Hoge-gevoeligheid CRP (C-Reactive Protein) Is Associated With Incident Carotid Artery Plaque in Chinese Aged Adults

admin 0 Comments Articles

Hoge-gevoeligheid CRP (C-Reactive Protein) Is Associated With Incident Carotid Artery Plaque in Chinese Aged Adults

Introduction

Carotid artery plaque (CAP) wordt gewoonlijk beschouwd als een beginnende fase van hart- en vaatziekten en in de meeste situaties zijn mensen met CAP misschien asymptomatisch, maar het verhoogt duidelijk het risico op hart- en vaatziekten, zoals beroerte.1-3 Het identificeren van die patiënten met een asymptomatische CAP is van cruciaal belang om vroegtijdig in te grijpen en zo de met hart- en vaatziekten geassocieerde invaliditeit en sterfte te verminderen.

CRP (C-reactief proteïne) wordt algemeen aanvaard als een voorspellende factor voor het risico op hart- en vaatziekten.4 Of de concentratie van CRP geassocieerd is met CAP blijft echter controversieel. Sommige cross-sectionele studies,5-7 maar niet allemaal,8-11 meldden dat een hoge concentratie CRP geassocieerd was met prevalente CAP. Minder cohortonderzoeken leverden ook gemengde resultaten op. Twee cohortstudies met een kleine steekproefomvang meldden dat baseline CRP geassocieerd was met de ontwikkeling van CAP12,13 na het aanpassen van sommige, terwijl een andere studie vond dat de associatie significant verloor na het aanpassen van traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten (bv. body mass index en bloeddruk).3 Verder vonden Halvorsen et al10 dat de associatie significant was bij mannen, maar niet bij vrouwen. Interessant genoeg werden slechts weinig studies uitgevoerd bij volwassenen op leeftijd, die duidelijk een hoog risico lopen op CAP en beroerte.14,15 Slechts 2 studies meldden dat hs-CRP (hooggevoelig CRP) geassocieerd was met de ontwikkeling van CAP bij deelnemers op leeftijd.16,17 Vanwege de kleine steekproefgrootte moeten de resultaten echter met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Het doel van deze studie was dan ook om te evalueren of de basisconcentratie van hs-CPR geassocieerd was met de ontwikkeling van CAP bij Chinese volwassenen op leeftijd gedurende 5 jaar follow-up, na correctie van een reeks risicofactoren voor hart- en vaatziekten.3,11

Methodieken

Studiedeelnemers

De SAS-code (Statistical Analysis System) en gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen, zijn op redelijk verzoek beschikbaar bij de co-corresponderende auteur (Dr. Xu). De huidige studie was een retrospectieve cohortstudie. Alle deelnemers (≥65 jaar) werden gerekruteerd uit het Health Management Center, Ren Ji Hospital van 1 januari 2013, tot 31 oktober 2018. Een totaal aantal van 14 520 Chinese volwassenen op leeftijd kwam in aanmerking voor de studie. De concentratie van hs-CRP werd gemeten op baseline (2013). Echografie van de B-mode werd jaarlijks herhaald om CAP op te sporen gedurende 5 jaar follow-up (2013-2018). We sloten deelnemers uit met ontbrekende gegevens (n=1544), met een voorgeschiedenis van metabole ziekten (n=4602), en deelnemers van wie de hs-CRP ≥10 mg/L (n=145) op baseline was,18 dit resulteerde in 8229 personen (mannen: 4677/vrouwen: 3552) in de cross-sectionele analyse (aangeduid als steekproef één). Deelnemers die in de studie bleven, waren jonger, met een groter aandeel vrouwen, met een hogere concentratie van hs-CRP, en een hogere prevalentie van CAP, vergeleken met degenen die uit de studie bleven (tabel I in het online-only datasupplement). Na uitsluiting van deelnemers met CAP op baseline (n=1270) en die follow-up verloren (n=3416), bleven 3543 deelnemers (mannen: 2106/ vrouwen: 1437) over in de uiteindelijke analyse (aangeduid als steekproef twee). De details werden getoond in figuur. Het studieprotocol werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Ren Ji Ziekenhuis, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University. Aangezien het een opnieuw geïdentificeerde studie betrof, werd door het ethisch comité afgezien van schriftelijke toestemming van de patiënten.

