insbesondere mit breitem Mund, dicken Lippen, vorstehender Nase, Klumpung von Fingern und Zehen, Pes cavus, geistiger Retardierung, abnormalem Atemmuster und einer Vorgeschichte von Epilepsie.

Van Balkom et al. (1998) beschrieben eine ähnliche Patientin. Sie war geistig zurückgeblieben und zeigte eine schlechte motorische Entwicklung. Es wurde eine tägliche episodische Hyperatmung festgestellt, die ein massives Schlucken von Luft verursachte und tagsüber wegen der abdominalen Distension einen Wechsel zu größerer Kleidung erforderte. Größe und Kopfumfang lagen unter der 3. Sie hatte grobes Haar, schwere Augenbrauen, einen breiten Nasenrücken, eine große Nase, ausladende Nasenlöcher, einen breiten Mund mit dicken, fleischigen Lippen, einen breiten Gaumen und ein abnormales Ohr mit einer dysplastischen Spirale auf der rechten Seite. Im Alter von 40 Jahren waren alle Finger sowie die großen Zehen geklumpt.

Peippo et al. (2006) stellten fest, dass bis zum Zeitpunkt ihres Berichts 4 Patienten mit PTHS beschrieben worden waren. Alle wiesen einen Dysmorphismus auf, der aus einer großen Schnabelnase, becherförmigen Ohren mit breiten Spiralen, einem breiten Mund, einer Amorbogen-Oberlippe, einem breiten und flachen Gaumen und breiten oder geklumpten Fingerspitzen bestand. Sie definierten den Phänotyp des Pitt-Hopkins-Syndroms mit der Beschreibung von 2 neuen Patienten weiter. Zusätzlich zu schwerer Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, postnataler Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie, abnormaler Atmung und charakteristischen dysmorphen Merkmalen hatten beide Epilepsie und Darmprobleme mit schwerer Verstopfung bei einem und Morbus Hirschsprung (siehe 142623) bei dem anderen. Weitere Anomalien waren hypopigmentierte Hautmakel bei dem einen und hochgradige Myopie bei dem anderen. Beide wiesen in der Elektroenzephalographie ungewöhnliche Entladungen von langsamen und scharfen Frontalwellen auf. Die MRT zeigte bei beiden ein ähnliches hypoplastisches Corpus callosum mit fehlendem Rostrum und hinterem Teil des Spleniums sowie wulstigen Nuclei caudatus, die sich zu den Stirnhörnern hin vorwölben. Amiel et al. (2007) stellten 4 Fälle von PTHS fest. Sie stellten fest, dass das abnorme Beatmungsmuster, das durch tägliche Anfälle von Tageshyperventilation gekennzeichnet ist und das Kennzeichen des PTHS ist, bei Patienten, die jünger als 3 Jahre alt sind, nicht beobachtet wurde. Epilepsie trat im Allgemeinen erst später im Verlauf der Krankheit auf.

Zweier et al. (2007) untersuchten die beiden von Peippo et al. (2006) berichteten sporadischen Fälle sowie 29 weitere Patienten mit schwerer geistiger Retardierung, Atemanomalien und PTHS-ähnlichem Gesichtsdysmorphismus. Zu diesen Patienten gehörten das von Orrico et al. (2001) beschriebene Geschwisterpaar und der Patient von Van Balkom et al. (1998).

Brockschmidt et al. (2007) berichteten über ein Mädchen mit PTHS als Folge einer 0,5-Mb-Mikrodeletion auf Chromosom 18q21.2. Sie hatte eine stark verzögerte psychomotorische Entwicklung und konnte erst im Alter von 5 Jahren mit Unterstützung laufen. Im Alter von 7 Jahren war sie sprachlos, hatte Hypotonie und trunkale Ataxie. Zu den dysmorphen Merkmalen gehörten ein grobes Gesicht mit breitem und leicht vertieftem Nasenrücken, ein breiter Mund mit bogenförmiger Oberlippe, ein kurzes Philtrum, dysplastische Ohren mit antevertierten Ohrläppchen, ein kurzer Hals und niedrige Stirn- und Nackenhaarlinien. Weitere Merkmale waren weit auseinander liegende Brustwarzen, lange, spitz zulaufende Finger, Affenfalten, proximal eingesetzte Daumen und Plattfüße mit übereinander liegenden Zehen. Sie hatte ein fröhliches Gemüt und begann im Alter von 7,5 Jahren mit Hyperventilationsanfällen.

