Frontiers in Pharmacology

Frontiers in Pharmacology

Introduction

Olanzapine is één van de meest gebruikte tweede generatie antipsychotica (SGA’s) voor schizofrenie, bipolaire stoornis, en psychotische symptomen. Naast verbetering van de belangrijkste symptomen van psychose, vertoont olanzapine een grote mate van acceptatie, vermindert het stoppen met de behandeling door alle oorzaken, en voorkomt het toekomstige terugval (Leucht et al., 2009). Veel gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT’s) en meta-analyses hebben gesuggereerd dat olanzapine een van de meest effectieve antipsychotica is bij patiënten met schizofrenie (Leucht et al., 2013; Huhn et al., 2019).

De meest voorkomende bijwerkingen van olanzapine is gewichtstoename (Allison et al., 1999). Olanzapine ontlokt de meeste gewichtstoename van de SGA’s. De Comparison of Atypicals for First Episode (CAFE) trial toonde aan dat 80% van de patiënten behandeld met olanzapine meer dan 7% van hun oorspronkelijke lichaamsgewicht waren toegenomen in week 52 (McEvoy et al., 2007). Het stopzettingspercentage van olanzapine als gevolg van gewichtstoename of begeleidende metabolische effecten was 2-8 keer hoger dan bij andere antipsychotica in de Clinical Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness (CATIE) trial (Lieberman e.a., 2005). Gewichtstoename wordt niet alleen geassocieerd met een verminderde therapietrouw, maar ook met een aanzienlijke medische morbiditeit en mortaliteit. Gezien het hoge percentage overgewicht bij patiënten met schizofrenie (42%), moet het potentiële risico van olanzapine-geïnduceerde gewichtstoename zorgvuldig worden geëvalueerd (Newcomer, 2006). Sommige gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) studies hebben gevonden dat patiënten met psychische aandoeningen tot 30 jaar eerder overlijden dan de algemene bevolking (Das-Munshi et al., 2017). De belangrijkste doodsoorzaak in deze populatie is hartaandoeningen. Een belangrijke risicofactor voor hartziekten en vroegtijdig overlijden bij deze patiënten is gewichtstoename (Fekadu et al., 2015).

De mechanismen die ten grondslag liggen aan antipsychoticageïnduceerde gewichtstoename en nadelige metabole effecten zijn niet goed begrepen (Correll et al., 2011). Olanzapine wordt geassocieerd met verhoogde eetlust en voedselinname en verminderde activiteit of aantasting van de metabole regulatie (Roerig et al., 2005; Henderson et al., 2015). Fountaine et al. rapporteerden dat bij gezonde mannen olanzapine het lichaamsgewicht deed toenemen door een verhoogde voedselinname, zonder aanwijzingen voor verminderde activiteit of uitgavenniveaus (Fountaine et al., 2010). Deze observatie komt overeen met observaties van mannelijke adolescente patiënten met schizofrenie (Gothelf et al., 2002). Patiënten hadden een significant verhoogde body mass index als gevolg van een verhoogde calorie-inname na 4 weken behandeling met olanzapine (Gothelf et al., 2002). Het huidige bewijs met betrekking tot het verband tussen eetlust en gewichtstoename is echter niet overtuigend (Poyurovsky et al., 2007; Case et al., 2010). Case et al. meldden dat vroege veranderingen in eetlust niet consistent gecorreleerd waren met gewichtsverandering in vier verschillende onderzoeken (Case et al., 2010). Verder heeft geen enkele studie het exacte tijdstip van toename van de eetlust gerapporteerd, de snelheid van gewichtstoename vergeleken ten opzichte van het tijdstip van toename van de eetlust, of verschillen in gewichtstoename en metabolische effecten beoordeeld tussen patiënten met toegenomen of onveranderde eetlust. Daarom evalueerden we de associatie tussen eetlusttoename en olanzapine-geïnduceerde gewichtsveranderingen en begeleidende metabole effecten bij geneesmiddel-naïeve patiënten met schizofrenie in de eerste episode.

Materialen en methoden

Deelnemers

Deze studie werd uitgevoerd in het Mental Health Institute van het Second Xiangya Hospital, Central South University, China tussen december 2016 en april 2019. Deelnemers werden beoordeeld op schizofrenie volgens de criteria gedefinieerd door de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition (DSM-5) (A.P. Association, 2013). Aangezien antipsychoticagevangen patiënten met een eerste episode meer gewicht lijken aan te komen na behandeling met olanzapine (Correll et al, 2011), namen we patiënten met een eerste episode schizofrenie in de leeftijd van 18-50 jaar op in deze studie.

