Het mechanisme van retinale fotocoagulatie – Hoe werkt de laser?
Het mag geen verrassing zijn dat zuurstof een belangrijke rol speelt bij de behandeling van een ischemische ziekte. Diabetische retinopathie en netvlies-ader-occlusies zijn ischemische ziekten, die worden gekenmerkt door niet-perfusie van haarvaten en een gebrek aan bloedstroom en zuurstof. De ischemische hypoxie stimuleert de productie van cytokines zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), wat resulteert in neovascularisatie en oedeemvorming. Traditionele laserfotocoagulatie van het netvlies vernietigt slechts een deel van de fotoreceptoren, vermindert het zuurstofverbruik van het netvlies en herstelt het evenwicht tussen het zuurstofaanbod en de zuurstofvraag.
Pan-retinale fotocoagulatie en proliferatieve diabetische retinopathie
Traditioneel wordt proliferatieve diabetische retinopathie behandeld met pan-retinale fotocoagulatie met een zichtbaarlichtlaser. Het is de klinische praktijk om milde tot matige laserbrandwonden toe te dienen die een lichtgrijze vlek op het netvlies veroorzaken. Een dergelijke milde tot matige lasertoepassing zal het retinale pigmentepitheel en de aangrenzende fotoreceptoren coaguleren, maar het binnenste netvlies intact laten (zie figuur 1).1 De fotoreceptoren verbruiken meer zuurstof dan de meeste cellen in het lichaam en het vernietigen ervan is een effectieve manier om het zuurstofverbruik van het netvlies te verminderen. Een typisch pan-retinaal fotocoagulatiepatroon van ongeveer 1.200-1.500 brandwonden van 0,5 mm diameter kan het aantal fotoreceptoren en het zuurstofverbruik van het buitenste netvlies met ongeveer 20% verminderen.
Men moet in gedachten houden dat diabetische retinopathie voornamelijk het binnenste netvlies betreft. Dit betekent dat we moeten verklaren hoe het coaguleren van cellen en het vernietigen van zuurstofverbruik in het buitenste netvlies het binnenste netvlies beïnvloedt. De verklaring hiervoor wordt gevonden in de dubbele circulatie en zuurstoftoevoer naar het netvlies. Het grootste deel van de zuurstof die aan het netvlies wordt toegevoerd, is afkomstig van de choriocapillaris en diffundeert naar het buitenste netvlies, waar het wordt verbruikt door de fotoreceptoren.
Normaal gesproken is er ofwel een zuurstofspanningsminimum in het midden van het netvlies2 of een zuurstof waterscheiding tussen het binnenste en buitenste netvlies. Normaal bereikt de zuurstof uit het vaatvlies bij de mens het binnenste netvlies niet; dit is echter niet meer het geval als de fotoreceptoren zijn vernietigd en het zuurstofverbruik van het buitenste netvlies drastisch is gedaald. De zuurstofstroom uit het vaatvlies kan nu het buitenste netvlies doordringen zonder te worden verbruikt en kan het binnenste netvlies bereiken, waar het de zuurstofspanning3-7 verhoogt en de hypoxie8 verbetert (zie figuur 2).
Dit werd voor het eerst aangetoond door Stefánsson et al. in 19815 en werd onlangs bevestigd door Budzynski et al.9 Deze extra toevoer van zuurstof naar het binnenste netvlies compenseert de verminderde toevoer door de netvliescirculatie. De hypoxie wordt gecorrigeerd en de productie van door hypoxie geïnduceerde cytokines zoals VEGF wordt genormaliseerd (zie figuur 3).10,11
Hypoxie is de natuurlijke stimulans voor VEGF, en neovascularisatie en correctie van deze hypoxie door laserbehandeling is een perfecte manier om dit proces te stoppen.
De wet van Starling en maculair oedeem
De ontwikkeling van maculair oedeem volgt de principes van de wet van Starling,12 evenals, in het algemeen, vasogeen oedeem. Enerzijds wordt de verhoogde permeabiliteit van de retinale vaten veroorzaakt door hypoxie-geïnduceerd VEGF, wat leidt tot het lekken van osmotisch actieve moleculen in het weefsel, gevolgd door water, d.w.z. oedeemvorming. Anderzijds neemt de hydrostatische druk in de haarvaten en venulen toe en de waterflux van vat naar weefsel.
Laserbehandeling en verhoogde oxygenatie beïnvloeden het maculaire oedeem via deze twee verschillende mechanismen.13 Ten eerste zal verminderde hypoxie de productie van VEGF verminderen en de vasculaire permeabiliteit verminderen. Ten tweede, autoregulerende arteriolaire vernauwing verlaagt dan de hydrostatische druk in de capillairen en venulen, waardoor de flux van vloeistof van vat naar weefsel vermindert en oedeemvorming vermindert. Oedeem is per definitie een abnormale ophoping van water in een weefsel en de ontwikkeling en regressie van oedeem is gebaseerd op de beweging van water tussen vasculaire en weefselcompartimenten.14
De wet van Starling beschrijft de steady-state wateruitwisseling tussen het vasculaire compartiment en het extra-cellulaire weefselcompartiment.15 Hydrostatische druk in het vat drijft water in het weefsel, en dit wordt tegengewerkt door oncotische (osmotische) drukverschillen tussen bloed en weefsel. Volgens de wet van Starling moeten voor een evenwicht in de vloeistofuitwisseling tussen de vaten en het weefsel de hydrostatische en oncotische drukgradiënten gelijk en tegengesteld zijn:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP staat voor de hydrostatische drukgradiënt en ΔQ voor de osmotische drukgradiënt tussen het vasculaire en het weefselcompartiment.
