Echogenicity
Endometrial Echogenicity: a Biomarker for Progesterone Action
Echogenicity weerspiegelt de verschillende weefselinteracties met ultrageluid. De echogeniciteit van weefsels varieert van bijna sonotransparant, zoals in bepaalde bestanddelen van het lichaam, met name water, tot de hoogste echogeniciteit, geproduceerd door lucht (aanwezig in de darm). Bij beeldvorming met grijstinten wordt een lage echogeniciteit, zoals die van water, gewoonlijk in zwart weergegeven, terwijl een hoge echogeniciteit in wit wordt weergegeven. Vaste weefsels met intermediaire echogene kenmerken worden doorgaans afgebeeld in grijstinten, waarbij de uiteindelijke gradatie afhangt van het water- en/of luchtgehalte en het aantal van dergelijke interfasen. In de baarmoeder blijft de echogeniciteit van het myometrium constant gedurende de menstruatiecyclus en na diverse hormonale behandelingen. Daarentegen varieert de echogeniciteit van het endometrium tussen de folliculaire en luteale fase van de menstruatiecyclus en in reactie op exogene hormonen.
In een prospectief onderzoek bij 80 onvruchtbare patiënten toonden Forrest en collega’s105 aan dat de echogeniciteit van het endometrium na de ovulatie toeneemt onder invloed van progesteron. Deze auteurs waren de eersten die de hypoechoïsche kenmerken van het endometrium in de folliculaire fase herkenden (Fig. 35.4). Het endometrium wordt gekenmerkt door een hypoechoïsche functionele laag begrensd door de hyperechoïsche basale lagen met in het midden een hyperechoïsche lijn die wordt geproduceerd door de interfase van de virtuele endometriumholte. Samen vormen de hypoechoïsche functionele laag van het endometrium en zijn buitenste grenzen het typische drielijnenpatroon.
Verschuivingen in endometriale echogeniciteit worden snel na de ovulatie gezien. Het endometrium krijgt geleidelijk zijn hyperechoïsche kenmerken die kenmerkend zijn voor de luteale fase, beginnend bij de laag endometrium basalis en zich uitbreidend naar boven. Forrest en collega’s105 constateerden een hyperechoïsch endometrium bij 78% van de vrouwen die tijdens de luteale fase werden gescand. Evenzo stelde de groep van Templeton een soortgelijke opeenvolging van veranderingen vast van hypoechogeen endometrium in de folliculaire fase naar een voornamelijk hyperechogeen patroon in de luteale fase van gestimuleerde cycli.68 De sonografische veranderingen van de folliculaire fase naar die karakteristiek zijn voor de luteale fase beginnen zichtbaar te worden binnen 48 uur na de ovulatie. De hyperechoïsche transformatie van de functionele laag van het endometrium duurt 4 tot 7 dagen.
Grunfeld en collega’s bestudeerden de veranderingen in endometriale echogeniciteit die plaatsvonden bij 18 vrouwen die een sequentiële E2 (0,2 tot 04 mg/dag, transdermaal) en progesteron (50 mg/dag IM) behandeling kregen als voorbereiding op IVF met donoreicellen.106 Vaginale echografieën werden uitgevoerd vanaf het begin van de toediening van progesteron, en vervolgens om de 3 dagen tot de 8e dag van progesteron, waarop een endometriale biopsie werd uitgevoerd. De echogeniciteit van het endometrium werd gescoord als patroon I, dat een drievoudig lijnenpatroon vertoonde vóór het begin van de progesteronbehandeling, tot patroon III, dat een volledige hyperechoïsche transformatie van de fucntionalis-laag vertoonde vanaf de lamina basalis tot aan het endometriale lumen (afb. 35,5). Deze auteurs concludeerden dat de endometriumdikte een slechte discriminator was tussen gevorderde en vertraagde stromale veranderingen op endometriumbiopsieën. Omgekeerd correleerde de mate van hyperechogene veranderingen op echografie (volledig of gedeeltelijk) met de mate van gevorderde luteale veranderingen (condensatie, predecidualisatie) in het endometriale stroma. Alle vrouwen bij wie een endometriale biopsie vertraagde secretoire veranderingen in de endometriumklieren en stroma aan het licht bracht, hadden echografieën die gedeeltelijke hypoechogene beelden vertoonden (patroon II) (Fig. 35.6).