De exclusiecriteria omvatten (i) klinisch abnormale bevindingen van lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests, of elektrocardiogram (ECG) resultaten; (ii) aandoeningen zoals een verstandelijke handicap, een stoornis in het gebruik van middelen of alcohol, een diagnose van andere specifieke systemische ziekten volgens DSM-5 criteria; (iii) cardiovasculaire en metabole ziekten zoals diabetes mellitus, dyslipidemie en hypertensie; (iv) een voorgeschiedenis van eetstoornissen; (v) streng dieet in de maand vóór screening of tijdens de studie; en (vi) zwangerschap of het geven van borstvoeding.

Interventie

Vorige studies hebben gesuggereerd dat de snelheid van olanzapine-geïnduceerde gewichtstoename het snelst was gedurende de eerste 12 weken van de behandeling (Correll et al, 2009). Daarom werden de deelnemers gedurende 12 weken behandeld met olanzapine (15-20 mg/dag om 20.00 uur). De aanvangsdosis olanzapine was 5 mg/dag en werd vervolgens aangepast tot 15-20 mg/dag in de eerste week.

Beoordeling

Baseline beoordelingen omvatten demografische gegevens, een grondige medische geschiedenis, antropometrische metingen (gewicht en lengte), eetlust, lichamelijk onderzoek, en laboratoriumanalyse. De eetlust werd dagelijks gemeten, 30 minuten voor de lunch, met vier gestandaardiseerde vragen: Honger, Voel je vol, Denken aan eten, en Overeten. De antwoorden werden gerangschikt op een schaal van 0 tot 10, waarbij 0 = “helemaal niet” en 10 = “extreem”. Toename van eetlust werd gedefinieerd als een >10% toename van de baseline eetlust scores. Afname van de eetlust werd gedefinieerd als een afname van de eetlust met >10% van de uitgangsscore. De Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) werd gebruikt om de ernst van de schizofreniesymptomen te evalueren. Bijwerkingen werden geëvalueerd met de Treatment Emergent Symptom Scale (TESS). Bij elk follow-up bezoek werden alle basislijn evaluaties (inclusief lichamelijk onderzoek, antropometrische metingen, eetlust, en TESS) herhaald behalve PANSS. PANSS werd opnieuw geëvalueerd in week 12.

Vóór de behandeling en in de nuchtere toestand werden gewicht en lengte gemeten nadat de deelnemers schoenen met lichte binnenkleding hadden uitgetrokken. De eetlust werd voor de lunch beoordeeld en was gebaseerd op het oordeel van de beoordelende arts op de onderzoeksdag. Het laboratoriumwerk, waaronder de plasmaglucose, lever- en nierfunctie, werd beoordeeld met behulp van enzymatische procedures met de Boehringer Mannheim/Hitachi 714 geautomatiseerde chemieanalysator. Insuline werd gemeten met een vaste-fase enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA).

De primaire uitkomsten waren het percentage patiënten met toegenomen eetlust en de periode tussen behandeling met olanzapine en toegenomen eetlust. Secundaire uitkomsten waren veranderingen in gewicht, body mass index (BMI), nuchtere glucose, nuchtere insuline en insulineresistentie index, lipidenprofielen waaronder triglyceriden, cholesterol, hoge-densiteit lipoproteïne (HDL-C), en lage-densiteit lipoproteïne (LDL-C), en PANSS score. BMI werd berekend volgens de criteria van de Working Group on Obesity in China: gezond gewicht (18,5 ≤ BMI <25 kg/m2), overgewicht (25 ≤ BMI ≤ 28 kg/m2), en obesitas (BMI > 28 kg/m2). Dyslipidemie werd gedefinieerd als cholesterol ≥ 5,18 mmolċl-1, triglyceriden ≥ 1,70 mmolċl-1, HDL-C < 1,04 mmolċl-1, of LDL-C ≥ 3,37 mmolċl-1 op basis van de Chinese richtlijnen voor dyslipidemie (Hu, 2017). Een analyse van het aandeel patiënten dat na 12 weken meer dan 7% van hun lichaamsgewicht op de basislijn had gewonnen, wat de afkapwaarde is voor klinisch significante gewichtstoename, werd ook opgenomen (Kanders et al., 1991).

