Statin Safety and Adverse Events

Statin Safety and Adverse Events

Anmerkung des Herausgebers: Der Kommentar basiert auf Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: Eine wissenschaftliche Erklärung der American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

Kürzlich hat die American Heart Association eine umfassende wissenschaftliche Stellungnahme zur Sicherheit und Verträglichkeit der Statintherapie veröffentlicht. Die Überprüfung kommt zu einem wichtigen Zeitpunkt, da die gesellschaftlichen Richtlinien weiterhin den breiteren Einsatz der Statintherapie empfehlen. Statine gehören nach wie vor zu den von US-Klinikern am häufigsten verschriebenen Medikamenten. Newman et al. haben die Sicherheit und Verträglichkeit der Statine als Klasse gründlich untersucht und dabei gegebenenfalls Unterschiede zwischen den einzelnen Wirkstoffen herausgestellt. Anhand von Daten aus randomisierten kontrollierten Studien, die durch Beobachtungsdaten ergänzt wurden, befasste sich diese Untersuchung sowohl mit der allgemeinen erwachsenen Bevölkerung als auch mit Untergruppen, die potenziell anfällig für unerwünschte Ereignisse sind, darunter ältere Menschen, Kinder, schwangere Frauen und Ostasiaten. Außerdem wurde die Behandlung von Patienten mit chronischen Nieren- und Lebererkrankungen, HIV und Patienten, die sich einer Organtransplantation unterziehen, erörtert.

Dieser Kommentar soll die wichtigsten Lehren für die klinische Praxis verdeutlichen und hervorheben, die unserer Meinung nach sowohl von Primär- als auch von Fachärzten beachtet werden sollten.

Muskelbezogene Symptome

In den USA brechen etwa 10 % der Patienten, denen eine Statintherapie verschrieben wurde, ihre Medikation aufgrund subjektiver Beschwerden ab, am häufigsten aufgrund von Muskelsymptomen ohne Anstieg der Kreatinkinase. Dies steht im Gegensatz zu randomisierten klinischen Studien, in denen die übermäßige Häufigkeit von Muskelsymptomen ohne Enzymanstieg durch Statine weniger als 1 % beträgt. Obwohl nur wenige Medikamente nachteilige Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur haben, wurden alle Statine als Verursacher von Myopathien in Betracht gezogen. Diese Symptome sind typischerweise bilateral und symmetrisch und immer auf die Skelettmuskulatur beschränkt.

Das Spektrum der unerwünschten Muskelsymptome reicht von Statin-assoziierten Muskelsymptomen (SAMS) (definiert als alle Muskelsymptome, über die während der Statintherapie berichtet wird, die aber nicht unbedingt durch das Statin verursacht werden), Myalgien, Myopathie (d. h. unerklärliche Muskelschmerzen oder -schwäche, begleitet von CK-Erhöhungen um mehr als das 10-fache des oberen Grenzwerts) und sehr selten Rhabdomyolyse (schwere Form der Myopathie mit Serumenzymerhöhungen, die typischerweise mehr als das 40-fache des oberen Grenzwerts betragen und Myoglobinurie und manchmal akutes Nierenversagen verursachen).

Große randomisierte, kontrollierte Langzeitstudien zeigen, dass das zusätzliche Risiko einer Myopathie im Vergleich zu Placebo typischerweise bei bis zu 0,1 % liegt. Dies gilt für alle derzeit auf dem Markt befindlichen Statine bis zu ihrer empfohlenen Höchstdosis. Zwar berichten einzelne Studien von unterschiedlichen absoluten Unterschieden in der Häufigkeit von muskelbezogenen Symptomen, die in einigen Daten bis zu 1,4 % betragen, doch zeigt eine solide Metaanalyse, dass diese Unterschiede derzeit nicht signifikant sind. Dieses geringe Myopathierisiko ist im ersten Jahr der Therapie und nach einer Dosissteigerung oder der Hinzufügung eines Arzneimittels mit bekannter Wechselwirkung am größten. Zu den Risikofaktoren für Myopathie und Rhabdomyolyse gehören Hypothyreose, vorbestehende Muskelkrankheiten und Nierenfunktionsstörungen; andere, weniger robuste assoziierte Faktoren sind weibliches Geschlecht, eine vorbestehende Diabetesdiagnose und ostasiatische Abstammung.

