Prävention und Behandlung der Herzinsuffizienz bei Diabetikern | Revista Española de Cardiología
EINFÜHRUNG
Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die bei weitem wichtigste Komplikation des Diabetes mellitus. Heutzutage sind kardiovaskuläre Komplikationen der Hauptrisikofaktor für Morbidität und Mortalität bei Diabetikern.1 Es ist bekannt, dass die häufigste Herzerkrankung bei Diabetes die koronare Herzkrankheit ist, einschließlich der großen epikardialen Arterien und der Mikrozirkulation. Die Sterblichkeit aufgrund eines akuten Myokardinfarkts ist bei Diabetikern kurz- und langfristig höher.2 Ebenso wird eine schlecht eingestellte Hyperglykämie mit einer höheren Sterblichkeit in der akuten Phase eines akuten Myokardinfarkts in Verbindung gebracht.3 Es ist jedoch noch nicht lange her, dass weniger Informationen über den Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und der anderen wichtigen kardiovaskulären Komplikation, der Herzinsuffizienz, vorlagen. Das Interesse an der Herzinsuffizienz hat in den letzten zehn Jahren aus mehreren Gründen dramatisch zugenommen: a) zunehmende Prävalenz; b) schlechte Prognose (ähnlich wie bei häufigen Krebsarten); c) erhöhte Rate an Krankenhauseinweisungen; d) sehr hohe Inzidenz (insbesondere bei älteren Menschen) und e) hohe wirtschaftliche Kosten. Auch die Entwicklung neuer Medikamente, die die Prognose und die Lebensqualität von Patienten mit Herzinsuffizienz verbessern können, hat dazu beigetragen, das Interesse zu wecken.
Obwohl die arterielle Hypertonie und die koronare Herzkrankheit die Hauptursachen für die Herzinsuffizienz in unserem geografischen Gebiet sind, wird auch Diabetes mellitus mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz sowie mit einer schlechteren Prognose in Verbindung gebracht. Es ist nicht sicher bekannt, ob diese erhöhte Inzidenz von Herzversagen bei Diabetes auf die Folgen der mit dem Diabetes assoziierten koronaren Herzkrankheit zurückzuführen ist oder ob es sich um eine direkte Folge des Diabetes handelt, die unabhängig von der Myokardischämie ist, die so genannte „diabetische Kardiomyopathie“. Obwohl einige Autoren der Meinung sind, dass es genügend pathogenetische und epidemiologische Beweise für das Vorhandensein einer direkten Myokardschädigung bei Diabetes gibt,4 liegt es wahrscheinlich näher an der Wahrheit, davon auszugehen, dass die Pathogenese der Herzinsuffizienz bei Diabetes multifaktoriell ist und dass Myokardischämie und arterielle Hypertonie eine wichtige Rolle bei der Erkrankung spielen. Es gibt jedoch Befunde, die dafür sprechen, dass der Diabetes eine direkte Schädigung des Herzmuskels verursacht.
PATHOGENESE DER DIABETISCHEN KARDIOMYOPATHIE
Es ist erwiesen, dass Patienten mit Diabetes mellitus früher eine Koronarerkrankung entwickeln, häufiger eine Mehrgefäßerkrankung aufweisen und tendenziell schwerer und diffuser erkranken.5 Mikroangiopathische Veränderungen in kleinen Gefäßen können ebenfalls zur diabetischen Kardiomyopathie beitragen.6 Ebenso ist bekannt, dass ein hoher Prozentsatz der Diabetiker, der zwischen 28 % und 68 % liegt, an einer arteriellen Hypertonie leidet. Dies kann zum Teil die bei Diabetikern beobachtete Zunahme der linksventrikulären Masse (ventrikuläre Hypertrophie) erklären. Es gibt jedoch experimentelle und klinische Hinweise darauf, dass viele der funktionellen und morphologischen Störungen des Herzens bei Diabetikern unabhängig von den beiden oben genannten Faktoren sind.