Statistische analyse

Statistical Package for Social Sciences, versie 25.0 (SPSS v25.0) werd gebruikt voor statistische analyse. Continue variabelen en categorische variabelen zijn beschreven met behulp van samenvattende statistieken (gemiddelden en standaarddeviaties) of frequenties en percentages, respectievelijk. Student’s t-test en chi kwadraat analyses werden gebruikt om de verschillen tussen de groepen te analyseren in veranderingen van lichaamsgewicht, BMI, nuchtere glucose en insuline, insuline resistentie index, triglyceride, cholesterol, HDL-C, en LDL-C vanaf de uitgangswaarde tot elk tijdspunt. Wij onderzochten het verband tussen gewicht, BMI, insulineresistentie-index, LDL-C, en eetlust met behulp van lineaire regressieanalyse. Een P-waarde (p) < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

In totaal werden 33 schizofrenie patiënten (gemiddelde leeftijd, 23,5 jaar; range 18-36 jaar) opgenomen in de studie. Er was een hoger percentage vrouwelijke patiënten (63,6%, 21/33). Alle patiënten hadden een normale BMI (gemiddelde BMI, 21,3 ± 1,7 kg/m2). De gemiddelde duur van de schizofrenie was 11,2 ± 3,7 (range 5-18) maanden. Twee vrouwelijke patiënten stopten na 4 weken met de studie vanwege toegenomen eetlust; de overige 31 (93,9%) deelnemers voltooiden de studie (tabel 1).

Toename eetlust na behandeling met olanzapine

Na 12 weken behandeling met olanzapine had 77,4% (24/31) patiënten een toegenomen eetlust en 22,6% (7/31) patiënten had een onveranderde eetlust. Zoals blijkt uit figuur 1, begon bij de 24 patiënten bij wie de eetlust was toegenomen, de toename van de eetlust binnen de eerste 8 weken van de behandeling met olanzapine en hield aan tot het einde van de behandeling. De gemiddelde tijd vanaf het begin van de behandeling met olanzapine tot de toename van de eetlust was 20,3 dagen (SD = 14,4), en 25,0% (6/24) en 70,8% (17/24) verhoogden hun eetlust binnen respectievelijk 1 week en 4 weken. Bij twee patiënten nam de eetlust toe op de 3e dag na behandeling met olanzapine. Er werd geen significant verschil gevonden in olanzapine-geïnduceerde eetlust tussen verschillende geslachten met behulp van een twee-weg analyse ANOVA.

Veranderingen in lichaamsgewicht en BMI na behandeling met olanzapine

Significante toenames in gewicht en BMI werden waargenomen na behandeling met olanzapine (tabel 1). De gemiddelde gewichtstoename was 7,9 kg gedurende de 12 weken durende periode van behandeling met olanzapine, waarbij de patiënten respectievelijk 2,4, 4,0 en 1,5 kg aankwamen in de eerste, tweede en derde 4-weekse periode. Vrouwelijke patiënten kwamen vaker aan (P < 0,001), met een gemiddelde gewichtstoename van 9,19 kg tijdens de onderzoeksperiode vergeleken met een gewichtstoename van 5,90 kg bij mannelijke patiënten. Van het totaal aantal patiënten nam het lichaamsgewicht van 80,6% (25/31) en 61,3% (19/31) toe met respectievelijk meer dan 7% en 10% gedurende de 12 weken durende behandeling met olanzapine (supplementaire tabel 1). Na 12 weken werden 51,6% (16/31) patiënten te zwaar (BMI>25 kg/m2).

Veranderingen van metabolische stoornissen na behandeling met olanzapine

Significante stijgingen in nuchtere glucose, nuchtere insuline, insulineresistentie-index, triglyceride, cholesterol en LDL-C en dalingen in HDL-C werden waargenomen na 12 weken (tabel 1). Geen enkele patiënt in het onderzoek had dyslipidemie bij aanvang van de studie. Op basis van de Chinese richtlijnen voor dyslipidemie had 38,7% (12/31) van de patiënten dyslipidemie na 12 weken behandeling met olanzapine.

Toename van de eetlust en door olanzapine veroorzaakte gewichtstoename

Om het effect van toegenomen eetlust op door olanzapine veroorzaakte gewichtstoename te detecteren, verdeelden we de patiënten in twee groepen (toegenomen eetlustgroep en onveranderde eetlustgroep ) op basis van het al dan niet toenemen van de eetlust na 12 weken behandeling met olanzapine.