Wichtig ist, dass die Autoren auf zwei häufig geäußerte Kritikpunkte an Statin-Studien eingehen. Der erste ist die Verwendung einer aktiven Run-in-Phase, die dazu dient, diejenigen Patienten auszuschließen, bei denen ein potenzielles medikamentenbedingtes unerwünschtes Ereignis auftritt, und die theoretisch zu einer Unterschätzung solcher Ereignisse führt, da anfällige Patienten möglicherweise nicht in die randomisierte Studie aufgenommen werden. Zweitens werden Personen, die über frühere SAMS-Erfahrungen berichten, nach dem Protokoll oder von sich aus von diesen Studien ausgeschlossen, was zu einer Verzerrung der Studienpopulationen führen kann, die sich von denen der üblichen klinischen Praxis unterscheidet.

Bezüglich des ersten Punktes ist festzustellen, dass von den 15 solidesten placebokontrollierten Studien nur zwei aktive Run-in-Phasen verwendeten. In elf der Studien wurden Placebo-Phasen verwendet, was theoretisch die Beobachtung echter unerwünschter Wirkungen erhöhen sollte. Die Autoren stellen fest, dass Patienten, die über frühere Muskelsymptome berichten und in Studien aufgenommen werden, Statine unter doppelblinden, placebokontrollierten Bedingungen in der Regel gut vertragen. Diese Erkenntnis gibt die Gewissheit, dass das Risiko unerwünschter Ereignisse deutlich geringer ist, als von den Patienten im Allgemeinen wahrgenommen wird.

Muskelsymptome müssen vom Kliniker ernst genommen werden. Die meisten Arzneimittel, die seltene, aber schwerwiegende unerwünschte Wirkungen haben, lösen oft sehr viel häufiger weniger schwerwiegende Wirkungen derselben Art aus (Antikoagulanzien und Blutungen sind ein gutes Beispiel dafür); Statine und Muskelsymptome sind keine Ausnahme. Während umfangreiche und solide Daten bei einem breiten Spektrum von Patiententypen zeigen, dass es bei Muskelsymptomen kaum einen Unterschied zwischen Statinen und Placebo gibt (höchstens 1 %), kann die Erwartung der Patienten, Schaden zu erleiden, das Auftreten von Symptomen und den daraus resultierenden Abbruch der Therapie beeinflussen. Diese Symptome können schwerwiegend sein, obwohl in der überwältigenden Mehrheit der Fälle keine pharmakologische oder serologische Grundlage vorliegt.

Kliniker sollten eine Myopathie auf der Grundlage einer körperlichen Untersuchung und von Labormessungen sicher ausschließen können. Liegt keine offensichtliche Myopathie vor (CK <10 oberer Grenzwert der Norm), sollte der Arzt dasselbe Statin in einer niedrigeren Dosis, mit einer geringeren Dosierungshäufigkeit (z. B. jeden zweiten Tag) oder mit einem anderen Statin in der Nähe der vorherigen Intensität erneut einnehmen. Auf diese Weise kann die Therapie im Idealfall dann wieder aufgenommen werden, wenn sie für die Patienten mit dem größten Risiko für ein ASCVD-Ereignis am nötigsten ist.

Neu diagnostizierter Diabetes

Der Trend zu neu diagnostiziertem oder neu auftretendem Diabetes ist eine weitere oft zitierte Wirkung der Statintherapie. Ein möglicher kausaler Zusammenhang zwischen der Statintherapie und dem Risiko, an Diabetes zu erkranken, wurde erstmals in einer Post-hoc-Analyse der WOSCOPS-Studie (West of Scotland Coronary Prevention Study) festgestellt, die eine grenzwertig signifikant niedrigere Assoziation mit der Neudiagnose über 5 Jahre ergab (HR 0,7, Placebo). Die erste prospektive Analyse erfolgte im Rahmen der JUPITER-Studie (Crestor 20mg Versus Placebo in Prevention of Cardiovascular Events), die einen vordefinierten Endpunkt für neu diagnostizierten Diabetes hatte; sie zeigte einen Anstieg der Inzidenz von 0,6 % (relativer Anstieg 24 %) über 1,9 Jahre nach ärztlichem Bericht, wobei sich die Nüchternglukosespiegel in diesem Zeitraum nicht veränderten.