In experimentellen Modellen des Haloxan- oder Streptozotocin-induzierten Diabetes bei Schweinen oder Ratten7,8 wurden verschiedene myokardiale Störungen nachgewiesen, wie z. B. eine Verringerung des Schlagvolumens (trotz normaler ventrikulärer Füllungsdrücke), erhöhte ventrikuläre Steifigkeit, erhöhte linksventrikuläre Masse, Verlängerung der Kontraktions- und Relaxationsphasen, Verlängerung der isovolumetrischen Relaxationszeit, Erhöhung der enddiastolischen Drücke und verringerte Verkürzungsgeschwindigkeit. Diese funktionellen und morphologischen Störungen haben möglicherweise einen biochemischen Ursprung. Bei diabetischen Ratten wurden Störungen der ATPase- und Myosin-Isoenzyme, ein beeinträchtigter Kalziumtransport, Veränderungen der Membranrezeptorfunktion und Anomalien im Metabolismus von Kohlenhydraten, Lipiden und Adenin-Nukleotiden beschrieben.7,8 Ebenso besteht bei Diabetes eine endotheliale Dysfunktion, die für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz von Bedeutung sein kann. Die Kombination von arterieller Hypertonie und Diabetes mellitus bei Ratten führt zu einer höheren Sterblichkeit, mit einem Synergieeffekt, wie er auch in der klinischen Praxis beim Menschen auftritt.
Die linksventrikuläre Hypertrophie, die bei Diabetikern in der Regel auftritt, könnte zum Teil auf die hohe Prävalenz der arteriellen Hypertonie oder der Myokardischämie zurückzuführen sein, wie bereits erwähnt wurde. Es gibt jedoch auch Daten, die darauf hindeuten, dass es sich um ein unabhängiges Phänomen handeln kann, wie in experimentellen Modellen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Diabetiker, insbesondere Frauen, eine größere linksventrikuläre Masse aufweisen, die auf eine größere Wanddicke und einen größeren Ventrikeldurchmesser zurückzuführen ist.9 Diabetes scheint ein unabhängiger Faktor für diese Hypertrophie zu sein.9 Zu den weiteren Anomalien, die in diabetischen menschlichen Herzen gefunden wurden, gehören interstitielle Fibrose, interstitielles Ödem und eingeschränkte Mikrozirkulation, ohne dass ein Bluthochdruck oder eine epikardiale Koronarerkrankung vorliegt.6 Wie im Tierversuch zeigt sich, dass die Assoziation von Bluthochdruck und Diabetes die morphologischen Schäden signifikant erhöht und ein starkes Substrat für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz bildet.
EPIDEMIOLOGISCHE BEWEISE
Seit der Erstbeschreibung der diabetischen Kardiomyopathie durch Rutler et al10 vor fast 30 Jahren, die auf der postmortalen Untersuchung von 4 Fällen beruhte, haben klinische und epidemiologische Studien viele Beweise für den Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz erbracht. Die Daten der Framingham-Studie zeigen, dass Diabetiker ein höheres Risiko haben, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln, als Nicht-Diabetiker.11,12 Dieses Risiko ist für Männer und Frauen jeweils zwei- bzw. fünfmal so hoch. Das erhöhte Risiko einer Herzinsuffizienz bleibt auch bestehen, wenn man das Alter, das Vorhandensein von arterieller Hypertonie, Fettleibigkeit, Hypercholesterinämie und koronarer Herzkrankheit berücksichtigt.11 Diabetes ist auch ein Risikofaktor für plötzlichen Tod. Neuere Studien haben gezeigt, dass das Vorliegen einer ischämischen Herzerkrankung, insbesondere bei Patienten, die einen Myokardinfarkt erlitten haben, bei Diabetikern häufiger zu Herzversagen führt als bei Nicht-Diabetikern.13 Die Häufigkeit und Geschwindigkeit der Entwicklung von präklinischen funktionellen und morphologischen Anomalien zu einer symptomatischen ventrikulären Dysfunktion sind nicht bekannt, ebenso wenig wie die Rolle, die die Stoffwechseleinstellung der Hyperglykämie bei der Vermeidung dieser Entwicklung spielen kann. Es ist nicht bekannt, ob eine korrekte Stoffwechseleinstellung dazu führen kann, dass sich die Myokardanomalien zurückbilden. Neuere Daten deuten darauf hin, dass diese Störungen sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes mellitus auftreten können.14
PROGNOSE DER HERZINSULATION BEI DIABETIKERN
Die Sterblichkeitsrate und die Komplikationen der Herzinsuffizienz sind bei Diabetikern höher als bei Nicht-Diabetikern. In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse, in die fast 13 000 Patienten mit symptomatischer oder asymptomatischer ventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt aus den Studien SAVE, AIR, TRQCE und SOLVD einbezogen wurden, lag die Sterblichkeitsrate bei Diabetikern bei 36,4 % und bei Nicht-Diabetikern bei 24,7 %,15 obwohl die relative Rolle anderer Begleitfaktoren nicht genau definiert war. Teilstudien aus anderen, neueren klinischen Studien zeigen ebenfalls eine höhere Sterblichkeit bei Diabetikern. So betrug in der MOCHA-Studie mit Carvedilol (eine der Studien im Rahmen des Carvedilol-Programms in den USA) die Sterblichkeit bei den Patienten, die der Placebogruppe zugewiesen wurden, 30 % bei Diabetikern und 9 % bei Nichtdiabetikern.16 In der ATLAS-Studie lagen diese Raten bei 49 % bzw. 42 %,17 wie auch in der MERIT-HF-Studie mit Metoprolol.18 Eine aktuelle Veröffentlichung von Daten aus der TRACE-Studie (Trandolapril postmyocardial infarction) zeigte, dass der negative Einfluss von Diabetes auf die Prognose von Patienten mit ventrikulärer Dysfunktion nach einem Infarkt nicht konstant ist, sondern mit der Zeit zunimmt.19
