Updated staging and patient outcomes in low-grade appendiceal mucinous neoplasms
In dieser Studie hatten LAMNs, die zum Zeitpunkt der Diagnose auf die Appendixwand und die seröse Oberfläche ohne peritoneale Ausbreitung beschränkt waren, kein Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit, während diejenigen mit einer peritonealen Erkrankung, die aus neoplastischem, niedriggradigem Epithel bestand, ein signifikantes Risiko hatten. Entscheidend ist, dass LAMNs mit einer peritonealen Ausbreitung von azellulärem Muzin ein intermediäres Risiko für ein Fortschreiten der Krankheit hatten, was die jüngsten Aktualisierungen in der Stadieneinteilung dieser Neoplasmen unterstützt.
Unsere Ergebnisse liefern zusätzliche Beweise dafür, dass Patienten mit LAMNs, die auf den Blinddarm beschränkt sind, kein Risiko für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit haben. Dies gilt sowohl für LAMNs mit Ausdehnung in die Muskularis propria (pTis) als auch für solche mit neoplastischem Epithel oder azellulärem Muzin im subserosalen Weichgewebe (pT3), ohne Beteiligung der Serosaoberfläche. Einschließlich der 82 Fälle in der aktuellen Studie sind in der Literatur mittlerweile über 300 LAMN-Fälle ohne Serosalbefall beschrieben, von denen keiner ein Krankheitsrezidiv aufwies. Insgesamt unterstützen diese Ergebnisse die aktuellen Empfehlungen, dass Patienten mit solchen Neoplasmen als angemessen durch eine alleinige Appendektomie behandelt werden sollten, und deuten darauf hin, dass die pT3-Kategorie in der aktuellen AJCC-Staging-Kategorie wahrscheinlich herabgestuft werden kann, von der aktuellen prognostischen Gruppe IIA (wenn pM0) näher an die pTis(LAMN)-Bezeichnung und die prognostische Gesamtgruppe 0.
Ein klinisches Dilemma, das sich in diesem Zusammenhang ergeben könnte, betrifft die Prognose und die Anforderungen an die Nachsorge von Tumoren mit positiven chirurgischen Resektionsrändern, sei es aufgrund von azellulärem Muzin oder neoplastischem Epithel. Bei 4 pTisM0- und 2 pT4aM0-Fällen mit positiven Resektionsrändern in der aktuellen Studie kam es zu keinem Krankheitsrückfall oder -fortschritt, und wir konnten auch nicht feststellen, dass der Status des Appendektomierands insgesamt statistisch mit dem Krankheitsfortschritt in unserer Serie assoziiert ist. Diese Daten bestätigen die Ergebnisse früherer Studien über chirurgische Ränder bei LAMNs und würden die früheren Empfehlungen für eine konservative Behandlung in diesen Fällen bestätigen. Die Bestimmung des Randstatus bei LAMN-Resektionen ist jedoch aufgrund des Vorhandenseins von Muzin und dessen Tendenz, histologische Schnitte zu verunreinigen, von Natur aus mit Schwierigkeiten behaftet. Würden also Fälle mit „positiven“ Rändern aufgrund von Muzinextravasation berücksichtigt, wären die vernachlässigbaren Rezidivraten, über die in diesem Zusammenhang berichtet wurde, überbewertet worden. In der Tat sollten Fälle, bei denen der Tumor an den Rand angrenzt, wahrscheinlich weiterhin klinisch untersucht werden.