Nachfolgende große Meta-Analysen, die sich auf Daten auf Studienebene stützen, kamen zu unterschiedlichen Schlussfolgerungen und zeigten einen relativen Anstieg (OR) für die Neudiagnose von Diabetes von etwa 10 %. Alle diese Analysen sind durch die unterschiedlichen Definitionen und Kriterien für Diabetes in den einzelnen Studien sowie durch das Fehlen von Diabetes als vordefiniertem Ergebnis in der überwiegenden Mehrheit der Studien eingeschränkt.

Das diabetogene Risiko der Statintherapie scheint sich weitgehend auf Patienten mit Fettleibigkeit, metabolischem Syndrom und Prädiabetes zu beschränken. Eine Interpretation ist, dass die Statintherapie das Auftreten von Diabetes bei denjenigen beschleunigt, die am meisten durch Insulinresistenz gefährdet sind. Unklar bleibt, ob die Dauer der Statintherapie dieses mögliche Risiko beeinflusst; ob die diabetogene Wirkung der Statine überhaupt reversibel ist, ist ein aktives Forschungsgebiet. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Statintherapie bei intensiver Dosierung über 5 Jahre das Risiko, an Diabetes zu erkranken, geringfügig zu erhöhen scheint, wenn auch über Mechanismen, die nicht gut verstanden werden.

Der absolute Anstieg des durchschnittlichen Hämoglobin-A1c-Wertes ist gering und von fragwürdiger klinischer Bedeutung, insbesondere angesichts der klinischen Belege, die darauf hindeuten, dass der A1c-Wert und die Blutzuckerkontrolle allein ein grober Maßstab für kardiovaskuläre und makrovaskuläre Ergebnisse bei Diabetes sind. Das erhöhte Diabetesrisiko scheint in einer Bevölkerungsgruppe am höchsten zu sein, die ein ähnliches Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufweist (vorbestehende Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom). Da Statine nachweislich die Zahl kardiovaskulärer Ereignisse bei Menschen mit und ohne Diabetes erheblich reduzieren, gibt es keinen Grund, die Therapie abzusetzen. Die klinische Versorgung sollte sich auf verstärkte Bemühungen um eine Änderung des Lebensstils, regelmäßige Diabetes-Screenings sowie die Einleitung und Beibehaltung einer Statintherapie konzentrieren.

Leberfunktion

Statine wirken in der Leber, indem sie die HMG-CoA-Reduktase hemmen, wodurch vorübergehend intrazelluläres Cholesterin abgebaut und die Produktion von LDL-Rezeptoren angeregt wird. Statine haben Auswirkungen auf die Leber, die von einer leichten Erhöhung der Transaminasen bis hin zur sehr seltenen Hepatotoxizität mit schweren Leberschäden reichen. Bei etwa 1 % der Patienten verursachen Statine asymptomatische und dosisabhängige Erhöhungen der Transaminasen um mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze, obwohl dies weder auf eine hepatozelluläre Schädigung noch auf eine synthetische Leberfunktionsstörung hinweist. Bei derartigen Erhöhungen ist die ALT fast immer höher als die AST, was für die Unterscheidung zwischen leber- und muskelbedingten Quellen für letztere wichtig ist.

Während kein klarer Mechanismus geklärt wurde, warum eine geringe Transaminasenerhöhung bei einigen auftritt und bei anderen nicht, wurden bisher keine klinischen Folgen festgestellt. Klinisch signifikante Statin-Hepatotoxizität ist ein extrem seltenes Ereignis, das bei etwa 0,001 % der Patienten auftritt. Bei diesen Patienten wurde kein eindeutiges Muster einer vorherigen Transaminasenerhöhung festgestellt, und es wird nicht mehr empfohlen, die Transaminasenwerte unter einer Statintherapie routinemäßig zu überwachen. Einige Experten schlagen vor, dass der Arzt vor Beginn der Behandlung mit Statinen grundlegende Leberfunktionsuntersuchungen durchführen lassen sollte, entweder zu Vergleichszwecken oder um Personen mit bereits bestehenden Funktionsstörungen zu identifizieren, bei denen ein theoretisches Risiko für arzneimittelbedingte Schäden bestehen könnte. Es ist derzeit nicht möglich, vorherzusagen, welche Patienten eine Hepatotoxizität entwickeln werden, und die Anbieter müssen auf Symptome und Anzeichen dieser seltenen Komplikation achten.