Beoordeling van CAP

Tijdens de follow-up van 5 jaar werden jaarlijks ultrasound B-mode beeldvormingen uitgevoerd om CAP op te sporen (Philips HDI 5000 ultrasoundsysteem uitgerust met een 7,5 MHz sonde). De dikte van de intima-media werd gemeten op een afstand van ≈1,5 cm van het distale deel van de bifurcatie van de gemeenschappelijke halsslagader. CAP wordt gedefinieerd als een focaal gebied met een dikte >1,5 mm, gemeten vanaf het grensvlak media-adventitia tot het grensvlak lumen-intima, of als de aanwezigheid van een focale wandverdikking die ten minste 50% groter is dan die van de omringende vaatwand.2

Meting van hs-CRP en andere biochemische parameters

Eenderlijke bloedmonsters werden ’s morgens afgenomen en overgebracht in vacuümbuisjes met ethyleendiaminetetraazijnzuur, nadat de deelnemers 6 uur hadden gevast. De concentratie van hs-CRP werd gemeten met een immunotubidimetrische methode (CardioPhase hsCRP kit, Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Duitsland). De ondergrens van detectie was 0,01 mg/L. De intra-assay cardiovasculaire was 7,6% en de inter-assay cardiovasculaire was 4,0%. Alle deelnemers werden verder ingedeeld in 3 groepen op basis van baseline hs-CRP: laag risico (<1,0 mg/L), intermediair risico (1,0-3,0 mg/L), en hoog risico (≥3,0 mg/L).19

Alaninetransferase, aspartaattransferase, alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase, totaal bilirubine, direct bilirubine, bloedureumstikstof, creatinine, urinezuur, nuchtere bloedglucose, totaal cholesterol, triglyceriden, HDL (hoge-densiteit lipoproteïne) cholesterol, en LDL (lage-densiteit lipoproteïne) cholesterol, werden gemeten met enzyme-linked immunosorbent assay (Roche 701 Bioanalyzer, Roche, Verenigd Koninkrijk). Ook de witte bloedcellen werden gemeten. Alle metingen werden uitgevoerd in het klinisch laboratorium van het Ren Ji Ziekenhuis.

Beoordeling van andere confounders

Lichaamsgewicht en lengte werden gemeten bij de basislijn, en BMI werd berekend door lichaamsgewicht (kg) gedeeld door lengte in het kwadraat (m2). Overgewicht (24,0-28,0 kg/m2) en obesitas (≥28,0 kg/m2) werden gediagnosticeerd op basis van BMI-afkappunten voor Chinese volwassenen.20 De bloeddruk werd tweemaal gemeten met een automatische bloeddrukmeter (HBP-9020, OMRON Co, Ltd , Xinmei Union Square, Unit B-E, 19F, No. 999 Pudong South Road, Pudong, Shanghai 200120, China) nadat de deelnemers gedurende ten minste 10 minuten hadden gezeten. Het gemiddelde van 2 metingen werd genoteerd voor verdere analyse. De geschiedenis van hypertensie, diabetes mellitus/beperkt nuchtere glucose, dyslipidemie, hyperurikemie, beroerte en bloeding, en coronaire hartziekten (coronaire atherosclerose, coronaire bypass grafting, stent chirurgie, en ischemisch infarct) verzameld via een zelfrapportage vragenlijst.

Statistische analyse

We voltooiden alle statistische analyses met SAS versie 9.4 (SAS Institute, Inc, Cary, NC). Formele hypothesetoetsing is 2-zijdig met een significant niveau van 0,05.

In de huidige studie gebruikten we een Logistisch regressiemodel om de cross-sectionele associatie tussen baseline hs-CRP en CAP in de steekproef één te onderzoeken. Wij gebruikten het proportionele gevaarlijke Cox-model om te onderzoeken of hs-CRP geassocieerd was met incident CAP in de steekproef twee. De persoonstijd van de follow-up voor elke deelnemer werd bepaald vanaf de uitgangswaarde (1 juni 2013) tot ofwel de aanvangsdatum van CAP of het einde van de follow-up (31 december 2018), afhankelijk van wat het eerst kwam.