Vergeleken met de onveranderde eetlust groep, waren er significante toenames in gewicht en BMI niveaus in de eetlust toename groep na 12-weekse olanzapine behandeling (tabel 2). Figuur 2 toonde de vergelijking van gewichtstoename en metabole-gerelateerde uitkomsten tussen verhoogde en onveranderde eetlust groepen. Gedetailleerde analyses werden gepresenteerd in aanvullende tabel 2. De gewichtstoename tussen twee groepen was significant (P = 0,01) met behulp van twee-weg analyse ANOVA. Het gemiddelde gewicht nam toe met 9,1 kg (SD = 4,1) in de eetlust-verhogende groep en 3,9 kg (SD = 2,0) in de onveranderde eetlust groep met een significant verschil tussen de twee groepen gedurende de 12-weekse olanzapine behandelingsperiode. Een groter percentage patiënten (91,7%) in de toegenomen eetlust groep won meer dan 7% van hun oorspronkelijke lichaamsgewicht na 12 weken in vergelijking met patiënten in de eetlust onveranderde groep (42,9%; χ2 = 8,27, df = 1, p = 0,004). Evenzo waren er meer patiënten in de groep met toegenomen eetlust (19/24, 79,2%) die na 12 weken meer dan 10% van hun oorspronkelijke lichaamsgewicht hadden bereikt, vergeleken met patiënten in de groep met onveranderde eetlust (0,0%; χ2 = 14,32, df = 1, p < 0,001) (aanvullende tabellen 3-5). Na 12 weken behandeling met olanzapine kreeg 58,3% van de patiënten overgewicht in de eetlustverhogende groep, vergeleken met 28,6% van de patiënten in de onveranderde eetlustgroep. Eetlusttoename medieerde sterk olanzapine-geïnduceerde gewichtstoename met mediërend effect 66,2%.

Appetite Increase and Olanzapine Induced Metabolic Disturbances

Er waren significante verschillen in insuline (p = 0,017), insulineresistentie-index (p = 0,015), en LDL-C (p = 0,001) tussen de eetlustverhogende en onveranderde groepen na 12 weken (figuur 2 en tabel 2). Vier patiënten in de toegenomen eetlust groep hadden cholesterol ≥ 5,18 mmolċl-1, negen hadden triglyceriden ≥ 1,70 mmolċl-1, zes hadden HDL-C < 1,04ċmmol l-1, en drie hadden LDL-C ≥ 3,37 mmolċl-1 op week 12. In totaal hadden 13/24 patiënten in de groep met toegenomen eetlust dyslipidemie na 12 weken, terwijl geen van de patiënten in de groep met onveranderde eetlust dyslipidemie ontwikkelde tijdens de studieperiode (tabel 3).

De piek gewichtstoename bereikt 1 maand na de maand van toename van de eetlust

In de toegenomen eetlust groep, analyseerden we de gemiddelde gewichtstoename voor elke patiënt op vier tijdstippen: vóór de maand van tijd tot toename van de eetlust (-1M), de maand van tijd tot toename van de eetlust (0M), een maand na toename van de eetlust (+1M), en twee maanden na toename van de eetlust (+2M). Vergeleken met -1M, was er een toename in gewichtstoename bij 0M, maar deze verandering was niet significant (-1M vs. 0M, 1,4 ± 1,2 kg vs. 3,1 ± 1,4 kg). De gewichtstoename bereikte een groeipiek bij +1M, met een gewicht van 4,3 ± 2 kg.4 kg toename. De gewichtstoename vertraagde bij +2M (p < 0,001) met 1,6 ± 1,5 kg. De gewichtstoename bij +2M vertraagde en stabiliseerde zich, en er werden geen significante verschillen waargenomen in vergelijking met -1M (figuur 3 en aanvullende tabel 6).

Erdere toegenomen eetlust voorspelt meer gewichtstoename in 1 maand na de maand van toename van de eetlust

We vergeleken verder de gewichtstoename snelheid van deelnemers met toegenomen eetlust binnen 4 weken (A) en deelnemers met een toegenomen eetlust tussen 4 en 8 weken (B). Bij 0M waren de gewichtstoenamesnelheden tussen deelnemers met een toegenomen eetlust binnen 4 weken en deelnemers met een toegenomen eetlust tussen 4 en 8 weken niet significant verschillend. Deelnemers met een eerder toegenomen eetlust vertoonden echter een significant toegenomen gewichtstoename bij +1M. Deze resultaten toonden aan dat eerder toegenomen eetlust zou kunnen leiden tot meer gewichtstoename tijdens de follow-up periode (figuur 4). Vergelijkbare veranderingen in BMI werden waargenomen gedurende de vier tijdstippen (Figuren 3 en 4).

