Rare Disease Database
Die genaue Ursache der amyotrophen Lateralsklerose ist nicht bekannt. Mehrere Faktoren wurden als mögliche Ursachen der Krankheit vorgeschlagen, darunter eine Infektion mit einem nicht identifizierten Virus, eine abnorme Immunreaktion (z. B. Autoimmunität), eine toxische Exposition gegenüber bestimmten Mineralien (z. B. Aluminium) und/oder andere Faktoren. Keiner dieser Faktoren konnte jedoch nachgewiesen werden.
Eine Studie, über die in der Januar-Ausgabe 2000 der Zeitschrift Neurology berichtet wurde, stützt die Theorie, dass es einen viralen Zusammenhang gibt. Forscher der University of California in Irvine College of Medicine und der Rockefeller University in Lyon, Frankreich, entdeckten bei 15 von 17 ALS-Patienten ein Virus in den Rückenmarkshäuten. Das Virus, das dem Echovirus-7 ähnelt, von dem bekannt ist, dass es Meningitis und seltene Fälle von Enzephalitis verursacht, wurde nur bei einem von 29 Menschen gefunden, die an anderen Ursachen starben.
Forschern zufolge sind etwa 10 Prozent aller Fälle von ALS familiär bedingt. Aus Berichten in der medizinischen Fachliteratur geht hervor, dass es mehrere Formen der erblichen ALS gibt, die autosomal dominant oder autosomal rezessiv vererbt werden können. Die Symptome der autosomal-dominanten ALS treten in der Regel im Erwachsenenalter auf, in seltenen Fällen kann die Krankheit jedoch auch schon in der Jugend auftreten. Bei Personen mit autosomal rezessiven Formen der ALS treten die Symptome in der Regel in der Kindheit oder Jugend auf.
Menschliche Merkmale, einschließlich der klassischen Erbkrankheiten, sind das Ergebnis des Zusammenspiels von zwei Genen, von denen eines vom Vater und eines von der Mutter stammt. Bei dominanten Erkrankungen wird eine einzige Kopie des Krankheitsgens (das entweder von der Mutter oder vom Vater stammt) exprimiert und „dominiert“ das andere normale Gen, was zum Auftreten der Krankheit führt. Das Risiko, dass die Krankheit vom betroffenen Elternteil auf die Nachkommen übertragen wird, liegt bei jeder Schwangerschaft bei 50 %, unabhängig vom Geschlecht des Kindes.
Bei rezessiven Krankheiten tritt die Krankheit nur dann auf, wenn eine Person von beiden Elternteilen das gleiche defekte Gen für das gleiche Merkmal erbt. Wenn eine Person ein normales Gen und ein Gen für die Krankheit erhält, ist die Person Träger der Krankheit, zeigt aber normalerweise keine Symptome. Das Risiko der Übertragung der Krankheit auf die Kinder eines Paares, das beide Träger einer rezessiven Erkrankung sind, beträgt 25 Prozent. Fünfzig Prozent ihrer Kinder haben das Risiko, Träger der Krankheit zu sein, zeigen aber in der Regel keine Symptome der Krankheit. 25 % ihrer Kinder können beide normale Gene erhalten, eines von jedem Elternteil, und werden genetisch normal sein (für dieses bestimmte Merkmal). Das Risiko ist bei jeder Schwangerschaft gleich hoch.
In etwa 15 bis 20 Prozent der Fälle von erblicher ALS wird die Krankheit aufgrund abnormaler Veränderungen (Mutationen) eines als Superoxid-Dismutase-1 (SOD1) bekannten Gens autosomal dominant vererbt. (Diese Fälle der Erkrankung werden manchmal auch als ALS1 bezeichnet.) Das SOD1-Gen kodiert das Enzym Superoxiddismutase. Mutationen des SOD1-Gens können auch spontan aus unbekannten Gründen auftreten (sporadisch), was zu isolierten Fällen der Krankheit führt (sporadische ALS). Wie bei der autosomal-dominanten ALS tritt die sporadische ALS typischerweise im Erwachsenenalter auf. Das SOD1-Gen befindet sich auf dem langen Arm (q) des Chromosoms 21 (21q22.1).
Chromosomen befinden sich im Zellkern aller Körperzellen. Sie tragen die genetischen Merkmale eines jeden Individuums. Die menschlichen Chromosomenpaare sind von 1 bis 22 nummeriert, mit einem ungleichen 23. Paar von X- und Y-Chromosomen bei Männern und zwei X-Chromosomen bei Frauen. Jedes Chromosom hat einen kurzen Arm, der als „p“ bezeichnet wird, und einen langen Arm, der mit dem Buchstaben „q“ gekennzeichnet ist. Die Chromosomen sind weiter in nummerierte Bänder unterteilt.
