Deconstructie van thermoregulatie bij zoogdieren

Eerst op de lijst is het neurale temperatuur-voelend mechanisme. Het sensorische apparaat is grotendeels op grote schaal. De identificatie van warm-geactiveerde TRPM2 functioneel in de koortsreactie vormt slechts het begin van de ontdekkingsweg. Andere thermisch gevoelige TRP ionenkanalen zouden hierbij betrokken kunnen zijn, via nog te ontdekken splice varianten die niet reageren op bekende farmacologische reagentia (6). Pan-null knock-out dieren zullen zeer waarschijnlijk compensatie vertonen omdat thermoregulatie zo’n fylogenetisch diep geworteld overlevingsmechanisme is. In termen van sensing, zal brain-internal sensing de sleutel zijn, maar perifere modulatie zal ook van belang zijn, zodat perifere input naar de GABAergic vLPO neuronen beschreven door Zhao et al. (3) zal moeten worden geïdentificeerd en functioneel gedeconstrueerd. Thermische sensing hoeft niet afhankelijk te zijn van ionotrope receptoren voor een bepaalde eis van de fysiologie, in tegenstelling tot, bijvoorbeeld, binnenoorhaarcel mechanotransductie, die afhankelijk is van de snelheid van mechano-elektrische transductie. Langzamere signaleringssystemen zullen volstaan: bijvoorbeeld thermisch gevoelige G proteïne-gekoppelde receptoren, en zelfs thermisch gevoelige enzymatische signaleringssystemen.

Tweede is de robuustheid van de remmende aard van GABA-erge transmissie in de nieuwe circuits. Zhao et al. (3) beschrijven een GABA-erge signaleringsmechanisme als het preoptische gebied neuronale thermo-responsieve element van het circuit dat zij ontdekken. Via GABA signaleren deze neuronen naar DMD neuronen, een belangrijke doelpopulatie die ook GABAergisch is. Membraan hyperpolarisatie in deze neuronen, in reactie op GABA, bepaalt de thermoregulerende functie van deze neuronen. Hun membraan hyperpolarisatie zal kritisch afhangen van hun interne chloride ion concentratie, die op een laag niveau wordt gehouden als functie van de chloride extruderende transporter molecule, KCC2 (potassium chloride transporter member 5) (7, 8). KCC2 is het enige chloride-uitdrijvende transporter systeem in rijpe neuronen van het CZS. Robuuste en continu robuuste genexpressie van KCC2 in de GABA-erge DMD neuronen is daarom van het grootste belang voor de functie van dit circuit. Hoe deze neuronen hun KCC2 genexpressie behouden zal interessant zijn om te leren, omdat een defect in dit circuit een gebeurtenis is die de homeostatische stresstolerantie, en daardoor overleving en overlevingsvoordeel, zou schaden. Gebrek aan KCC2 expressie ligt ten grondslag aan chronische pijn, epilepsie, traumatisch hersenletsel, en andere neuro-psychiatrische aandoeningen (7, 9), en ten behoeve van al deze zal het interessant zijn om te leren hoe thermoregulerende GABA-erge neuronen hun robuuste KCC2 genexpressie op een constant niveau houden, terwijl neuronen in de bovengenoemde omstandigheden gemakkelijker “circuit-breakers” kunnen worden via verhoogde interne chloride, die GABA-erge transmissie ineffectief maakt.

Derde is de koortsreactie. We zijn nu in een positie om te vragen hoe deze neurale systemen koorts reguleren, en hoe ze worden gereguleerd door koorts, rekening houdend met het evolutionaire overlevingsvoordeel dat koorts teweegbracht als een krachtige component van anti-infectieuze verdedigingsmechanismen.

Vierde is de homeostatische respons op andere thermische stressen. Als een verwante voorwaarde aan koorts, dezelfde vraag als in het derde onderwerp geldt voor hyper-en hypothermie opgeroepen door endogene en Significante niet-incrementele vooruitgang in de richting van opheldering van neurale circuit mechanismen van zoogdieren thermoregulatie, onlangs verstrekt in het artikel van Zhao et al., vertegenwoordigt een belangrijke mijlpaal.externe voorwaarden: voor de eerste, schildklier aandoeningen en immuun-gemedieerde aandoeningen, voor de laatste drug-geïnduceerde en klimaat-geïnduceerde voorwaarden komen om te denken. Een zeer relevante externe klimaatgerelateerde aandoening is hyperthermie ten gevolge van oververhitting, die steevast gepaard gaat met uitdroging. Deze praktische kwestie brengt ons op het terrein van meervoudige disequilibrerende stress, zoals gelijktijdige uitdroging, gebrek aan natrium en hyperthermie, en de respectievelijke rol die de nieuw ontdekte hypothalamus thermische-sensing en thermo-regulatoire machinerie speelt in de verdediging tegen meervoudige stressoren (10).