Wir haben auch 16 Fälle von LAMN mit azellulärem Muzin identifiziert, die sich bis zur Serosa des Blinddarms oder Mesoappendix erstreckten, jedoch ohne Anzeichen einer intraperitonealen Ausbreitung (pT4aM0). In einem Fall war Muzin lokal im periappendizialen Bereich des rechten unteren Quadranten (RLQ) vorhanden, wurde aber in diese Gruppe aufgenommen (und nicht als pM1a eingestuft), da die AJCC-Kriterien für die Bezeichnung pM1a „disseminierte peritoneale Muzinablagerungen“ beschreiben. Dies ist vielleicht die am wenigsten gut definierte und untersuchte Unterkategorie innerhalb der LAMN-Läsionen, da insgesamt nur über wenige Fälle berichtet wird und spezifische Details über die zelluläre Zusammensetzung der extra-appendizialen Krankheitskomponente im Allgemeinen fehlen. Eine Literaturrecherche ergab ~118 Fälle von LAMN (einschließlich dieser Studie), bei denen azelluläres Muzin in der Serosa des Wurmfortsatzes und/oder im umgebenden periappendizialen Bereich (d. h. ohne disseminierte peritoneale Erkrankung) vorhanden, aber darauf beschränkt war. Insgesamt kam es bei diesen gemeldeten Fällen nur bei 3 (2,5 %) zu einem Wiederauftreten der Krankheit während der Nachuntersuchung. Von den 12 Patienten mit pT4aM0 LAMN und klinischer Nachbeobachtung in unserer Studie hatte keiner ein Krankheitsrezidiv über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,5 Jahren (Median 3 Jahre). Allerdings hatte mehr als die Hälfte dieser Patienten (58,3 %) eine intraoperative HIPEC erhalten und ein Patient mit Muzin im RLQ hatte sich auch einer CRS unterzogen, Eingriffe, die sich auf ihr günstiges Ergebnis ausgewirkt haben könnten.
Nur wenige dieser früheren Studien untersuchten zusätzlich Fälle, in denen solche lokalisierten extra-appendikulären Ablagerungen neoplastische Zellen enthielten, und zusammen fanden sie heraus, dass insgesamt 8 von 22 (36,4 %) solcher Patienten während der Nachbeobachtung einen schleimigen Aszites entwickelten, darunter zwei, die schließlich an der Krankheit starben. Der Unterschied in der Progressionsrate zwischen LAMNs mit lokalisierten azellulären und zellulären periappendikulären Muzinablagerungen um eine Größenordnung deutet darauf hin, dass sie nicht in dieselbe AJCC-Stadiengruppe IIB gehören. Während die Unterscheidung zwischen azellulärem Muzin und neoplastischem Epithel bei der Stadieneinteilung von LAMNs für die Kategorien pTis und pT3 zutreffend sein mag, könnte pT4a eine Modifikation erfordern, um Fälle zu trennen, die mit einer dokumentierten schlechteren Prognose verbunden sind. Auf jeden Fall scheinen sie im Vergleich zu den pT3M0-Tumoren, die derzeit als IIA eingestuft werden, einer höheren prognostischen Stufe anzugehören.
Ähnlich wie der Status der Resektionsränder könnte eine Reihe von Überlegungen die korrekte Einstufung der pT4a-Stufe in diesen Fällen beeinflussen. Azelluläres Muzin oder sogar neoplastisches Epithel kann auf der serösen Oberfläche des Wurmfortsatzes durch intraoperative Kontamination oder unsachgemäße Handhabung bei der Grobsektion auftreten, was zu einem unangemessenen Upstaging des Tumors führt. Da die Rate der Krankheitsprogression bei pT4aM0-LAMNs nicht vernachlässigbar ist, insbesondere in Fällen, in denen neoplastisches Epithel vorhanden ist, muss darauf geachtet werden, dass eine Resterkrankung in der Umgebung des Peritoneums (RLQ) ausgeschlossen wird. In vielen Einrichtungen, so auch bei uns, ist die chirurgische Beurteilung des Bauchfells (alle 4 Quadranten) bei der diagnostischen Laparoskopie in diesen Fällen Routine, ebenso wie die radiologische Überwachung alle 6 Monate für 5 Jahre. In diesem Zusammenhang wurde in einer Reihe von Studien eine signifikante Koexistenz von Blinddarmdivertikeln mit dem Vorhandensein von LAMN festgestellt, was darauf hindeutet, dass sich Divertikel aufgrund eines erhöhten intraluminalen Drucks im Zusammenhang mit LAMN bilden oder bereits vorher bestehen und sekundär durch das muzinöse Neoplasma selbst betroffen sein können. Unabhängig davon, ob sie rupturiert sind oder nicht, können Blinddarmdivertikel Merkmale von LAMN simulieren und zu einer falschen Überdiagnose führen.