Eetlust en snelheid van metabolische verstoringsveranderingen

Gedetailleerde beschrijvende gegevens voor veranderingen in gewicht, BMI, nuchtere glucose, insuline, insulineresistentie-index, triglyceride, cholesterol, HDL-C, en LDL-C zijn samengevat in tabel 2 Om het verband tussen toegenomen eetlust en glucose en lipidenmetabolisme te onderzoeken, analyseerden we veranderingen in deze indicatoren op vier tijdstippen in de toegenomen eetlust groep. Er werden geen significante snelheidsveranderingen waargenomen voor glucose, triglyceride, HDL-C, en LDL-C op geen enkel tijdstip. Significante snelheidsstijgingen van insuline en insulineresistentie-index werden alleen waargenomen bij +2M (supplementaire figuur 1 en supplementaire tabel 6). Verdere vergelijkingen suggereerden dat deelnemers met toegenomen eetlust binnen 4 weken geen significant verhoogde snelheid van insuline en insulineresistentie-index bij 0M en +1M vertoonden in vergelijking met deelnemers met toegenomen eetlust tussen 4 en 8 weken (Supplementary Figure 2).

De voorspelling van eetlust op Olanzapine-geïnduceerde gewichtstoename en metabole verstoringen

We voerden lineaire regressieanalyse uit om het effect van toename van eetlust op gewichtstoename, bloedglucose, en lipidenniveaus te evalueren. Na controle voor statistisch significante variabelen zoals geslacht, leeftijd, lengte, en duur, namen we gewichtstoename, BMI, nuchtere glucose, insuline, insulineresistentie-index, triglyceriden, cholesterol, HDL-C, en LDL-C als afhankelijke variabelen en eetlust als de onafhankelijke variabele in de regressie-analyse. Toename van eetlust was geassocieerd met veranderingen in gewicht (β = 0,67, p = 0,0003), BMI (β = 0,63, p = 0,0004), insuline (β = 0,49, p = 0,019), insulineresistentie-index (β = 0,51, p = 0,0149), en LDL-C (β = 0.61, p = 0,0035) (aanvullende tabel 7).

Significante verbeteringen van klinische symptomen van basislijn tot eindpunt (geëvalueerd door PANSS, p < 0,001) werden waargenomen na behandeling met olanzapine. Er werd geen significant verschil in PANSS waargenomen tussen de toegenomen eetlust en onveranderde eetlust groepen (p > 0.05).

Bijwerkingen

Onder alle 31 patiënten die de studie voltooiden, rapporteerden negen (29.0%) patiënten hypoactiviteit, acht (25,8%) patiënten slaperigheid, vier (12,9%) patiënten abnormale levertest, twee (6,5%) patiënten akathisia, vier (12,9%) patiënten had constipatie, een (3.2%) patiënt had diarree, en twee (6,5%) patiënten voelden zich duizelig, en 80,6% (25/31) patiënten verhoogden hun lichaamsgewicht met meer dan 7% tijdens de studieperiode.

Discussie

In deze prospectieve studie toonden de belangrijkste bevindingen aan dat 77,4% patiënten hun eetlust verhoogden na behandeling met olanzapine, en deze patiënten die hun eetlust verhoogden, wonnen meer gewicht dan de patiënten met onveranderde eetlust (9,1 kg vs. 3,9 kg). Ook namen meer patiënten in de groep met toegenomen eetlust hun oorspronkelijke lichaamsgewicht toe met meer dan 7 of 10%, wat suggereert dat toegenomen eetlust geassocieerd is met substantiële gewichtstoename bij medicamenteuze patiënten met de eerste episode schizofrenie die behandeld worden met olanzapine. Bovendien ondersteunde lineaire regressie analyse dat de toename van eetlust sterk gerelateerd was aan olanzapine-geïnduceerde gewichtstoename. Deze bevindingen waren in overeenstemming met eerdere rapporten (Gothelf e.a., 2002; Cope e.a., 2005). Murashita e.a. (2005) zagen verhoogde eetlustopwekkende ghreline niveaus en lichaamsvetpercentage bij schizofrenie patiënten behandeld met olanzapine. Resultaten van een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek suggereerden dat olanzapine in sterkere mate voedselhonger en eetbuien induceerde dan clozapine (Murashita et al., 2005; Kluge et al., 2007). Vergelijkbare resultaten werden ook gerapporteerd bij muizen die met olanzapine werden behandeld (Cope et al., 2005). De werking van olanzapine op meerdere receptorplaatsen, met name de D2- en 5H3-receptoren, die de eetlust moduleren, is ook toegepast bij de behandeling van anorexia nervosa en door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken (Kluge e.a., 2007; Tan e.a., 2009; Kafantaris e.a., 2011).