We corrigeerden voor potentiële confounders in verschillende modellen: model 1, gecorrigeerd voor leeftijd (jaren) en geslacht; model 2, gecorrigeerd voor leeftijd (jaren), geslacht, BMI (kg/m2), systolische bloeddruk (mm Hg), diastolische bloeddruk (mm Hg), nuchtere bloedglucose (mmol/L), totaal cholesterol (mmol/L), triglyceriden (mmol/L), LDL-cholesterol (mmol/L), HDL-cholesterol (mmol/L), alaninetransferase (IE/L), aspartaattransferase (IE/L), alkalische fosfatase (IE/L), gamma-glutamyltransferase (IE/L), totaal bilirubine (mmol/L), direct bilirubine (mmol/L), bloedureumstikstof (mmol/L), creatinine (μmol/L), en urinezuur (μmol/L).

We testten ook de interactie tussen hs-CRP op baseline en leeftijd, geslacht en BMI, in relatie tot het risico op CAP. Om de robuustheid van de resultaten van de hoofdanalyse te testen, voerden we 5 gevoeligheidsanalyses uit: met uitsluiting van deelnemers met overgewicht en obesitas,21 met verhoogde bloeddruk (systolische bloeddruk ≥130 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥80 mm Hg),22 verhoogde nuchtere bloedglucose (≥5.6 mmol/L, ≈100,8 mg/dL),23 respectievelijk hoge concentratie LDL-cholesterol (≥3,4 mmol/L en 132,2 mg/L),24 en hoge concentratie witte bloedcellen (≥9×109/L),18.

Resultaten

De gemiddelde leeftijd was 70,9±5,7 jaar, de mediane hs-CRP was 0,85 mg/L (0-9,98 mg/L), en de prevalentie van CAP was 15,4% in de huidige studie. De concentratie van hs-CPR was geassocieerd met de meeste basislijnkenmerken, behalve aspartaattransferase en bloedureumstikstof (Tabel 1).

Hoge hs-CRP werd geassocieerd met een hoog risico op CAP bij baseline. In vergelijking met de laagrisicogroep bedroegen de aangepaste odds ratio’s voor het risico op CAP 1,66 (95% CI, 1,43-1,92) in de intermediair-risicogroep en 1,72 (95% CI, 1,39-2,13) in de hoogrisicogroep, na correctie van een reeks potentiële confounders. Elke eenheidstoename van hs-CRP was geassocieerd met een 17% hoger risico op CAP (odd ratio’s=1,17; 95% CI, 1,11-1,23) in volledig aangepast model (tabel 2).

We identificeerden 512 gevallen van CAP gedurende 5 jaar follow-up. Een hoge hs-CRP was ook geassocieerd met een hoog risico op incidentele CAP in een volledig aangepast model. Elke eenheid toename van hs-CRP was geassocieerd met een 10% hogere kans op het ontwikkelen van CAP (hazard ratio=1,1; 95% CI, 1,03-1,17; Tabel 3).

We vonden geen interactie tussen baseline hs-CRP en leeftijd, geslacht en BMI, in relatie tot het risico op CAP (alle P>0,05). Het uitsluiten van deelnemers met overgewicht en obesitas, met verhoogde nuchtere bloedglucose, LDL, en witte bloedcel, gaf vergelijkbare resultaten met de prospectieve analyses. De associatie verloor echter aan significantie wanneer we deelnemers met verhoogde bloeddruk uitsloten (Tabel 4).

Discussie

In deze community-based studie, die 8229 oudere volwassenen omvatte, vonden we dat een hoge hs-CRP-concentratie geassocieerd was met een hoge prevalentie en incidentie van CAP, na correctie van een reeks potentiële confounders, zoals BMI, bloeddruk, nuchtere bloedglucose, en lipidenprofielen.