In unserer Studie war die grobe Perforation des Blinddarms die einzige Variable, die in der multivariaten Analyse signifikant mit einem höheren pathologischen LAMN-Stadium verbunden war. Wie bei Divertikeln könnte eine grobe Perforation dem neoplastischen Epithel oder azellulärem Muzin einen Weg durch die Blinddarmwand bieten und den Tumor in ein höheres Stadium bringen. Darüber hinaus kann die Perforation sekundär zu einer akuten Appendizitis, einer Schleimhauthernie oder einer echten Tumorausbreitung auftreten. Obwohl es sich bei LAMN per definitionem nicht um invasive Tumoren mit destruktivem Wachstum handelt, kann ihr schiebendes Wachstum oder ihr sezernierendes Muzin eine Blinddarmperforation verursachen, oder umgekehrt kann eine Perforation aufgrund von Luminaldruck und/oder Entzündung (Appendizitis) ein Entweichen des Tumors ermöglichen. Letzteres kann als eine Situation betrachtet werden, in der der Tumor fälschlicherweise hochgestuft wird, zumal nach den AJCC-Staging-Kriterien Tumorzellen oder azelluläres Muzin, das durch eine Entzündung mit der Serosaoberfläche verbunden ist, als pT4a eingestuft werden. Unabhängig davon, was zuerst da war, oder von semantischen Fragen würde eine grobe Perforation des Wurmfortsatzes mit ziemlicher Sicherheit dazu führen, dass ein Tumor außerhalb des Wurmfortsatzes gefunden wird und ein höheres Stadium zugewiesen wird. Dies allein ist jedoch nicht unbedingt ein Zeichen für die Aggressivität des Tumors. Diese Behauptung wird dadurch gestützt, dass eine grobe Perforation in unserer Studie nicht mit einem Fortschreiten der Krankheit verbunden war und dass es bei den pT4aM0-Fällen keine Progression gab. Die Perforation kann dazu führen, dass Muzin und/oder Tumorzellen auf die Serosaoberfläche und den umgebenden periappendizialen Bereich gelangen, aber sie führt wahrscheinlich nicht zu einer peritonealen Krankheitsausbreitung, es sei denn, der Tumor hat die biologische Kapazität dazu.
Eine der wichtigsten Änderungen im jüngsten AJCC-Staging von Blinddarmneoplasmen betrifft die Definition der peritonealen Beteiligung durch azelluläres Muzin als metastatische Erkrankung, die als pM1a bezeichnet wird, obwohl sie unter den mit PMP assoziierten histologischen Phänotypen die günstigste Prognose hat. Frühere Studien haben bei Patienten mit solchen Tumoren gemischte Ergebnisse erbracht, wobei etwa die Hälfte der Serien keinen Krankheitsverlauf meldete und die übrigen jeweils nur einen Fall mit einem Rezidiv aus unterschiedlichen Fallzahlen und nach unterschiedlich langer Nachbeobachtungszeit beschrieben. Nimmt man die Ergebnisse dieser Studien zusammen, so scheint die Gesamtrezidivrate in dieser Gruppe bei ~4-5 % zu liegen, obwohl einige dieser Serien mit kleineren Fallzahlen Raten von bis zu 10-25 % berichteten. Wir berichten hier, dass bei 22,2 % der Fälle mit azellulärem Peritonealschleim zum Zeitpunkt der Präsentation eine Krankheitsprogression auftrat, obwohl alle Fälle, bei denen eine Progression auftrat, eine HIPEC und ein CRS erhalten hatten und in einem Fall auch eine adjuvante systemische Chemotherapie durchgeführt wurde. Es könnte viele Gründe dafür geben, dass unsere Fälle mit azellulärem Muzin im Peritoneum (pM1a) eine höhere Progressionsrate aufwiesen als der Durchschnitt der in der Literatur veröffentlichten Berichte. Die Studien können wichtige Unterschiede in Bezug auf die Studienpopulation (unsere Einrichtung ist ein Referenzzentrum für die Behandlung von LAMN), die Länge der Nachbeobachtungszeit (unsere Studie hatte einen Median von 3 Jahren), die Überwachungsmethode (wir schlossen die durch bildgebende Untersuchungen ermittelte Progression ein) und die Anzahl der Fälle innerhalb dieser Untergruppe (unsere Studie hatte eine recht große Anzahl solcher Fälle: 27) aufweisen.