Rosenfeld et al. (2009) identifizierten 7 neue Fälle von Pitt-Hopkins-Syndrom aufgrund von TCF4-Deletionen und überprüften die 59 zuvor in der Literatur beschriebenen Fälle. Von den neu identifizierten Patienten wiesen alle Merkmale auf, die mit dem Pitt-Hopkins-Syndrom übereinstimmen, obwohl nur 3 Patienten Anomalien der Atmung und keiner Anfälle hatte. Die Durchsicht der Literatur ergab, dass zwar alle berichteten Patienten eine schwere psychomotorische Retardierung aufwiesen, das Auftreten von Krampfanfällen und Hyperventilationsepisoden bei den meisten Patienten jedoch auf das erste Jahrzehnt beschränkt war. Hyperventilationsepisoden traten häufiger auf als Krampfanfälle und wurden bei den ältesten Patienten beobachtet, und bei Personen mit Missense-TCF4-Mutationen war die Wahrscheinlichkeit von Krampfanfällen größer.

Marangi et al. (2011) identifizierten eine Haploinsuffizienz für das TCF4-Gen bei 14 von 63 italienischen Patienten, die mit Verdacht auf das Pitt-Hopkins-Syndrom überwiesen wurden. Ein Patient mit dem vollständigen Syndrom hatte eine balancierte Translokation mit Beteiligung des TCF4-Gens. Das Alter der Patienten lag zwischen 2 und 12 Jahren, und alle hatten eine schwere geistige Behinderung mit nahezu fehlender Sprachentwicklung. Elf Patienten hatten ein charakteristisches Gesichtsaussehen mit einer Verschmälerung der Stirn, einer quadratischen Stirn, tiefliegenden Augen, nach oben gerichteten Lidspalten, einem breiten Nasenrücken mit spitzer Spitze und aufgeweiteten Nasenlöchern, vollen Wangen, vorstehendem Unterkiefer und vorstehender Lippe sowie becherförmigen Ohren. Die meisten (86 %) hatten Anomalien bei der Atmung. Zu den variablen zusätzlichen Merkmalen gehörten Myopie, Verstopfung, Epilepsie und unkoordinierte Bewegungen. Marangi et al. (2011) wiesen auf die phänotypische Überschneidung mit dem Angelman-Syndrom (105830) und dem Rett-Syndrom (312750) hin, kamen aber zu dem Schluss, dass die Gesichtsform des PTHS in Kombination mit zusätzlichen Merkmalen zur korrekten klinischen Diagnose führen kann.

Lehalle et al. (2011) berichteten über 4 nicht verwandte Patienten mit genetisch bestätigtem PTHS, die fetale Ballen an den Fingern und Zehen aufwiesen. Sie schlugen vor, dass das Vorhandensein von fetalen Ballen ein nützliches Merkmal für die Diagnose des Pitt-Hopkins-Syndroms sein kann.

Klinische Variabilität

Zweier et al. (2007) konnten weder bei zwei Geschwistern, die von Orrico et al. (2001) beschrieben wurden, noch bei dem von Van Balkom et al. (1998) berichteten Patienten eine Mutation im TCF4-Gen finden.

Kalscheuer et al. (2008) berichteten über ein Mädchen mit einer de novo heterozygoten balancierten Translokation t(18;20)(q21.1;q11.2), die das TCF4-Gen und das CHD6-Gen auf Chromosom 20 störte. Sie wies eine leichte bis mäßige geistige Retardierung und kleinere Gesichtsanomalien auf, darunter ein breites, kantiges Gesicht, Hypertelorismus, einen flachen Nasenrücken, abstehende Ohren und einen kurzen Hals. Sie hatte auch eine leichte Schwerhörigkeit. Sie wies jedoch keine Merkmale des klassischen Pitt-Hopkins-Phänotyps auf, wie Atemprobleme, Hyperventilation oder Epilepsie. Die PCR-Analyse ergab, dass sich die Bruchstellen in TCF4 und CHD6 in Intron 3 bzw. Intron 1 befanden. Es wurden Fusionstranskripte gebildet, wobei CHD6 Exon 1 an TCF4 Exon 4 gespleißt wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass nicht alle Mutationen in TCF4 den schweren PTHS-Phänotyp verursachen.