Wij vonden ook dat 70,8% patiënten hun eetlust binnen de eerste 4 weken van de eerste behandeling met olanzapine vergrootten, met een gemiddelde van 20,3 dagen tot toename. Sommige patiënten verhoogden hun eetlust zelfs al op de derde dag na de behandeling met olanzapine. Interessant is dat patiënten bij wie de eetlust eerder in de tijd toenam, waarschijnlijk meer gewicht aankwamen dan patiënten bij wie de eetlust later in de tijd toenam, en dat de gewichtstoename een piek bereikte 1 maand nadat de toegenomen eetlust optrad. Hoewel er geen significant verschil werd gevonden in de door olanzapine opgewekte eetlust tussen mannen en vrouwen, hadden vrouwelijke patiënten meer kans om aan te komen (P < 0,001). Daarom moet eetlust worden beschouwd als een indicator voor het voorspellen van olanzapine-geïnduceerde gewichtstoename, vooral bij vrouwelijke patiënten. In klinische settings zouden artsen meer aandacht moeten besteden aan patiënten bij wie de eetlust vroeg toeneemt na behandeling met olanzapine en een plan moeten starten om gewichtstoename te voorkomen.

Olanzapine-behandelde patiënten vertoonden een toename van meer dan 7% van het oorspronkelijke lichaamsgewicht, wat consistent is met eerdere bevindingen (Gothelf et al., 2002; Wu et al., 2008). Naast een significante gewichtstoename hadden patiënten met olanzapinebehandeling na 12 weken een significant verstoord glucose- en lipidenmetabolisme, wat consistent is met eerder gepubliceerde waarnemingen bij patiënten met schizofrenie (Correll et al., 2011). Vergeleken met patiënten in de onveranderde eetlustgroep, vertoonde de verhoogde eetlustgroep significante lipidenafwijkingen. De nuchtere glucose was niet significant verschillend tussen de twee groepen. Deelnemers met een vroeg verhoogde eetlust vertoonden geen verhoogde insulinesnelheid en insulineresistentie-index in de daaropvolgende maanden na de verhoogde eetlust. Het is mogelijk dat glucosespiegels onafhankelijk zijn van gewichtstoename, aangezien eetlust geen invloed had op glucosespiegels.

Ongunstige fysieke gezondheidsuitkomsten geassocieerd met antipsychotica, zoals gewichtstoename, metabole stoornissen, en gerelateerde morbiditeit, zijn al lang erkend (Wu et al., 2016). Eerdere studies hebben gesuggereerd dat eetlust olanzapine-geïnduceerde gewichtstoename en nadelige metabole effecten kan voorspellen (Gothelf et al., 2002; Poyurovsky et al., 2007; Fountaine et al., 2010). Voor zover wij weten, is dit de eerste studie die het verband tussen eetlust, gewichtstoename en metabole stoornissen na behandeling met olanzapine bij medicamenteuze schizofreniepatiënten in de eerste episode beoordeelt. Sommige bevindingen geven ons meer bewijs over hoe medicatie redelijk te kiezen in de kliniek en geven meer voordelen voor het voorkomen van olanzapine-geïnduceerde gewichtstoename en metabole verstoringen.

