Cyclooxygenase 1
1.1.1.2 COX Isoforms and Their Roles
COX-1 e COX-2 sono strettamente correlate (condividono >60% di identità di sequenza) e catalizzano la stessa reazione: la formazione di prostaglandine (PG)s PGG2 e PGH2 dall’acido arachidonico (Fig. 1.1). L’acido arachidonico è rilasciato dai fosfolipidi di membrana dalla fosfolipasi A2, che è attivata da vari stimoli (infiammatori, fisici, chimici e mitogeni). PGG2 e PGH2 sono endoperossidi ciclici, intermedi instabili che vengono convertiti da enzimi tessuti (relativamente) specifici in PG (PGE2, PGF2α, PGD2, e PGI2), e in trombossano A2 (TxA2) collettivamente chiamati prostanoidi (FitzGerald e Patrono, 2001; Smyth et al., 2011). La specificità tissutale è illustrata dagli esempi di TxA2, che è il prodotto COX-1 dominante nelle piastrine, e PGE2, che è il prodotto COX-2 dominante nei macrofagi (Smyth et al., 2011).
Figura 1.1. Biosintesi e principali attività biologiche dei mediatori prostanoidi e sito d’azione dei FANS (Brune e Patrignani, 2015; FitzGerald e Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011).
Abbreviazioni: COX, cicloossigenasi; GI, gastrointestinale; tNSAIDs tradizionali farmaci antinfiammatori non steroidei; PG, prostaglandina; TxA2, trombossano A2.
L’espressione di COX-1 e COX-2 e i loro ruoli nel corpo sono per lo più diversi (Grosser et al, 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009).
COX-1 è un enzima prevalentemente costitutivo ampiamente espresso nella maggior parte dei tessuti tra cui la mucosa gastrointestinale (GI), piastrine, endotelio, reni e utero (Frölich, 1997; Jouzeau et al., 1997; Smyth et al., 2011). Ha un ruolo di “housekeeping”, in quanto è principalmente coinvolto nell’omeostasi dei tessuti. Nella mucosa gastrica, la COX-1 è responsabile della sintesi di PGE2 e PGI2, che esercitano effetti citoprotettivi su diversi aspetti della funzione gastrica, come l’aumento della secrezione di bicarbonato e di muco, la riduzione della secrezione di acido gastrico e di pepsina e il mantenimento di un adeguato flusso di sangue alla mucosa. Promuovono anche la secrezione di muco protettivo nel duodeno (Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011). L’inibizione della produzione di PGs GI è considerata la causa degli effetti collaterali più frequenti e potenzialmente più pericolosi dei tNSAIDs – ulcerazione gastrica/duodenale e sanguinamento (Cryer, 2001) (Sezione 1.1.4.1).
Nelle piastrine, COX-1 è essenziale per la sintesi di TxA2, che stimola l’aggregazione piastrinica e la vasocostrizione, e quindi esercita un effetto emostatico/trombogenico. L’inibizione farmacologica della sintesi di TxA2 porta all’inibizione dell’aggregazione piastrinica. Questo è il meccanismo responsabile dell’effetto protettivo dell’aspirina contro la trombosi arteriosa dove l’aggregazione piastrinica è un processo dominante. Nell’endotelio, l’attivazione della COX-1 porta alla produzione di prostaciclina (PGI2) che inibisce l’aggregazione piastrinica ed esercita un’azione vasodilatatrice. Entrambi gli effetti contribuiscono alla sua azione antitrombogenica (Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011). Nel rene, PGE2 e PGI2 influenzano diverse funzioni, tra cui il flusso sanguigno renale totale, la distribuzione del flusso sanguigno renale, il riassorbimento di Na+ e acqua e il rilascio di renina. È ormai noto che sia la COX-1 che la COX-2 sono coinvolte nella regolazione delle funzioni renali (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011). L’inibizione delle COX nei reni è associata a un aumento del rischio di edema periferico e di ritenzione di sodio. Nell’utero, la COX-1 produce PGF2α, PGE2, e PGI2 che svolgono ruoli nelle mestruazioni e nell’inizio del parto, ma è implicato anche il contributo della COX-2 (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al, 2011).
COX-2 è un enzima prevalentemente inducibile, considerato principalmente responsabile della produzione di prostanoidi nell’infiammazione (FitzGerald e Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al., 2015b). Sebbene la COX-2 abbia un ruolo principale, anche la COX-1 contribuisce nella fase iniziale dell’infiammazione (Grosser et al., 2011; McAdam et al., 2000).
Uno dei principali stimoli per l’induzione della COX-2 sono le citochine (come l’interleuchina-1, IL-1 e il fattore di necrosi tumorale-α, TNF-α) (Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009, 2011). L’infiammazione, che è una risposta normale a qualsiasi lesione tissutale, può essere esagerata o sostenuta senza un chiaro beneficio e quindi diventare una causa dei comuni sintomi fastidiosi di molte malattie: dolore ed edema. PGE2 e PGI2 sono PG primarie che mediano l’infiammazione. Aumentano il flusso sanguigno locale e la permeabilità vascolare, causando l’edema, e riducono la soglia alla stimolazione dei nocicettori, causando la loro sensibilizzazione (un fenomeno chiamato sensibilizzazione periferica), che si manifesta come una maggiore sensibilità agli stimoli dolorosi (iperalgesia) (Pulichino et al., 2006). Così, l’inibizione della sintesi delle PG da parte dei FANS è responsabile della loro azione antinfiammatoria (antiedematosa) e analgesica. Va notato che esiste anche una componente centrale dell’azione analgesica dei FANS, legata all’inibizione delle PG (prevalentemente PGE2 prodotte da COX-1 e COX-2) che facilitano la trasmissione degli impulsi del dolore nel midollo spinale (sensibilizzazione centrale) (Grosser et al., 2011; Vanegas e Schaible, 2001).
COX-2 è anche coinvolto nella genesi della febbre. In condizioni come l’infezione o la malignità, le citochine (ad esempio, IL-1, IL-6) e gli interferoni agiscono come pirogeni endogeni che inducono la COX-2 nell’area ipotalamica preottica (Engblom et al., 2003). La PGE2 rilasciata agisce sull’ipotalamo e imposta il centro termoregolatore su un punto più alto, causando un aumento della temperatura corporea. I FANS inibiscono questa risposta riducendo la sintesi di PGE2 (Grosser et al., 2011).
Insieme, COX-1 e COX-2 contribuiscono alla generazione di prostanoidi coinvolti nelle funzioni omeostatiche e infiammatorie, ma il contributo relativo di questi isoenzimi differisce: La COX-1 è più coinvolta nell’omeostasi e la COX-2 è più coinvolta nell’infiammazione.