Whalen et al. (2012) bewerteten die klinischen Merkmale von 112 Patienten mit PTHS, von denen 79 bereits früher berichtet worden waren, um den Phänotyp besser zu definieren und eine genauere klinische Diagnose zu ermöglichen. Das auffälligste Merkmal war die Gesichtsform mit tiefliegenden Augen, Schielen, Kurzsichtigkeit, ausgeprägter Nasenwurzel, breitem und/oder schnabelartigem Nasenrücken, großem Mund, umgekehrter Unterlippe, gespannter Oberlippe und/oder ausgeprägtem Amorbogen sowie Ohren mit dicker und überfächerter Spirale. Von den 33 neuen Patienten hatten 63 % eine einzelne Handfalte, 65 % hatten lange, schlanke Finger und 57 % hatten Plattfüße. Die geistige Behinderung war in allen Fällen schwerwiegend, und die Sprache fehlte immer oder beschränkte sich auf wenige Wörter. Alle hatten eine Gehverzögerung, die meisten eine Hypotonie (73 %) und die meisten einen ataktischen oder unsicheren Gang. Hyperventilation trat bei mehr als der Hälfte der Patienten auf, entweder spontan oder ausgelöst durch emotionale Situationen. Die meisten (94 %) hatten auch stereotype Bewegungen, insbesondere der Arme, Handgelenke und Finger. Die meisten (89 %) hatten ein lächelndes Aussehen sowie Angstzustände (81 %). Zu den variablen Merkmalen gehörten Verstopfung (77 %) und Kryptorchismus (33 %). Zu den selteneren Merkmalen gehörten Mikrozephalie (7 %), Krampfanfälle (20 %) und Anomalien in der Bildgebung des Gehirns (etwa 50 %). Whalen et al. (2012) schlugen einen klinischen Diagnosescore für PTHS vor und skizzierten ihn. Das TCF4-Mutationsspektrum umfasste 40% Punktmutationen, 30% kleine Deletionen/Insertionen und 30% Deletionen. Bei den meisten dieser Mutationen handelte es sich um private Mutationen, die vorzeitige Stoppcodons erzeugten. Fast alle Fälle traten de novo auf; 1 Fall resultierte aus einem somatischen Mosaizismus bei der Mutter, und es gab 1 Paar monozygote Zwillinge. Die Missense-Mutationen waren in der bHLH-Domäne lokalisiert, die einen Mutations-Hotspot darstellt. Es gab keine offensichtlichen Korrelationen zwischen Genotyp und Phänotyp. Die Ergebnisse bestätigten, dass TCF4-Haploinsuffizienz der molekulare Mechanismus ist, der PTHS zugrunde liegt.

Bei allen PTHS-Patienten mit heterozygoter Mutation im TCF4-Gen, deren Eltern für die Analyse zur Verfügung standen, wurde gezeigt, dass die Mutation de novo auftritt (Amiel et al., 2007; Zweier et al., 2007).

Amiel et al. (2007) wiesen mittels Array-vergleichender genomischer Hybridisierung bei einem Patienten mit PTHS eine 1.8-Mb de novo Mikrodeletion auf 18q21.1; durch molekulare Karyotypisierung mit SNP-Arrays wiesen Zweier et al. (2007) bei einem anderen Patienten mit diesem Syndrom eine 1,2-Mb-Deletion auf 18q21.2 nach. In Studien an Patienten mit phänotypischen Merkmalen, die mit dem Pitt-Hopkins-Syndrom übereinstimmen, wiesen sowohl Amiel et al. (2007) als auch Zweier et al. (2007) de novo heterozygote Mutationen im TCF4-Gen (siehe 602272.0001-602272.0004) nach, das sich in der Region der Deletion befindet.

Brockschmidt et al. (2007) identifizierten eine de novo 0,5-Mb-Mikrodeletion von 18q21.2, die das TCF4-Gen umfasst, bei einem Mädchen mit PTHS. Die RT-PCR-Analyse zeigte, dass die Deletion zu einer funktionellen TCF4-Haploinsuffizienz führte. Die Deletion trat auf dem väterlichen Chromosom auf.

Zweier et al. (2008) identifizierten 16 verschiedene TCF4-Mutationen (siehe z. B. 602272.0005-602272.0006) bei 16 (14 %) von 117 Patienten mit einem PTHS-ähnlichen Phänotyp. Bei dreizehn der Mutationen handelte es sich um Frameshift-, Nonsense- oder Spleißstellenmutationen, was auf Haploinsuffizienz als krankheitsverursachenden Mechanismus hindeutet.

De Pontual et al. (2009) identifizierten 12 verschiedene Mutationen im TCF4-Gen bei 13 Patienten mit Pitt-Hopkins-Syndrom. Eine Häufung von Mutationen in der Basisdomäne des E-Proteins deutete auf einen Mutations-Hotspot hin. In-vitro-Studien zeigten, dass Wildtyp-TCF4 das Reporterkonstrukt nur dann aktivierte, wenn es mit ASCL1 (100790) kotransfiziert wurde, und dass mutierte ASCL1/TCF4-Heterodimere im Vergleich zu ASCL1/TCF4-Wildtyp-Heterodimeren eine geringere Transkriptionsaktivität aufwiesen, was auf einen Verlust der TCF4-Funktion schließen lässt. Alle Mutationen traten de novo auf, mit Ausnahme einer Mutation, die von einer Mutter vererbt wurde, die seit ihrem 20. Lebensjahr an chronischen Depressionen und Epilepsie litt und ein somatisches Mosaik für die Mutation aufwies. Neben einer schweren geistigen Retardierung und charakteristischen Gesichtszügen wiesen alle Patienten niedrige IgM-Spiegel auf, aber keiner zeigte Merkmale einer Immunschwäche. De Pontual et al. (2009) merkten an, dass die Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten diagnostiziert worden waren, was darauf hindeutet, dass die Störung möglicherweise häufiger vorkommt als ursprünglich angenommen.