Die statistische Analyse (z. B. Kaplan-Meier-Überlebensrate) innerhalb derselben Studienpopulation eignet sich am besten für den Vergleich der Rezidivraten zwischen den verschiedenen Stadiengruppen, und wir stellten fest, dass Patienten mit pM1a-LAMN eine signifikant höhere Progressionsrate im Vergleich zu pM0-Fällen und eine signifikant niedrigere im Vergleich zu pM1b-Patienten aufwiesen, wobei diese Unterschiede auch dann noch bestehen blieben, wenn die Analyse auf Patienten beschränkt wurde, die sich einer erfolgreichen Zytoreduktion unterzogen hatten. Das Vorhandensein von azellulärem Peritonealmucin war jedoch nicht mit einem Anstieg der krankheitsspezifischen Sterblichkeit verbunden, die deutlich geringer war als bei pM1b-Tumoren. Eine aktuelle, große prospektive Serie hat bestätigt, dass Peritonealerkrankungen, die nach dem jüngsten PSOGI-Konsens als azelluläres Muzin klassifiziert wurden (entspricht pM1a im AJCC/TNM-Staging-System), eine günstige Prognose und eine signifikant höhere 10-Jahres-Überlebensrate im Vergleich zu niedriggradigen PMP aufweisen. Obwohl unsere Daten die jüngste Einstufung von azellulärem Peritonealschleim als pM1a unterstützen, sind wir der Meinung, dass es nicht unbedingt zur gleichen prognostischen Gesamtgruppe wie pM1b (d. h., Die Unterscheidung zwischen zellulärer und azellulärer Peritonealerkrankung könnte teilweise künstlich sein, da vermutlich auch in Fällen mit azellulären Ablagerungen zu einem bestimmten Zeitpunkt neoplastische Zellen vorhanden gewesen sein müssen, um das Muzin zu produzieren. Diese Hypothese wird durch Studien gestützt, die sich mit Überlegungen zu einer adäquaten Probenahme befasst haben und in denen festgestellt wurde, dass zusätzliche Gewebeblöcke dazu beitragen können, in ~17 % der Fälle neoplastische Zellen zu identifizieren, so dass solche Fälle als pM1b eingestuft werden. Wichtig ist, dass von den 6 pM1a-Fällen, die in unserer Studie erneut auftraten, 4 (66,7 %) mit niedriggradigem neoplastischem Epithel auftraten, was die Frage aufwirft, ob dies von Anfang an der Fall und das richtige Stadium war. Die signifikanten Unterschiede in den Raten des Krankheitsfortschritts und der DSS zwischen den einzelnen Stadien lassen jedoch darauf schließen, dass es echte, biologisch wichtige Unterschiede zwischen diesen Gruppen gibt. Vielleicht ist es eine Frage der Anzahl und/oder der Dichte der neoplastischen Zellen, die in den peritonealen Mucinpools vorhanden sind, die sowohl das langfristige Krankheitsverhalten als auch die Geschwindigkeit, mit der sie entdeckt werden, bestimmen.
Wie erwartet, beobachteten wir eine zunehmende Behandlungsnutzung mit höherem LAMN-Stadium. Da es sich hierbei jedoch nicht um eine unabhängige Beziehung handelte, versuchten wir, ein Maß für das Ansprechen auf die Behandlung in die Analyse der Parameter einzubeziehen, die das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen, indem wir den Erfolg der Zytoreduktion mit CCS bewerteten. Eine erfolgreiche CRS war in der multivariaten Analyse signifikant mit niedrigeren Raten des Fortschreitens der Erkrankung verbunden: 52,3 % der Patienten mit CCS 0-1 vermieden ein Fortschreiten der Erkrankung während der klinischen Nachbeobachtung. Darüber hinaus war das Fortschreiten der Erkrankung auch bei Patienten mit sehr vollständigen CRS-Verfahren signifikant mit der AJCC/TNM-Stadiengruppe assoziiert, was darauf hindeutet, dass das LAMN-Stadium der wichtigste Prädiktor für die Ergebnisse der Patienten bleibt. Zwei Patienten mit einer auf den Blinddarm beschränkten Erkrankung (1 pTis und 1 pT3) erhielten eine HIPEC, aber beide hatten Anzeichen einer groben Perforation im Blinddarm. Darüber hinaus erhielten 7 (58,3 %) Patienten mit periappendizialem azellulärem Muzin (pT4aM0) eine HIPEC, darunter drei Fälle mit grober Perforation und einer mit positivem Resektionsrand. Das Fehlen etablierter Leitlinien für Behandlungsempfehlungen in dieser Situation und die Verwirrung hinsichtlich Terminologie, Klassifizierung und Prognose tragen wahrscheinlich zu einer übermäßigen Anwendung der Behandlung bei, die nicht ohne Nebenwirkungen ist. Konzertierte Bemühungen der Pathologen, einen Konsens in Bezug auf Nomenklatur, Klassifizierung und Stadieneinteilung zu erreichen und durchzusetzen, würden viel dazu beitragen, einheitlichere Behandlungsansätze zu erreichen.