PHARMAKOLOGISCHE BEHANDLUNG DER HERZSCHWÄCHE BEI DIABETISCHEN PATIENTEN
Die pharmakologische Behandlung der Herzinsuffizienz ist bei diabetischen und nicht-diabetischen Patienten im Wesentlichen gleich, Sie basiert auf der Verabreichung von Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEI) und Betablockern sowie in geeigneten Fällen von Digitalis, Spironolacton und Antagonisten der Angiotensin-II-Rezeptoren (ARA II). Es sei darauf hingewiesen, dass alle verfügbaren Informationen über den Nutzen dieser Medikamente bei Patienten mit Herzinsuffizienz aus klinischen Studien stammen, die bei Patienten mit verminderter Auswurffraktion (traditionell als „systolische Herzinsuffizienz“ bezeichnet) durchgeführt wurden. Bislang gibt es keine Informationen über die prognostische Wirkung dieser Medikamente bei Patienten mit „diastolischer Herzinsuffizienz“ (oder, wie es korrekter heißt, „Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion“). Derzeit laufen Studien, vor allem mit ARA II, die wertvolle Informationen über die Behandlung dieses Problems liefern dürften, das einen wachsenden Prozentsatz aller Fälle von Herzinsuffizienz, insbesondere bei älteren Patienten, ausmacht.20
Die verfügbaren Informationen über die Ergebnisse der oben genannten Medikamente bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter systolischer Funktion stammen nicht aus Studien, die speziell für Diabetiker konzipiert wurden, sondern aus allgemeinen klinischen Studien zur Herzinsuffizienz, bei denen Post-hoc-Analysen in den Untergruppen der Diabetiker durchgeführt wurden. Außerdem wurde in allen Fällen die Diabetesdiagnose anhand der klinischen Anamnese gestellt, ohne zwischen Diabetes Typ 1 und Typ 2 zu unterscheiden, der viel häufiger vorkommt. Die Diuretika sind die Medikamente, die die Stauungssymptome bei Patienten mit Herzinsuffizienz am schnellsten und wirksamsten verbessern, obwohl keine klinischen Studien ihre Auswirkungen auf die Prognose und die Sterblichkeit untersucht haben. Da Diuretika bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, insbesondere in hohen Dosen, die Blutzuckerwerte erhöhen können, ist bei diesen Patienten eine sorgfältige Dosistitration erforderlich, um die minimal wirksame Dosis zu ermitteln.
Die ACEIs sind die Medikamente, die als erste eine Verbesserung der Überlebensrate von Patienten mit Herzinsuffizienz und einer erniedrigten Auswurffraktion sowie von Fällen asymptomatischer ventrikulärer Dysfunktion gezeigt haben. Diese Erkenntnisse sind auch auf Diabetiker anwendbar, wie eine Subanalyse der SOLVD-Studie zeigt, in der festgestellt wurde, dass die ACEIs bei Diabetikern ebenso wirksam sind wie bei Nichtdiabetikern, was die Senkung der Sterblichkeit und der Rückübernahmequote betrifft.21 In der bereits erwähnten Metaanalyse15 war der absolute Nutzen bei Diabetikern größer (36 gerettete Leben pro 1000 mit ACEIs behandelte Patienten bei Nichtdiabetikern gegenüber 48 pro 1000 bei Diabetikern). Was die wirksamste ACEI-Dosis, ob hoch oder niedrig, betrifft, so zeigen die Daten der ATLAS-Studie, in der Lisinopril in einer Dosierung von 35 mg mit 5 mg verglichen wurde, dass die hohe Dosis das relative Sterberisiko bei 611 Diabetikern (von insgesamt 3164 in die Studie eingeschlossenen Patienten) stärker senkte als bei Nichtdiabetikern (14 % bzw. 6 %). Die Verträglichkeit der hohen Lisinopril-Dosis war gut und bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern ähnlich.17 Obwohl die Ergebnisse nicht das Niveau der konventionellen statistischen Signifikanz erreichten, scheint die maximal verträgliche Dosis von ACEIs bei Diabetikern die am besten geeignete Option zu sein.17
In nur wenigen Jahren haben sich die Betablocker von einer Kontraindikation bei Herzinsuffizienz zu Medikamenten der Wahl entwickelt, da sie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und systolischer Dysfunktion eine sehr günstige prognostische Wirkung haben. Früher galt Diabetes als relative Kontraindikation für ihren Einsatz, doch heute haben Betablocker eine günstige Wirkung bei Diabetikern mit arterieller Hypertonie oder ischämischer Herzerkrankung sowie bei Herzinsuffizienz. In der MOCHA-Studie16 wurde die Sterblichkeit in der Untergruppe der mit Carvedilol behandelten Diabetiker am stärksten gesenkt; die 6-Monats-Sterblichkeit lag bei diesen Patienten bei 6 %, während sie in der Kontrollgruppe 30 % betrug. Im Gegensatz dazu wurde in der MERIT-HF-Studie bei diabetischen Patienten eine etwas geringere positive Wirkung von Metoprolol beobachtet als bei nicht-diabetischen Patienten.