Neurologische Wirkungen

Einige epidemiologische Studien haben einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Cholesterinspiegeln und dem Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls festgestellt. Die verfügbaren aggregierten Daten zeigen kein derartiges erhöhtes Risiko in einer Primärpräventionspopulation. Bei der sekundären Schlaganfallprävention kann das Sturzrisiko erhöht sein, obwohl das absolute Risiko im Verhältnis zum Nutzen der allgemeinen Senkung der Schlaganfall- und Gefäßereignisrate recht gering erscheint. Berichte über nicht schwerwiegende reversible Vergesslichkeit und andere Formen leichter kognitiver Beeinträchtigungen, die häufig in beschrieben werden, sind bei älteren Erwachsenen ebenfalls nicht ungewöhnlich. Die vorliegenden Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Statine das Risiko für derartige Störungen nicht erhöhen. Schließlich wird in Beobachtungsstudien ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung einer peripheren Neuropathie, einem häufigen klinischen Problem, und der Einnahme von Statinen festgestellt. Derzeit sind große epidemiologische Studien uneinheitlich und randomisierte kontrollierte Studien belegen keinen kausalen Zusammenhang.

Steroidhormonfunktion

Als Inhibitoren der Steroidbiosynthese wurde die theoretische Wirkung von Statinen auf die Produktion und Funktion von Steroidhormonen untersucht. Statine haben, wenn überhaupt, nur minimale klinisch relevante Auswirkungen auf die Steroidogenese. Die Spiegel und Rhythmen von ACTH, Cortisol, LH und FSH scheinen unbeeinflusst zu sein.

Nur zwei kontrollierte Studien haben die männliche Keimdrüsenfunktion untersucht, wobei in einer Studie lediglich eine signifikante Verringerung des bioverfügbaren Testosterons (10 %) durch die Einnahme von 80 mg Simvastatin über einen Zeitraum von 12 Wochen festgestellt wurde (das freie und das Gesamttestosteron waren davon nicht betroffen). Es gibt keinen eindeutigen Zusammenhang mit der Muskelmasse, der sexuellen Funktion oder dem Wohlbefinden und keinen Zusammenhang mit erektiler Dysfunktion. Da es bei Männern eine große Bandbreite klinisch normaler Plasmatestosteronwerte gibt, ist die Auswirkung dieses Ergebnisses unklar, insbesondere bei fehlenden klinischen Symptomen.

Kataraktbildung

Ein paar tierexperimentelle Studien deuten auf die Bildung von Linsentrübungen unter der Augenlinse hin, wenn Statine in Dosen verabreicht werden, die weit über der maximalen menschlichen Dosis liegen. Beobachtungsstudien und epidemiologische Studien haben sowohl eine verstärkte als auch eine verringerte Wirkung von kleinen Dosen gezeigt. Randomisierte kontrollierte Studien zeigen jedoch keine konsistente Zunahme von Katarakten bei der klinischen Anwendung von Statinen.

Nierenfunktion

Die unerwünschten Nierenwirkungen von Statinen reichen von asymptomatischer Proteinurie bis zu schwerem AKI in Verbindung mit Rhabdomyolyse. Rosuvastatin kann bei der maximalen Dosis von 40 mg/Tag eine Dipstick-positive Proteinurie und mikroskopische Hämaturie verursachen, eine Wirkung, die im Allgemeinen vorübergehend ist und nicht mit einer eingeschränkten Nierenfunktion einhergeht. Meta-Analysen und prospektive Studien (JUPITER) haben gezeigt, dass bei langfristiger Einnahme von Rosuvastatin (wenn auch in einer Dosierung von 20 mg) weder eine Zunahme der Nierenschädigung noch eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftritt.

Alle Statine können nachweislich AKI verursachen, wenn auch über den Mechanismus einer diffusen Skelettmuskelverletzung, Rhabdomyolyse und anschließender Myoglobinurie. Solche Ereignisse sind bei höheren Dosen von Statinen und bei Patienten mit bekannten Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten wahrscheinlicher. Bei Personen, bei denen keine seltene Rhabdomyolyse auftritt, verursachen Statine jedoch keine akute Nierenschädigung oder verschlechtern langfristig die Proteinurie.