Er zijn verschillende beperkingen aan onze studie. Ten eerste werd in deze studie de voedselinname, zoals maaltijden en snacks, niet gemeten, hoewel alle geïncludeerde patiënten hetzelfde gestandaardiseerde voedselmenu kregen. Een hoge inname van vet en fructose kan de controle over de eetlust verminderen door de centrale eetlustregulatie te beïnvloeden. Sterker nog, diëten met een hoog fructosegehalte hebben nadelige effecten op de centrale eetlustsignalering en de cognitieve functie (Lowette et al., 2015; Dalvi et al., 2017). Ten tweede hebben we de leptine- en ghrelinespiegels tijdens de studieperiode niet onderzocht. Afgescheiden uit respectievelijk vetweefsel en maag, spelen leptine en ghreline cruciale rollen in de regulatie van voedselinname en energiemetabolisme (Cui et al., 2017). Verschillende studies vonden een verhoogde leptinespiegel en een verlaagde ghrelinespiegel in de eerste weken na de start van olanzapine therapie (Basoglu et al., 2010; Stip et al., 2012; Lu et al., 2015). De stijging van de leptinespiegel blijft gedurende enkele weken stabiel, maar de ghrelinespiegel stijgt in de langere periode (Sentissi et al., 2008). Verder onderzoek moet de leptine en ghreline reacties op de toename van de eetlust controleren, evenals hun relaties met metabole parameters en klinische effecten. Bovendien hebben wij de activiteitsniveaus tijdens de studieperiode niet gecontroleerd. Hoewel sommige studies meldden dat olanzapine het lichaamsgewicht deed toenemen uitsluitend door toename van eetlust en voedselinname, zonder significante verschillen in energie-uitgaven in rust (Gothelf et al., 2002; Fountaine et al., 2010). Een aantal studies rapporteerde verminderde fysieke activiteiten met olanzapine medicatie (Perez-Cruzado et al., 2018). In onze studie rapporteerden 29,0% patiënten hypoactiviteit en 25,8% patiënten somnolentie tijdens de behandelingsperiode van 12 weken olanzapine. Hillebrand et al. (2005) vonden dat behandeling met olanzapine de fysieke activiteit verminderde bij ratten die werden blootgesteld aan op activiteit gebaseerde anorexia. Olanzapine behandeling verminderde ook het activiteitenniveau van patiënten met anorexia nervosa, zonder significante verschillen in lichaamsgewicht en plasma leptine niveaus in vergelijking met onbehandelde patiënten. Onze eerdere studie toonde aan dat leefstijlinterventies, waaronder psycho-educatie, dieet- en bewegingsprogramma’s, antipsychotica-geïnduceerde gewichtstoename kunnen verminderen (Wu e.a., 2008). Bovendien zou het beter zijn om meer patiënten te vergelijken met gezonde controles van vergelijkbare leeftijd, die kunnen helpen bij het interpreteren van olanzapine-geïnduceerde eetlust toename en metabole veranderingen zijn specifiek gerelateerd aan de farmacologische eigenschappen ervan. Verdere studies moeten zich richten op de mechanismen van verhoogde eetlust na behandeling met olanzapine (Koopmann et al., 2012; Sweeney et al., 2017; Mancuso et al., 2019). Het beloningssysteem in striatale regio’s kan geassocieerd zijn met antipsychoticageassocieerde gewichtstoename (Nielsen et al., 2016). Veranderde activiteit in de subgenuale anterieure cingulate cortex kan ook deels ten grondslag liggen aan toegenomen eetlust na olanzapine behandeling (Pawlowski et al., 2018). Beeldvormingsstudies moeten worden uitgevoerd om olanzapine modulatie van gerelateerde diepe hersenactiviteit gerelateerd aan eetlust te onderzoeken.

Conclusies

In conclusie heeft onze studie aangetoond dat eetlust gerelateerd is aan olanzapine-geïnduceerde gewichtstoename en dyslipidemie bij drug-naïeve eerste-episode patiënten met schizofrenie. Het beoordelen van veranderingen in eetlust is een gemakkelijke en praktische manier om gewichtstoename te voorspellen, waardoor clinici meer tijd en mogelijkheden hebben voor interventiestrategieën. Vroege dieetuitvindingen gericht op het verminderen van de eetlust en het verminderen van de voedselinname kunnen nuttig zijn voor gewichtsbeheersing bij schizofreniepatiënten die worden behandeld met olanzapine.

Data Availability Statement

De datasets die voor deze studie zijn gegenereerd, zijn op verzoek beschikbaar bij de corresponderende auteur.

Ethiekverklaring

Deze studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (G.A.o.t.W.M. Association, 2013), en goedgekeurd door de ethische commissie van het Tweede Xiangya-ziekenhuis, Central South University. Na een volledige beschrijving van de studie aan de deelnemers, werd geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan deelname aan de studie.

Author Contributions

JH analyseerde en interpreteerde de patiëntgegevens en was een belangrijke bijdrager aan het schrijven van het manuscript. G-RH heeft de studie voornamelijk ontworpen en uitgevoerd. YeY, C-CL, J-MX, Y-JL, en X-JP hielpen bij het werven van patiënten, het bewaken van de kwaliteit van de gegevens, en het documenteren van behandeling opkomende ongewenste voorvallen. YiY hielp bij de revisie van het manuscript. J-PZ begeleidde de onderzoeksopzet. RR-W was verantwoordelijk voor de algemene inhoud. Alle auteurs lazen en keurden het definitieve manuscript goed.

