Is Vasectomy a Cause of Prostate Cancer?

admin 0 Comments Articles

Is Vasectomy a Cause of Prostate Cancer?

Gebruik makend van een landelijk onderzoek onder 2,1 miljoen Deense mannen, rapporteren Husby et al. (1) de nieuwste epidemiologische bevindingen over vasectomie en prostaatkanker in dit nummer van het tijdschrift. Mannen die vasectomie ondergingen hadden een 15% hoger risico op prostaatkanker in het algemeen (95% betrouwbaarheidsinterval = 1,10 tot 1,20), met gelijkaardige associaties voor gevorderde en niet-gevorderde kankers. De studie is opmerkelijk door haar omvang, met 26.238 gevallen (2137 blootgestelden) en het gebruik van kankerregisters voor follow-up op lange termijn en volledige vaststelling van de gevallen. Dit rapport zal waarschijnlijk het debat voortzetten over de vraag of de associatie die in deze en andere goed uitgevoerde studies is waargenomen, een oorzakelijk verband tussen vasectomie en prostaatkanker ondersteunt, of dat alternatieve verklaringen ten grondslag liggen aan het verhoogde risico.

Het is nuttig om unieke uitdagingen te overwegen waarmee epidemiologische studies van prostaatkanker worden geconfronteerd vanwege de klinische kenmerken van de ziekte. Er bestaat biologische heterogeniteit in de neiging van prostaattumoren tot metastasering. Als gevolg daarvan varieert de interpretatie van de totale incidentie van prostaatkanker als eindpunt omdat deze afhangt van het relatieve aandeel van potentieel dodelijke versus indolente kankers in een studiepopulatie. Omdat de associatie tussen risicofactoren en prostaatkanker varieert naar gelang de klinische kenmerken van de tumor (2), is het van essentieel belang om de associaties tussen risicofactoren te onderzoeken naar stadium, graad en letale ziekte van de prostaatkanker (3).

Het screenen met prostaat-specifiek antigeen (PSA) heeft epidemiologische studies van prostaatkanker verder bemoeilijkt (3). Vóór de PSA-screening werd bij een aanzienlijk deel van de mannen prostaatkanker in een vergevorderd stadium vastgesteld. Sinds het begin van de screening in de jaren negentig is er een verschuiving opgetreden, zodat de meeste gediagnosticeerde kankers indolent zijn en een laag risico inhouden. In de Deense studie was 31% van de gevallen gevorderd stadium bij diagnose, en als zodanig rechtvaardigt het verband tussen vasectomie en prostaatkanker in het algemeen een andere interpretatie dan studies die werden uitgevoerd tijdens het PSA-tijdperk.

Screening kan een ingrijpend verstorend effect hebben. Mannen die regelmatig gescreend worden, nemen ook deel aan een reeks gezondere gedragingen. Screening zelf is sterk verbonden met een verhoogde kans op de diagnose prostaatkanker, maar – na verloop van tijd – een lager risico op dodelijke ziekte. Mannen die een vasectomie ondergaan hebben meer kans om regelmatig gescreend te worden (4,5), wat wijst op een mogelijk aanzienlijke verstoring indien de screeningfrequentie niet voldoende gecontroleerd wordt. In de huidige studie ontbraken gegevens over PSA-screening, hoewel de auteurs opmerken dat Deense mannen over het algemeen een lage screeningsgraad hebben (6). Misschien is een overtuigender argument tegen verstoring te vinden in de resultaten voor gevorderde prostaatkanker, omdat verhoogde screening zou moeten leiden tot kankers die in een vroeger stadium worden gediagnosticeerd. Als de resultaten dus verklaard zouden worden door verschillen in screening op basis van de vasectomiestatus, zouden we een verhoogd risico verwachten voor gelokaliseerde ziekte, maar minder voor gevorderde. Als zodanig kan het niet verrekenen van screening de associatie met gevorderde prostaatkanker in feite onderschatten.

In het licht van deze klinische uitdagingen is het van cruciaal belang om te evalueren hoe epidemiologische studies over vasectomie kwesties van ziekteheterogeniteit en PSA-screening hebben aangepakt. Een meta-analyse uit 2017 vatte de bevindingen van 13 prospectieve studies samen en ontdekte dat het relatieve risico van vasectomie en prostaatkanker in totaal 1,08 (95% CI = 1,02 tot 1,14) was (7). De studies omvatten grotendeels PSA-gescreende populaties en, als zodanig, hoofdzakelijk laag-risico, gelokaliseerde kankers. Een latere analyse binnen de Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening trial vond een relatief risico voor vasectomie en prostaatkanker in totaal van 1,11 (95% CI = 1,03 tot 1,20) in de gebruikelijke zorg arm (met hoge percentages PSA screening contaminatie) versus 1,03 (95% CI = 0,95 tot 1,11) in de screening arm (5). Het belang van bias door ongecontroleerde PSA-screening wordt verder opgemerkt in de Health Professionals Follow-up Study (HPFS) (4), die een klein verhoogd risico vond voor vasectomie en totale prostaatkanker in een analyse gecorrigeerd voor PSA-screening, maar in wezen geen associatie in een subgroep van mannen die intensieve PSA-screening kregen.