In einigen seltenen Fällen von sporadischer oder autosomal dominanter ALS kann die Anfälligkeit für die Krankheit aus dem Fehlen von genetischem Material (Deletionen) oder dem Vorhandensein von zusätzlichem genetischen Material (Insertionen) in einem Gen resultieren, das als NEFH-Gen (oder Neurofilament-Protein, schweres Polypeptid) bekannt ist. Das NEFH-Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 22 (22q12.2).
Darüber hinaus wurde eine seltene Form der autosomal-dominanten ALS (ALS4 genannt) auf dem langen Arm von Chromosom 9 (9q34) kartiert. Obwohl die autosomal-dominante ALS in der Regel im Erwachsenenalter auftritt, macht sich diese Form der Erkrankung in der Regel erst im zweiten Lebensjahrzehnt bemerkbar.
Eine autosomal-rezessive Form der Erkrankung (bekannt als ALS2) wurde mit dem langen Arm des Chromosoms 2 (2q33) in Verbindung gebracht. ALS2 ist eine langsam fortschreitende, früh einsetzende Form der Krankheit, die manchmal auch als juvenile vererbte ALS bezeichnet wird und in Bevölkerungsgruppen in Nordafrika und dem Nahen Osten vorkommt.
Im Oktober 2001 berichtete ein Forscherteam über die Entdeckung einer Genmutation, die für ALS2 verantwortlich ist. Die Ergebnisse erklären auch, warum Kliniker ALS2 mit einer anderen neurodegenerativen Krankheit, der juvenilen primären Lateralsklerose, verwechselt haben. Bei beiden Erkrankungen werden unterschiedliche Mutationen desselben Gens gefunden, was auf einen gemeinsamen genetischen Ursprung hindeutet.
Bei ALS2 treten die Symptome im Allgemeinen im ersten oder zweiten Lebensjahrzehnt auf und schreiten 10 bis 15 Jahre lang langsam voran. Bei ALS1 treten die Symptome im Allgemeinen in den 40er oder 50er Jahren auf, und die Krankheit schreitet schneller voran.
Darüber hinaus wurde eine weitere autosomal rezessive Form der ALS (ALS5) auf dem langen Arm von Chromosom 15 (15q15.1-q21.1) kartiert. Laufende Forschungen werden durchgeführt, um die verschiedenen erblichen Formen der ALS weiter zu charakterisieren.
Nach einer Studie, die in der August-Ausgabe 1999 der Zeitschrift „Nature Structural Biology“ veröffentlicht wurde, könnte der Transport von Kupfer in die Zellen bei der Entstehung der ALS eine Rolle spielen. Kupfer ist ein Schwermetall, das Bestandteil mehrerer Proteine ist und für das reibungslose Funktionieren von Zellen notwendig ist. Unter normalen Umständen bringt ein spezialisiertes Protein, ein so genannter „Kupfertransporter“, das Kupfer zu seinem Ziel in der Zelle. Eines der Ziele ist das Enzym Superoxiddismutase (SOD), das durch das SOD1-Gen kodiert wird. (Weitere Informationen über das SOD1-Gen finden Sie oben.) Das SOD-Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Neutralisierung schädlicher „freier Radikale“, die sich in den Zellen ansammeln.
Freie Radikale sind Verbindungen, die bei chemischen Reaktionen im Körper entstehen. Es wird angenommen, dass die Anhäufung freier Radikale in Körpergeweben letztendlich zu Schäden und Funktionsstörungen der Zellen führt. Bestimmte Enzyme, darunter das SOD-Enzym, dienen dazu, schädliche freie Radikale zu neutralisieren oder deren Beseitigung zu fördern. Enzyme sind von Zellen produzierte Proteine, die die Geschwindigkeit chemischer Reaktionen im Körper beschleunigen.
Wie bereits erwähnt, weisen einige Personen mit autosomal dominanter oder sporadischer ALS Mutationen des Gens auf, das für das SOD-Enzym kodiert (SOD1-Gen). In solchen Fällen kann Kupfer, wenn es das mutierte SOD1-Gen erreicht, abnormal reagieren, was zu Zellschäden führt, die letztendlich den Muskelschwund (Atrophie) verursachen, der bei ALS-Patienten auftritt. Forscher haben die Struktur eines „Kupfertransporter“-Proteins charakterisiert und ein besseres Verständnis für die Funktionsweise des Proteins gewonnen. Diese Informationen könnten es den Forschern ermöglichen, Wege zu finden, um die Übertragung von Kupfer auf das mutierte SOD1-Gen zu hemmen und so möglicherweise die mit ALS verbundenen Symptome zu verzögern oder zu verhindern. Es sind jedoch noch viele weitere Forschungsarbeiten erforderlich, bevor festgestellt werden kann, ob diese Erkenntnisse praktische Auswirkungen auf die Behandlung haben.