Funding

Dit werk werd ondersteund door de Key R&D Program Projects, National Science Foundation of China (Grant No.2016YFC1306900) en de National Nature Science Foundation of China (Grant No.81622018 en No. 81901401).

Conflict of Interest

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.

Acknowledgments

We willen graag de gewaardeerde bijdrage van de deelnemers en de steun van hun huisartsen erkennen. We willen ook verschillende anonieme reviewers bedanken voor hun waardevolle commentaar en suggesties om de kwaliteit van het artikel te verbeteren.

Aanvullend materiaal

Het aanvullend materiaal voor dit artikel is online te vinden op: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.00739/full#supplementary-material

Aanvulling Figuur 1 | Snelheid van bloedglucose- en lipidenveranderingen in de groep met verhoogde eetlust. De gemiddelde veranderingswaarden voor elke patiënt per maand tijdens de studieperiode werden geanalyseerd op vier tijdstippen: vóór de maand van tijd tot verhoogde eetlust (-1M), de maand van tijd tot verhoogde eetlust (0M), 1 maand na de maand van tijd tot verhoogde eetlust (+1M), en 2 maanden na de maand van tijd tot verhoogde eetlust (+2M).

Supplement Figuur 2 | Vergelijking van insuline en insulineresistentie-index veranderingssnelheden van de deelnemers met verhoogde eetlust in verschillende maanden. We vergeleken de snelheid van deelnemers met een toegenomen eetlust binnen 4 weken (A) en deelnemers met een toegenomen eetlust tussen 4-8 weken (B) in de maand van tijd tot toegenomen eetlust (0M) en 1 maand na de maand van tijd tot toegenomen eetlust (+1M).

Aanvullingstabel 1 | Aantal patiënten dat het aanvankelijke lichaamsgewicht met meer dan 7% of 10% had verhoogd op week 4, 8, en 12.

Aanvullingstabel 2 | Aantal patiënten dat het aanvankelijke lichaamsgewicht met meer dan 7% of 10% had verhoogd op week 4, 8, en 12 bij patiënten met toegenomen eetlust.

Aanvullingstabel 3 | Aantal patiënten bij wie het aanvankelijke lichaamsgewicht met meer dan 7% of 10% was toegenomen op week 4, 8 en 12 bij patiënten met onveranderde eetlust.

Aanvullingstabel 4 | Vergelijking van aantallen van 7% of 10% gewichtstoename tussen patiënten met toegenomen eetlust en patiënten met onveranderde eetlust op week 4, 8 en 12.

Aanvulling Tabel 5 | De analyse van de snelheid van de gemiddelde gewichtstoename, glucose, en lipiden veranderingen in de eetlust toegenomen groep op vier tijdstippen: vóór de maand van de tijd om de eetlust te verhogen (-1M), de maand van de tijd om de eetlust te verhogen (0M), 1 maand na de maand van de tijd om de eetlust te verhogen (+1M), en 2 maanden na de maand van de tijd om de eetlust te verhogen (+2M). ns betekent niet significant, * betekent p-waarde < 0.05, ** betekent p-waarde < 0.01, *** betekent p-waarde < 0.001.

Aanvulling Tabel 6 | Schattingen van eetlust effecten op gewichtstoename en metabole-gerelateerde uitkomstmaten van algemene lineaire gemengde model, terwijl controle voor leeftijd, duur van de ziekte, en geslacht.

Aanvullende Tabel 7-1 | De veranderingen van gewicht, BMI, Insuline, IRI, en LDL-C per patiënt tijdens de behandelperiode in verschillende groepen.

Aanvullende Tabel 7-2 | Schattingen van eetlust effecten op gewichtstoename en metabole-gerelateerde uitkomstmaten.

Afkortingen

SGA’s, tweede-generatie antipsychotica; RCT, gerandomiseerd klinisch onderzoek; CAFÉ, The Comparison of Atypicals for First Episode; CATIE, The Clinical Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness; DSM-5, The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition; ECG, elektrocardiogram; PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale; TESS, Treatment Emergent Symptom Scale; ELISA, Enzyme-linked immunosorbent assays; BMI, Body Mass Index; HDL-C, High-density lipoprotein; LDL-C, Low-density lipoprotein.