Vijfde is translationeel medisch belang. Hyper- en hypothermie zijn ook gevreesde medische condities die significante morbiditeit en mortaliteit veroorzaken op intensive care units. Kennis van moleculaire detectie en neurale circuit mechanismen van hypothalamus thermo-sensing en thermo-regulerende machines kan op termijn leiden ons naar transformatieve medische preventie en behandeling benaderingen die morbiditeit en mortaliteit als gevolg van thermische ontregeling zal verminderen.

Zesde is de menselijke menopauze thermische disequilibrium. Aanzienlijke morbiditeit, minder ernstig maar van invloed op een groter aantal mensen, is geassocieerd met (pre)menopauzale thermische ontregeling bij vrouwen (11), die we misschien in staat zijn om op een betere manier te behandelen zodra we meer vooruitgang boeken in het begrijpen van neurale thermoregulatoire basismechanismen.

Seventh is seksueel dimorfisme van de menselijke thermische ervaring. Meer inzicht in de hypothalamus thermo-sensing en thermo-regulatoire machines zal ons helpen beter te begrijpen menselijke psychofysische reacties op thermische signalen als ze verschillen tussen mannen en vrouwen (11). Dit biedt het vooruitzicht van een einde aan de “thermostaatoorlogen” in huis en op het werk.”

Achten zijn de neuropeptiden. De geïdentificeerde verhoogde genexpressie van neuropeptiden door warmte kan worden getest op hun modulerende potentie op thermische sensing, thermoregulatie, energie-uitgaven, gedragseffecten en, belangrijk, gerelateerde fysiologie van evenwichten en instinctieve gedragingen. Met receptoren voor deze neuropeptiden geïdentificeerd, zijn er meer transformatieve ontdekkingen te doen, in de trant van een rationeel geleid recept voor succes.

Ten negende zijn moleculaire en neurale circuit evolutie. Deze studies leggen een rationele basis voor het identificeren en deconstrueren van wat homeothermische van niet-homeothermische dieren onderscheidt op moleculair, neuro-sensorisch en neurale circuit niveau.

Tiende is winterslaap. Deze studies leggen een rationele basis om de mechanismen en effecten van winterslaap op deze neurale systemen te bestuderen, en hoe deze recent geïdentificeerde neurale organisatie kan deelnemen aan de regulatie van winterslaap.

Een paar methodologische opmerkingen worden hier gegeven als een coda, omdat deze recente niet-incrementele sprong in ons begrip is gebaseerd op vindingrijk gebruik van krachtige nieuwe methodologie, deskundig aangepast aan een gebied van onderzoek dat nogal statisch was geworden.

Zhao et al. (3) gebruikten Ca++ dynamiek als een surrogaat voor het meten van neurale activiteit gedetecteerd met de genetisch gecodeerde Ca++ indicator eiwit, GCaMP6. Andere krachtige genetisch gecodeerde indicator-eiwitten zijn nu beschikbaar die kunnen worden gebruikt om verschillende aspecten van neurale activering in intacte dieren te controleren. Spanningsgeactiveerde fluorescente proteïnen maken detectie mogelijk van snelle veranderingen in membraanspanning als een directe indicator van activering of inactivering van neuronen (12, 13). Bovendien kan activiteit-afhankelijke intracellulaire signalering cascades worden afgebeeld, zoals CaMKII en MAP-kinase, ERK (14, 15). Overwegende dat GABAerge en glumatergic neuronen werden geactiveerd of geïnactiveerd door middel van opto- of chemogenetica in paper Zhao et al.’s (3), hun intrigerende resultaten roepen de vraag op: wat zou het gevolg zijn als deze neuronen werden verwijderd, met behulp van ofwel een snelwerkende neurale toxine of een langzaam werkende neuro-degeneratie inducerende eiwit op basis van misvouwing? Als een intrigerende methode om de- of hyperpolarisatie van de gerichte neuronen, en in het algemeen alle neuronen verdacht van het beïnvloeden van thermische sensing of thermoregulatie, magnetische actuator technologie (16, 17) zou kunnen worden gebruikt, die onmiddellijke verandering in neurale activering, afhankelijk van de eenvoudige aanwezigheid van een magnetisch veld, waardoor deze aanpak volledig niet-invasief te maken.