ΔP = πvessel – πtissue
πvessel is de hydrostatische druk in de microcirculatie en πtissue is de hydrostatische druk in het weefsel, die in het oog gelijk is aan de
intraoculaire druk.
ΔQ = θvessel – θtissue
θvessel is de osmotische druk in de microcirculatie en θtissue is de osmotische druk in het weefsel.
In de normale toestand zijn deze krachten in evenwicht en is er geen netto-beweging van water tussen weefsel en vasculaire compartimenten. Als de osmotische druk, θtissue, in het weefsel wordt verhoogd door een lekkage van plasma-eiwitten uit de haarvaten naar het weefselcompartiment, zal ΔQ afnemen en oedeem ontstaan. Deze lekkage en het osmotisch evenwicht worden gecontroleerd door VEGF, dat wordt beïnvloed door het zuurstofgehalte. Laserbehandeling die hypoxie vermindert, zal VEGF, de lekkage en de osmotische druk in het weefsel verminderen, en daardoor ΔQ verhogen en de vorming van oedeem verminderen.
Als de hydrostatische druk, πvessel, in de haarvaten en venulen wordt verhoogd, drijft dit water in het weefsel en ontstaat oedeem, terwijl een verlaagde hydrostatische bloeddruk, πvessel, het oedeem zou verminderen, ervan uitgaande dat de oncotische drukken constant zijn. De retinale arteriolen dienen als weerstandsvaten en regelen de hydrostatische druk stroomafwaarts. De diameter van de retinale arteriolen wordt bepaald door het zuurstofgehalte. Bij hypoxie hebben verwijde arteriolen minder weerstand en bijgevolg wordt de bloedstroom en de hydrostatische druk, πvessel, stroomafwaarts verhoogd in de capillairen en venulen, waar de hoge hydrostatische druk deze dunwandige vaten verwijdt volgens de wet van LaPlace. De diameter van de arteriolen en venulen in het netvlies is een indicatie van de hydrostatische bloeddruk in de netvlies microcirculatie. Vóór de ontwikkeling van diabetisch maculair oedeem verwijden de retinale arteriolen en venulen zich geleidelijk.16,17 Na een maculaire laserbehandeling vernauwen de arteriolen en venulen zich18 naarmate het retinale oedeem regresseert. Hetzelfde patroon wordt gezien in vertakte retinale vene occlusie.19
Menselijke studies
Retinale oxygenatie studies hebben van oudsher invasieve technologie en, bijgevolg, de meeste studies zijn uitgevoerd in proefdieren. Twee groepen hebben echter invasieve zuurstofspanningsmetingen gebruikt om het zuurstofeffect van laserbehandeling te bestuderen bij diabetische patiënten die een vitrectomie ondergingen. Stefánsson et al.6 vonden een significant hogere zuurstofspanning over met laser behandelde gebieden dan onbehandelde gebieden bij diabetische patiënten (zie figuur 4), terwijl Maeda et al.20 dat niet deden.
Recentelijk,21 ontwikkelden we een niet-invasieve spectrofotometrische retinale oximeter die klinisch kan worden gebruikt bij menselijke patiënten (zie figuur 5). Met behulp van dit apparaat hebben we een significante toename van de zuurstofverzadiging in retinale bloedvaten gezien na laserbehandeling voor retinale veneuze occlusies en diabetische retinopathie.22-25
Er is ook veel indirect bewijs voor de verbeterde oxygenatie na retinale fotocoagulatie bij mensen.26 Het is algemeen bekend dat retinale bloedstroom en vaatdiameters omgekeerd evenredig zijn met de zuurstofspanning. Hoge zuurstofniveaus leiden tot vasoconstrictie en lagere bloedstroom.27 Feke et al.28 toonden aan dat de retinale bloedstroom vermindert na pan-retinale fotocoagulatie bij menselijke diabetici, en dit werd bevestigd door Grunwald et al.29 Fujio et al.30 toonden op elegante wijze aan dat de retinale bloedstroom verminderde in de met de laser behandelde helft van de fundus in vergelijking met de onbehandelde helft. Wilson et al.31 gebruikten de originele fundusfoto’s van de Diabetic Retinopathy Study (DRS) om de diameter van retinale arteriolen en venulen te meten voor en na pan-retinale fotocoagulatie. Deze vaten vernauwden significant, met 10-15%, en er was ook een significante correlatie tussen de vasoconstrictie en de regressie van nieuwe vaten in het netvlies. Retinale vasoconstrictie volgt ook na retinale fotocoagulatie voor diabetisch maculair oedeem18 en vertakking van de retinale veneuze occlusie.19 Kristinsson et al.17 toonden aan dat retinale vaten verwijden tijdens de ontwikkeling van diabetisch maculair oedeem32 en vernauwen na succesvolle laserbehandeling (zie figuur 6). Nguyen et al.13 onderzochten de invloed van zuurstof op diabetisch maculair oedeem op een directe manier. Extra zuurstof in ademlucht verminderde diabetisch macula-oedeem gedurende drie maanden, en het oedeem keerde terug toen de patiënten weer normale lucht gingen ademen.
Conclusie
De rol van zuurstof bij ischemische aandoeningen en de behandeling daarvan wordt op alle terreinen van de geneeskunde aanvaard. De rol van zuurstof in het therapeutische mechanisme van netvliesfotocoagulatie is al 27 jaar bekend, en is voortdurend bevestigd in experimentele en klinische studies. Het mechanisme van retinale fotocoagulatie omvat de oxygenatie van het weefsel,12 en verbetert de hypoxie die wordt veroorzaakt door capillaire non-perfusie of ischemie. Het keert de gevolgen van hypoxie om, d.w.z. VEGF-vorming en vaatverwijding, nieuwe vaatvorming en oedeem.