Sehnenverletzungen

Seltene Fallberichte über spontane Tendinitis und Sehnenrisse bei Statinanwendern wurden seit Anfang der 1990er Jahre berichtet. Eine Achillessehnenentzündung kann bei Menschen mit FH auftreten, und eine anfängliche Statinbehandlung kann bei diesen Personen mit einem erhöhten Risiko verbunden sein. Das mögliche Risiko einer Achilles-Tenosynovitis bei Menschen mit FH könnte eher auf eine rasche Senkung des Plasmacholesterins als auf die Wirkung von Statinen zurückzuführen sein, und Kliniker sollten sich dieses ungewöhnlichen Phänomens bewusst sein. Alle Studien zu Statinen, in denen Tendinitis und Sehnenrisse festgestellt wurden, sind reine Beobachtungsstudien und zeigen keinen einheitlichen Unterschied zwischen Anwendern und Nichtanwendern. Es gibt keine stichhaltigen Beweise dafür, dass die Einnahme von Statinen das Risiko einer Tendinitis oder eines Sehnenrisses erhöht.

Onkologisches Risiko

Es gibt derzeit keinen Zusammenhang zwischen Statinen und Krebs beim Menschen. In Anbetracht der zeitlichen Beschränkungen unserer größten und solidesten randomisierten kontrollierten Studien (derzeit 5 bis 7 Jahre) gibt es derzeit keine Beweise dafür, dass Statine eine Zunahme von Krebs verursachen. Die Quantität und Qualität der für Statine verfügbaren Daten über Krebsfälle übersteigt wahrscheinlich jede andere verfügbare Arzneimittelklasse.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln

Alle Statine unterliegen dem hepatischen First-Pass-Stoffwechsel, was ihre geringe Bioverfügbarkeit (bis zu 5 %) erklärt, obwohl insbesondere Pitavastatin mit 50 % die höchste Bioverfügbarkeit der Klasse aufweist. Simvastatin und Lovastatin sind die einzigen beiden dieser Klasse, die als Prodrugs und nicht als oral aktive Metaboliten verabreicht werden, was den Umfang ihres hepatischen Metabolismus erhöht. Arzneimittel, die einen umfangreichen hepatischen First-Pass-Metabolismus durchlaufen, sind häufig anfällig für Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, die durch CYP450-Isoenzyme vermittelt werden, und die Wirkung von Statinen im Körper wird fast immer durch den gleichzeitigen Metabolismus anderer pharmakologischer Wirkstoffe, die CYP450 induzieren oder hemmen, beeinflusst; selten beeinflussen Statine den Metabolismus eines anderen Arzneimittels. Die einzige bekannte Ausnahme ist die Wirkung einiger Statine auf Vitamin-K-Antagonisten; Warfarin erfordert oft eine Dosisreduktion, wenn es zusammen mit Statinen verabreicht wird.

In den meisten Fällen erhöhen interagierende Medikamente die Plasmakonzentrationen von Statinen und ihren aktiven Metaboliten, was das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht. Simvastatin und Lovastatin weisen als Prodrugs, die einem umfangreicheren hepatischen Metabolismus unterliegen, die größte und bedeutendste Anzahl von Arzneimittelwechselwirkungen auf. Bei diesen beiden Wirkstoffen ist es in der klinischen Praxis wichtig, Makrolidantibiotika, antimykotische Azole und das Immunsuppressivum Cyclosporin zu vermeiden. Kliniker sollten sich auch der notwendigen Dosisreduzierung von Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern bewusst sein.

Alter und ethnische Gruppen

Große randomisierte kontrollierte Studien haben Personen über 65 Jahre sowie 70- und 80-Jährige für Behandlungszeiträume von bis zu 5 Jahren einbezogen. Obwohl das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse etwa doppelt so hoch ist wie bei jüngeren Personen, bleibt das absolute Risiko gering. Kliniker müssen sich darüber im Klaren sein, dass häufigere Begleiterkrankungen und eine längere Medikamentenliste in dieser Altersgruppe das Risiko für unerwünschte Ereignisse, insbesondere durch Wechselwirkungen zwischen Medikamenten, erhöhen.