Interessanterweise hatten 4,7 % der Patienten in unserer Studie eine gleichzeitige Diagnose von IBD. Dies ist zwar fast viermal so hoch wie die Prävalenz von CED in der Allgemeinbevölkerung der USA, aber unser medizinisches Zentrum ist ein wichtiges Überweisungszentrum für die Diagnose, Behandlung und Überwachung von Patienten mit CED, was die erhöhte Rate in dieser Patientenkohorte erklären würde. Die meisten dieser Patienten (7 von 9, 77,8 %) wiesen LAMN im Stadium pTisM0 auf, was darauf hindeutet, dass eine verstärkte Überwachung dieser Patienten, u. a. durch Koloskopie und CT-Scans, zu einer erhöhten Entdeckung von LAMN im Frühstadium geführt haben könnte. Außerdem verteilten sich diese Patienten gleichmäßig auf CED-Subtypen (fünf mit Colitis ulcerosa und vier mit Morbus Crohn), was dagegen spricht, dass eine Entzündung der Dickdarmschleimhaut ein prädisponierender oder mitwirkender Faktor bei der Entstehung von LAMNs ist. Obwohl eine gleichzeitige IBD-Diagnose in der univariaten Analyse signifikant mit dem Nichtvorhandensein eines Krankheitsrezidivs korreliert war, verschwand diese Assoziation, sobald die Stadiengruppe in die multivariate Analyse einbezogen wurde. Schließlich wurden in einer großen Fall-Kontroll-Studie keine Unterschiede in der Gesamtprävalenz von muzinösen Zystadenomen des Blinddarms zwischen Patienten mit CED und nicht an CED erkrankten Kontrollpersonen festgestellt.
Diese retrospektive Studie weist einige Einschränkungen auf, wie z. B. die Möglichkeit eines Selektions- und Überweisungsbias, da in unserem medizinischen Zentrum eine große Patientenpopulation mit diesen Neoplasmen behandelt wird. Wir versuchten, diesen Effekt zu begrenzen, indem wir streng definierte und umfassende Ein- und Ausschlusskriterien aufstellten und alle durch unsere Suche identifizierten konsekutiven Fälle überprüften. Stichprobenverzerrungen aufgrund von Unterschieden in der Handhabung der groben pathologischen Proben oder der Untersuchung auf peritoneale Erkrankungen während der Operation könnten die Entdeckungsraten von neoplastischem Epithel in unseren Fällen beeinflusst haben. Da es sich jedoch um eine Serie aus einer einzigen Einrichtung handelt, sollte dieser Effekt durch die begrenzte Anzahl von Chirurgen, die diese Patienten operieren, und ein einheitliches Bruttoverfahren, das für die Behandlung solcher Fälle eingeführt wurde, minimiert werden. Unsere Studie wies eine signifikante Nachbeobachtungszeit auf, insbesondere für Patienten ohne Krankheitsprogression (im Mittel 48,7 Monate), wodurch eine Verzerrung durch Übertragung minimiert wurde und wir die Ergebnisse mit einer gewissen Sicherheit interpretieren können.
Zusammenfassend berichten wir, dass die Krankheitsprogression bei LAMNs signifikant mit den prognostischen AJCC/TNM-Stadiengruppen assoziiert ist, insbesondere in Bezug auf das Ausmaß und die Art der Peritonealerkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose. Bei Patienten mit LAMN ohne Peritonealbefall (pM0) kam es während der Nachbeobachtung zu keinem Fortschreiten der Erkrankung, während Patienten mit peritonealen Ablagerungen, die neoplastische Zellen enthielten (pM1b), ein deutlich schlechteres Ergebnis aufwiesen und Patienten mit ausschließlich intraperitonealem azellulärem Muzin (pM1a) ein mittleres Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung hatten. Während die jüngsten Änderungen der AJCC/TNM-Klassifikation durch unsere Daten unterstützt werden, könnten zusätzliche Modifikationen speziell für LAMNs, wie die Herabstufung von pT3, die Unterscheidung zwischen zellulärem und azellulärem Muzin in der pT4a-Kategorie und die Trennung von pM1a und pM1b innerhalb der prognostischen Stadiengruppe IVA, gerechtfertigt sein, insbesondere wenn sie in zukünftigen Studien bestätigt werden.