Hoe zit het met studies gericht op gevorderde prostaatkankers, die minder gevoelig zijn voor screening bias en die onderzoeken of vasectomie geassocieerd is met meer klinisch relevante ziekte? Hier is het epidemiologische bewijs troebeler. Husby et al. (1) melden een kleine maar statistisch significante positieve associatie met kanker in een gevorderd stadium. In de meta-analyse (7) waren de relatieve risico’s 1,08 (95% CI = 0,98 tot 1,20, zes studies) voor kanker in een gevorderd stadium en 1,02 (95% CI = 0,92 tot 1,14, vijf studies) voor kanker met dodelijke afloop, hoewel de studies verschilden wat betreft de correctie van confounders. In HPFS was het relatieve risico voor dodelijke prostaatkanker 1,19 (95% CI = 1,00 tot 1,43) in de volledige studie en 1,56 (95% CI = 1,03 tot 2,36) in het hoog gescreende subcohort, waaruit blijkt hoe screening kan leiden tot negatieve confounding in analyses van gevorderde ziekte. In de PLCO waren de relatieve risico’s van vasectomie met dodelijke prostaatkanker 1,18 (95% CI = 0,76 tot 1,83) in de gebruikelijke zorg arm en 0,76 (95% CI = 0,47 tot 1,22) in de screening arm met aanpassing voor PSA screening intensiteit (geen, eenmaal, of meer dan eenmaal) (5). Het gebrek aan associaties in de PLCO en de meta-analyse zou een echte nulassociatie kunnen weerspiegelen of kan te wijten zijn aan residuele negatieve confounding van PSA-screening.

Dus waar staan we nu? Het is een onbevredigend antwoord, maar het blijft onduidelijk of vasectomie een oorzaak is van prostaatkanker. In PSA-tijdperk studies van prostaatkanker in het algemeen, waar de gediagnosticeerde kankers hoofdzakelijk gelokaliseerd zijn, hebben we minder vertrouwen dat het waargenomen risico oorzakelijk is. In de Deense studie, waarin een derde van de gevallen gevorderd was, is de interpretatie van prostaatkanker in het algemeen anders, hoewel men niet volledig kan uitsluiten dat een grotere mate van screening of diagnose aan die positieve associatie ten grondslag ligt. Wat minder duidelijk lijkt, is of vasectomie causaal geassocieerd is met gevorderde prostaatkanker. Hoewel sommige goed opgezette, prospectieve studies geen associaties hebben waargenomen (5,7), illustreert de HPFS-analyse (4) binnen de sterk gescreende populatie de mogelijkheid dat onvoldoende correctie voor screeningsintensiteit een associatie van vasectomie met meer klinisch relevante kanker zou kunnen onderschatten. Deze onopgeloste kwestie zou kunnen worden aangepakt met een gepoolde analyse van prospectieve studies, met een groot aantal gevorderde en/of dodelijke kankers en een analyse gestratificeerd naar screeningsintensiteit. Deze haalbare aanpak zou zorgen voor een grotere interpreteerbaarheid en validiteit van de bevindingen met een groter vermogen.

Een belangrijke overweging is het uiteindelijke effect op de volksgezondheid van een causaal verband: 500 000 Amerikaanse mannen ondergaan jaarlijks een vasectomie (8). Gezien de mogelijke effectgrootte, is het absolute aantal mannen dat risico loopt op dodelijke prostaatkanker als gevolg van vasectomie waarschijnlijk klein. De studie ervan kan echter licht werpen op mechanismen die ten grondslag liggen aan de pathogenese van kanker. De beslissing van een man om vasectomie te ondergaan, moet worden genomen op basis van het totaal aan bewijs en afweging van voordelen en mogelijke risico’s (4).

Noten

De heren Mucci, Wilson en Giovannucci hebben eerder gepubliceerd over het onderwerp vasectomie en prostaatkanker (zie Siddiqui et al. en Mucci et al., J Clin Oncol. 2015;33(6):670–671.). Dr. Mucci fungeert als adviseur en heeft betaalde expertgetuigenis gegeven namens Bayer. Zij heeft een lopend contract met AstraZeneca voor het ondernemen van een geheel exoom-sequencing project in prostaatkanker. Dr. Mucci is co-principal investigator van een wereldwijd prostaatkankerregister dat wordt gefinancierd door Bayer, AstraZeneca, Janssen en Astellas.