De cross-sectionele associatie tussen CRP en CAP was niet goed vastgesteld. De associatie tussen hs-CRP en CAP werd bevestigd bij zowel Chinezen5 als Iraniërs.7 De Suita-studie meldde ook dat hs-CRP gerelateerd was aan multivariate-gecorrigeerde intima-media dikte.6 De associatie tussen hs-CRP en CAP werd echter niet bevestigd bij deelnemers met hypertensie8 en diabetes mellitus type 29 en deelnemers uit Australische gemeenschappen.11 Onze studie ondersteunde het punt dat hs-CRP geassocieerd was met de aanwezigheid van CAP. Onenigheid kan gedeeltelijk worden verklaard door verschillen in leeftijd van de studiedeelnemers. Bij jonge gezonde volwassenen was hs-CRP niet geassocieerd met de intima-mediadikte van de gemeenschappelijke slagader.25 Zoals in de huidige studie was de gemiddelde leeftijd 70,9±5,7 jaar (65-99 jaar), en deze was duidelijk hoger dan die in de hierboven genoemde studies. Bovendien correleerde de concentratie van hs-CRP met leeftijd (r=0,05, P<0,001) na correctie van die variabelen in de hoofdanalyse in onze studie. In overeenstemming met onze resultaten toonden zowel Molino-Lova et al16 als Van Der Meer et al17 aan dat hs-CRP geassocieerd was met carotis atherosclerose bij oudere deelnemers. Een andere mogelijke reden zou de mate van aanpassing kunnen zijn. Het opnemen van conventionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten (bv. BMI en hypertensie) in het model zou de associatie kunnen verzwakken en zelfs haar significantie doen verliezen.3,11

Onze resultaten toonden ook aan dat een hoge hs-CRP op baseline geassocieerd was met een hoog risico op het ontwikkelen van nieuwe plaque gedurende 5 jaar follow-up. De resultaten kwamen overeen met sommige cohortstudies12,13,16,17 maar waren het niet eens met de Tromsø-studie. Zij rapporteerden dat baseline CRP geassocieerd was met de aanwezigheid van CAP op baseline maar niet met de vorming van nieuwe CAP wanneer gecorrigeerd werd voor traditionele risicofactoren bij 6503 personen van middelbare leeftijd.3 De auteur legde uit dat CRP het product was van downstream van ontsteking, dus de toename van CRP zou veroorzaakt kunnen zijn door acute ontsteking. In de huidige studie hebben we echter al de deelnemers uitgesloten van wie de hs-CRP 10 mg / L of hoger was, wat werd gedacht als een gevolg van acute ontsteking.18 Bovendien veranderde de associatie niet nadat we deelnemers met verhoogde witte bloedcellen hadden uitgesloten.

De sterke punten van de huidige studie omvatten grote steekproefgrootte en het aanpassen van bijna alle conventionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Er moeten echter enkele beperkingen worden aangepakt. Ten eerste, hoewel we de informatie over roken verzamelden, was de zelfrapportage prevalentie van roken zeer laag (1%) in vergelijking met ongeveer 30% van de huidige rokers bij Chinese volwassenen.26 We hebben roken dus niet opgenomen in het uiteindelijke model. Ten tweede ontbrak informatie over antistollingsmedicijnen zoals aspirine, waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met de ontwikkeling van CAP.27 We sloten echter deelnemers uit met een voorgeschiedenis van een bloeding, beroerte en coronaire hartziekten, wat de afleiding veroorzaakt door geneesmiddelen zou kunnen verminderen. Ten slotte werden alle deelnemers gerekruteerd uit Gezond Onderzoek in ons ziekenhuis, wat niet representatief kon zijn voor de algemene bevolking. We konden ook de mogelijkheid niet uitsluiten dat hs-CRP een marker is van comorbide aandoeningen. De resultaten moeten dus met de nodige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden. Verdere community-based prospectieve studies met een grote steekproefomvang zijn nodig om onze resultaten te bevestigen.

Conclusies

Hoge hs-CRP was geassocieerd met een hoog risico op het ontwikkelen van CAP bij Chinese volwassenen op leeftijd.

Footnotes