Bij het analyseren van de endometriale echogeniciteit op de dag na de hCG-toediening bij ART, constateerden Gonen en Casper een typisch hypoechogeen drielijnenpatroon bij 49% (60/123) van de proefpersonen.107 In deze subgroep van ART-deelnemers bedroeg het zwangerschapspercentage 30% (18/60), wat aanzienlijk hoger was dan het cijfer dat in het gehele cohort werd verkregen (19,5%). Omgekeerd werd een volledig en gedeeltelijk hyperechogeen endometrium aangetroffen bij 33% (41/123) en 18% (22/123) van de vrouwen bij wie de zwangerschapspercentages met respectievelijk 9% en 9,1% duidelijk lager waren dan bij hun hypoechogene tegenhangers. De oorspronkelijke gegevens van Casper en Gonen over de slechte prognostische waarde van een hyperechoïsch endometrium in de late folliculaire fase van ART werden grotendeels bevestigd in andere publicaties,108-113 terwijl anderen dit verband niet vonden.114-115
In een poging om te analyseren hoe echografische gegevens, namelijk echogeniciteit, endometriale receptiviteit zouden kunnen weerspiegelen, bestudeerden wij het endometriale uiterlijk op echografie op de dag van hCG-toediening in 228 opeenvolgende COH-cycli.116 Wij includeerden alleen vrouwen jonger dan 38 jaar van wie de baarmoeders morfologisch normaal waren, en in een positie die optimale visualisatie op echografie bood. Echografiebeelden werden gedigitaliseerd en geanalyseerd met behulp van een computerondersteund systeem dat is ontworpen voor het meten van de mate van endometriale echogeniciteit (Afb. 35,7). Specifiek bestudeerden we de mate van de hyperechogene veranderingen die zich ontwikkelen vanaf het basale endometrium naar boven toe tijdens de folliculair-luteale overgang, zoals beschreven in E2- en progesteroncycli,106 maar soms gerapporteerd in ART vóór blootstelling aan progesteron, op het moment van hCG-toediening.107 Onze resultaten gaven aan dat in de geselecteerde populatie van IVF-kandidaten 34/228 (14%) een volledig hypoechoïsch triple-line endometrium hadden (minder dan 30% hyperechoïsch aan de basis van het endometrium) terwijl 28/228 (12%) een volledig hyperechoïsch endometrium hadden (meer dan 70% hyperechoïsche invasie van de functionalis-laag).116 De overige 166 vrouwen hadden 4 gradaties van progressieve hyperechoïsche veranderingen die zich uitstrekten van 31% tot 40% tot 61% tot 70% van de volledige functionalis-laag. Demografische, hormonale en biologische karakteristieken van elk van deze groepen waren vergelijkbaar, inclusief, endometriumdikte en plasma progesteron niveaus, die minder dan 1 ng/mL bleven in elke groep. Deze laatste vaststelling wijst erop dat de voortijdige toename van echogeniciteit die bij sommige IVF-patiënten wordt waargenomen, niet het gevolg is van voortijdige luteïnisatie met verhoogde progesteronproductie. Ten slotte was ook het aantal teruggeplaatste embryo’s in alle zes groepen vergelijkbaar; in elk geval werden twee tot vier embryo’s teruggeplaatst (zoals in de jaren negentig gebruikelijk was). De percentages zwangerschappen en embryo-implantaties liepen echter sterk uiteen tussen de verschillende groepen die op echogeniciteit waren gebaseerd. Van een hoogste waarde van 59% en 16%, respectievelijk, voor de hypoechogene groep, daalde het tot 23% en 3%, respectievelijk, voor de hyperechoïsche groep, met progressief afnemende resultaten voor toenemende echogeniciteit in de tussenliggende groepen (Fig. 35,8).
In een andere studie hebben we de endometriale echogeniciteit beoordeeld op de dag van de hCG-toediening, het terughalen van de eicel en de embryotransfer (dag 2) bij patiënten bij wie het plasmaprogesteron onder of boven de afkapwaarde van 0,9 ng/mL lag.117 Op de dag van hCG was de gemiddelde hyperechoïsche transformatie van de functionaliserende laag van het endometrium in de twee groepen vergelijkbaar met 40% en 41%, respectievelijk. Gedurende de 4 dagen die volgden op de hCG toediening was de hyperechoïde transformatie echter veel sneller in de hoog-progesteron groep, met waarden van respectievelijk 70% versus 63% bij het terughalen van de eicel en 90% versus 79% op het moment van embryo transfer (ET).
De histologische basis voor de vroegtijdige hyperechoïde transformatie die bij sommige IVF vrouwen wordt gezien, blijft onduidelijk. Men heeft verondersteld dat tijdens de folliculair-luteale overgang de ontwikkeling van spiraalvormige arteriën en het oprollen van de klieren onder invloed van progesteron de toename van de echogeniciteit veroorzaakt. Het feit dat het progesteron laag was (minder dan 1 ng/mL) bij de vrouwen die voortijdige echogeniciteit vertoonden, sloot deze eenvoudige verklaring uit. Het werk van Devroey’s team dat endometriale biopsieën uitvoerde op de dag van het terughalen van de eicel in de cyclus van embryotransfer bevestigde dat voortijdige lutarisatie de vroege hyperechogene transformatie niet verklaarde.118,119 Dit laat ons geen verklaring voor de toename in echogeniciteit gevonden bij bepaalde vrouwen op de dag van hCG toediening in ART, een observatie met onheilspellende voorspellende waarde voor ART uitkomst.
Er zijn aanzienlijke inter-studie verschillen in de voorspellende waarde van verschillende echogene patronen op de dag van hCG, oöcyte retrieval en embryo transfer waarvoor geen verklaringen gemakkelijk beschikbaar zijn.120 Wij geloven dat een deel van de variabiliteit in de gerapporteerde echogene patronen voortkomt uit methodologische kwesties. Het endometrium van vrouwen bij wie de baarmoeders zich in een tussenpositie bevinden, kan bijvoorbeeld ten onrechte hyperechoïsch lijken omdat de ultrageluidsbundel de neiging heeft de endometriumklieren onder een hoek te raken in plaats van parallel met de klieren wanneer de baarmoeder zich in een duidelijke anteverted of retroverted positie bevindt. In een ongepubliceerde proef hebben wij vóór een echografie handmatige rotaties van pas verwijderde uteri uitgevoerd. Dit bevestigde dat het hypoechoïsche patroon dat wordt verkregen wanneer de uterus in de anteverted of retroverted positie wordt gehouden vóór de sonde, hyperechoïsch wordt wanneer de tussenliggende positie wordt nagebootst.73 Onlangs hebben Dietterich en collega’s aangegeven dat transabdominale screening waarschijnlijk de mogelijkheid van valse interpetatie beperkt.101