Statine werden bei Kindern und Jugendlichen seltener eingesetzt, am häufigsten bei Personen mit heterozygoter FH. Chronische Erkrankungen, die das Atheroskleroserisiko erhöhen können, können ebenfalls Anlass sein, eine langfristige Statintherapie bei jüngeren Menschen in Erwägung zu ziehen. Dazu gehören CKD, Kawasaki-Krankheit mit damit verbundenen koronaren Aneurysmen, juvenile rheumatoide Arthritis und Lupus. Sowohl die American Heart Association als auch die American Academy of Pediatrics haben eine Statintherapie für Kinder mit hohem Risiko für Lipidanomalien bereits im Alter von 8 Jahren empfohlen und genehmigt.

Gegenwärtig gibt es keine Hinweise darauf, dass Statine in dieser Altersgruppe die Auswirkungen auf das Muskel-Skelett-System, die Leber, die Nieren oder die Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten stärker verstärken als bei Erwachsenen. Wichtig ist, dass es keine Auswirkungen auf die Wachstumsgeschwindigkeit oder die sexuelle Reifung bei Kindern zu geben scheint. Da die Einnahme von Statinen, die in jungen Jahren begonnen wird, wahrscheinlich über einen langen Zeitraum fortgesetzt wird, ist die fortgesetzte Erhebung von Daten zur Langzeitsicherheit von höchster Priorität.

Für Frauen im gebärfähigen Alter ist die derzeitige Praxis eine hohe Schwelle für den Beginn einer Statintherapie. Angesichts der unzureichenden Datenlage werden Statine von der FDA nach wie vor als Arzneimittel der Kategorie X (kontraindiziert) in der Schwangerschaft eingestuft und sollten 3 Monate vor dem Empfängnisversuch abgesetzt werden. Die verfügbaren Daten von Frauen, die in der Frühschwangerschaft Statinen ausgesetzt waren, zeigen kein erhöhtes Risiko für fetale Anomalien, und Frauen mit Exposition können beruhigt sein, dass ein sorgfältiges und standardmäßiges pränatales Screening auf angeborene Anomalien die Sicherheit und/oder die Zweckmäßigkeit des Austragens einer Schwangerschaft bis zum Ende bestimmen kann. Statine bleiben auch für stillende Mütter kontraindiziert.

Schließlich werden Ostasiaten seit langem hinsichtlich der Verträglichkeit und Dosierung der Statintherapie als eine besondere und einzigartige Bevölkerungsgruppe betrachtet. Seit der Einführung der Statine vor drei Jahrzehnten wurden den ostasiatischen Bevölkerungsgruppen im Allgemeinen niedrigere Dosen verschrieben, weil man davon ausging, dass sie entweder empfindlicher auf diese Medikamente reagieren oder ein besseres therapeutisches Ansprechen haben als westliche Bevölkerungsgruppen; in den aktuellen Verschreibungsinformationen für Rosuvastatin und Simvastatin werden niedrigere Dosen für diese Bevölkerungsgruppen empfohlen. Pharmakokinetische Studien deuten auf höhere Plasmakonzentrationen einiger Statine und ihrer aktiven Metaboliten in dieser Bevölkerungsgruppe hin. Kliniker sollten sich dieser möglichen höheren Empfindlichkeit von Ostasiaten gegenüber Statinen im Allgemeinen bewusst sein.

Berücksichtigung spezifischer Krankheiten

Statine sind nachweislich sicher bei Patienten mit CKD-Stufen 2 bis 4 sowie bei Dialysepatienten. Insbesondere gibt es keine Belege für einen kardiovaskulären Nutzen oder eine Verringerung der Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Dialysepatienten, was wahrscheinlich auf die schlechte Prognose und die konkurrierenden Risiken in dieser Gruppe zurückzuführen ist.

Es kann ein geringfügig erhöhtes absolutes Risiko für intrakranielle Blutungen bestehen, wenn Statine zur sekundären Schlaganfallprävention bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte eingesetzt werden. In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) wurde der Gesamtnutzen von Atorvastatin bei der Verringerung von wiederkehrenden Schlaganfällen durch das Risiko einer Hirnblutung etwas aufgehoben. Der Nutzen der Verringerung von Schlaganfällen und anderen vaskulären Ereignissen überwiegt jedoch im Allgemeinen das möglicherweise geringe absolute Risiko von Blutungen in der Sekundärprävention.