In Bezug auf ARA II weisen Studien mit Irbesartan darauf hin, dass diese Medikamente die Auswurffraktion bei diabetischen Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhen können.22 In der ELITE-1-Studie war die Sterblichkeit in der Untergruppe der über 65-jährigen Diabetiker unter Losartan geringer als unter Captopril (4,6 % gegenüber 13,6 %).23 Vor kurzem wurden die Ergebnisse der Val-HeFT-Studie bekannt, in der die Kombination von Valsartan und Captopril mit Captopril allein bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz verglichen wurde. Die Zugabe von Valsartan zu ACEI führte zu einem Rückgang der Wiederaufnahmen und einer stärkeren Verbesserung der Symptome, wenngleich die Sterblichkeit dadurch nicht verringert wurde. Eine Analyse der Untergruppe der diabetischen Patienten in dieser Studie liegt noch nicht vor. Weitere Studien im Rahmen von ARA II, wie CHARM mit Candesartan oder andere mit Losartan oder Irbesartan, werden dazu beitragen, die Rolle dieser Medikamente bei der Behandlung von Herzinsuffizienz mit erhaltener und verminderter systolischer Funktion besser zu verstehen.
Vorbeugung der Herzinsuffizienz bei Diabetikern
Die Vorbeugung der Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Diabetikern erfordert in erster Linie die Vorbeugung der koronaren Herzkrankheit und in zweiter Linie eine angemessene Kontrolle der arteriellen Hypertonie (die empfohlenen Werte der arteriellen Spannung müssen unter 130/85 mm Hg liegen). Wie bereits erwähnt, ist noch nicht bekannt, ob die Stoffwechseleinstellung des Diabetes die Störungen des Herzmuskels und der koronaren Mikrozirkulation verhindern oder rückgängig machen kann. Dennoch haben einige wichtige klinische Studien Daten über den Nutzen bestimmter Medikamente (ACEI und ARA II) bei der Primärprävention von Herzversagen bei Diabetikern geliefert. Seit der Veröffentlichung der HOPE-Studie ist bekannt, dass die Behandlung mit einem ACEI, Ramipril, das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen bei Hochrisikopatienten ohne bekannte Herzerkrankung signifikant reduziert.24 Dieser positive Effekt wurde auch in der Untergruppe der Diabetiker (Micro-HOPE) beobachtet.25 Obwohl Ramipril einen positiven Effekt in Bezug auf die Symptome der Herzinsuffizienz zeigte, reduzierte es die Zahl der Einweisungen nicht signifikant. Im Gegenteil, in der RENAAL-Studie, in der Losartan mit Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nephropathie verglichen wurde, führte Losartan zu einer Verringerung des Risikos einer ersten Einweisung wegen Herzinsuffizienz um 32 % (P=.005).26 Eine Subanalyse der HOPE-Studie bei Patienten mit Nierenversagen ergab keine Unterschiede bei den Einweisungen wegen Herzinsuffizienz zwischen Ramipril und Placebo.27 Es scheint also, dass ARA II eine schützende Wirkung gegen die Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Diabetikern mit Nephropathie haben kann, und dass diese Wirkung bei ACEIs nicht festgestellt wurde. Zukünftige Studien sollten diese Ergebnisse bestätigen und feststellen, ob dieser günstige Effekt auch bei Diabetikern ohne Nierenversagen auftritt.