Statine führen bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung oder chronischer Virushepatitis C nicht zu einem Fortschreiten der Leberfunktionsstörung. Es besteht keine Notwendigkeit, eine Statintherapie bei Patienten mit stabiler chronischer Lebererkrankung oder normalen, mäßig erhöhten Transaminasenwerten bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze zu vermeiden. Derzeit gibt es keine zuverlässigen Daten, die belegen, dass Statine bei fortgeschrittener oder dekompensierter Lebererkrankung sicher sind.

Bei Patienten, die eine Transplantation von festen Organen oder Knochenmark erhalten haben, ist bekannt, dass das Immunsuppressivum Cyclosporin mit allen Statinen interagiert. Pravastatin, Fluvastatin und Rosuvastatin werden derzeit von der FDA für die sichere Anwendung bei Patienten empfohlen, die mit Cyclosporin behandelt werden, jeweils in reduzierten Dosen; andere Immunsuppressiva für Transplantationen haben keine offensichtlichen Wechselwirkungen mit Statinen.

Schließlich leben mit der Entwicklung robuster und verträglicher antiretroviraler Therapien für HIV Männer und Frauen, die mit dieser Krankheit leben, nun länger und leiden unter den Komplikationen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die zumindest teilweise auf die hohe Prävalenz von Dyslipidämie zurückzuführen sind. Statine unterliegen häufig den Auswirkungen auf den Stoffwechsel der antiretroviralen Medikamente, und viele dieser Wirkstoffe erhöhen die Plasmakonzentrationen von Statinen. Patienten, die Proteaseinhibitoren oder ein pharmakokinetisch verstärktes antiretrovirales Regime erhalten, sollten Simvastatin und Lovastatin, die beiden Prodrug-Formulierungen von Statinen, meiden. Pitavastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Pravastatin können als sicher angesehen werden, auch wenn je nach antiretroviraler Therapie eine andere Dosierung erforderlich sein kann. Der Arzt sollte darauf hinarbeiten, eine geeignete Formulierung und Dosis des Statins zu wählen, anstatt das antiretrovirale Regime des Patienten zu ändern.

Abschließende Betrachtungen und Beweise

Die wissenschaftliche Stellungnahme von Newman et al. ist eine gründliche und vertrauenswürdige umfassende Überprüfung. Die Belege, auf die sie sich stützen, sind aktuell, und die Fragen der Verträglichkeit und Sicherheit sind in einer Zeit weit verbreiteter Gefäßerkrankungen, die eine gute medizinische Intervention erfordern, von aktueller Bedeutung. Die Arbeit charakterisiert das Ausmaß der unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Statinen in angemessener Weise als häufig übertrieben und gibt den Ärzten die fundierte Gewissheit, dass die Vorteile dieser im Allgemeinen gut verträglichen Medikamentenklasse ihre seltenen Risiken bei weitem überwiegen. Sowohl Fachärzte als auch Primärversorger sollten diese Arbeit zur Unterstützung unserer gemeinsamen Bemühungen um eine gezielte Therapie zur kardiovaskulären Prävention heranziehen.

Tabelle 1: Geschätzte Anzahl der Patienten, die einen Nutzen oder Schaden erfahren, wenn die Statintherapie bei 10.000 Personen über einen Zeitraum von 5 Jahren eingesetzt wird und eine Senkung des LDL-C-Spiegels um 77 mg/dL erreicht.

Nutzen	Geschätzte Anzahl der Patienten
Verhindertes erstes größeres vaskuläres Ereignis (Primärprävention)
Verhindertes wiederkehrendes größeres vaskuläres Ereignis (Sekundärprävention)
Schaden
Neudiagnose von Diabetes mellitus
Statin-assoziierte Muskelsymptome (ohne signifikante CK-Erhöhung)	<100
Myopathie (mit CK-Erhöhung >10x ULN)
Rhabdomyolyse
Autoimmun Myopathie	<1
Hämorrhagischer Schlaganfall #
Schwere Lebererkrankung	<1

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2. Koskinas KC, Siontis GCM, Piccolo R, et al. Effect of statins and non-statin LDL-lowering medications on cardiovascular outcomes in secondary prevention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2018;39:1172-80.
3. Mercado C, DeSimone AK, Odom E, Gillespie C, Ayala C, Loustalot F. Prevalence of cholesterol treatment eligibility and medication use among adults – United States, 2005-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:1305-11.
4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .

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