Database delle malattie rare
L’esatta causa alla base della sclerosi laterale amiotrofica non è nota. Diversi fattori sono stati proposti come possibili cause della malattia, tra cui l’infezione con un virus non identificato, una risposta immunitaria anormale (ad esempio, l’autoimmunità), l’esposizione tossica a certi minerali (ad esempio, alluminio), e / o altri fattori. Tuttavia, nessuno è stato comprovato.
Uno studio riportato nel numero di gennaio 2000 della rivista Neurology fornisce supporto alla teoria che ci sia un collegamento virale. I ricercatori della University of California at Irvine College of Medicine e della Rockefeller University di Lione, Francia, hanno scoperto un virus nel midollo spinale di 15 dei 17 pazienti con SLA. Il virus, simile all’Echovirus-7 che è noto per causare meningite e rari casi di encefalite, è stato trovato solo in una delle 29 persone che sono morte per altre cause.
Secondo i ricercatori, circa il 10% di tutti i casi di SLA sono familiari. I rapporti nella letteratura medica indicano che ci sono diverse forme di SLA ereditaria che possono avere eredità autosomica dominante o autosomica recessiva. I sintomi associati alla SLA autosomica dominante di solito diventano evidenti durante l’età adulta, tuttavia, in rari casi, l’esordio può avvenire in età adolescenziale. Gli individui con forme autosomiche recessive di SLA tendono a sviluppare i sintomi durante l’infanzia o l’adolescenza (esordio giovanile).
I tratti umani, comprese le classiche malattie genetiche, sono il prodotto dell’interazione di due geni, uno ricevuto dal padre e uno dalla madre. Nei disturbi dominanti, una singola copia del gene della malattia (ricevuta dalla madre o dal padre) si esprimerà “dominando” l’altro gene normale e provocando la comparsa della malattia. Il rischio di trasmettere la malattia dal genitore affetto alla prole è del 50% per ogni gravidanza, indipendentemente dal sesso del bambino risultante.
Nei disturbi recessivi, la condizione non appare a meno che una persona non erediti lo stesso gene difettoso per lo stesso tratto da ogni genitore. Se un individuo riceve un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà portatrice della malattia, ma di solito non mostrerà sintomi. Il rischio di trasmettere la malattia ai figli di una coppia, entrambi portatori di una malattia recessiva, è del 25%. Il cinquanta per cento dei loro figli rischia di essere portatore della malattia, ma generalmente non mostrerà i sintomi del disturbo. Il 25 per cento dei loro figli può ricevere entrambi i geni normali, uno da ciascun genitore, e sarà geneticamente normale (per quel particolare tratto). Il rischio è lo stesso per ogni gravidanza.
In circa il 15-20% dei casi di SLA ereditaria, il disturbo viene ereditato come un tratto autosomico dominante a causa di cambiamenti anomali (mutazioni) di un gene noto come superossido dismutasi-1 (SOD1). (Il gene SOD1 codifica l’enzima chiamato superossido dismutasi. Mutazioni del gene SOD1 possono anche verificarsi spontaneamente per ragioni sconosciute (sporadicamente), dando luogo a casi isolati della malattia (SLA sporadica). Come nella SLA autosomica dominante, la SLA sporadica si manifesta tipicamente in età adulta. Il gene SOD1 si trova sul braccio lungo (q) del cromosoma 21 (21q22.1).
I cromosomi si trovano nel nucleo di tutte le cellule del corpo. Portano le caratteristiche genetiche di ogni individuo. Le coppie di cromosomi umani sono numerate da 1 a 22, con una coppia di 23 cromosomi X e Y non uguali per i maschi e due cromosomi X per le femmine. Ogni cromosoma ha un braccio corto designato come “p” e un braccio lungo identificato dalla lettera “q”. I cromosomi sono ulteriormente suddivisi in bande numerate.
In alcuni rari casi di SLA sporadica o autosomica dominante, la suscettibilità alla malattia può derivare dall’assenza di materiale genetico (delezioni) o dalla presenza di materiale genetico extra (inserzioni) all’interno di un gene noto come gene NEFH (o proteina del neurofilamento, polipeptide pesante). Il gene NEFH si trova sul braccio lungo del cromosoma 22 (22q12.2).
Inoltre, una rara forma di SLA autosomica dominante (designata come SLA4) è stata mappata sul braccio lungo del cromosoma 9 (9q34). Anche se la SLA autosomica dominante di solito ha un esordio in età adulta, questa forma del disturbo diventa tipicamente evidente entro la seconda decade di vita.
Una forma autosomica recessiva del disturbo (nota come SLA2) è stata collegata al braccio lungo del cromosoma 2 (2q33). La SLA2 è una forma lentamente progressiva e precoce della malattia, a volte chiamata SLA ereditaria giovanile e si trova nelle popolazioni del Nord Africa e del Medio Oriente.
Nell’ottobre 2001, un team di ricerca ha riportato la scoperta di una mutazione genetica responsabile della SLA2. Le scoperte chiariscono anche perché i medici hanno confuso la SLA2 con un’altra malattia neurodegenerativa conosciuta come sclerosi laterale primaria giovanile. Mutazioni diverse dello stesso gene si trovano nelle due condizioni, indicando un’origine genetica comune.
Con la SLA2, i sintomi generalmente appaiono nella prima o seconda decade di vita e progrediscono lentamente per 10 a 15 anni. Con la SLA1, i sintomi compaiono generalmente quando l’individuo ha 40 o 50 anni e la malattia progredisce più rapidamente.
Inoltre, un’altra forma autosomica recessiva di SLA (designata SLA5) è stata mappata sul braccio lungo del cromosoma 15 (15q15.1-q21.1). Sono in corso ricerche per caratterizzare ulteriormente le diverse forme ereditarie di SLA.
Secondo uno studio pubblicato nel numero di agosto 1999 della rivista “Nature Structural Biology”, il trasporto di rame nelle cellule potrebbe avere un ruolo nel causare la SLA. Il rame è un metallo pesante che è un componente di diverse proteine ed è necessario per il corretto funzionamento delle cellule. In circostanze normali, una proteina specializzata conosciuta come “trasportatore di rame” scorta il rame al suo obiettivo appropriato all’interno delle cellule. Uno degli obiettivi è l’enzima superossido dismutasi (SOD), che è codificato dal gene SOD1. (L’enzima SOD svolge un ruolo importante nel neutralizzare i dannosi “radicali liberi” che si accumulano nelle cellule.
I radicali liberi sono composti prodotti durante le reazioni chimiche nel corpo. L’accumulo di radicali liberi all’interno dei tessuti corporei si pensa che alla fine causi danni alle cellule e ne comprometta il funzionamento. Alcuni enzimi, tra cui l’enzima SOD, servono a neutralizzare o promuovere l’eliminazione dei radicali liberi dannosi. Gli enzimi sono proteine prodotte dalle cellule che accelerano il tasso di reazioni chimiche nel corpo.
Come detto sopra, alcuni individui con SLA autosomica dominante o sporadica hanno mutazioni del gene che codifica l’enzima SOD (gene SOD1). In questi casi, quando il rame raggiunge il gene SOD1 mutato, può reagire in modo anomalo, con conseguente danno cellulare che può infine causare lo spreco muscolare (atrofia) visto in individui con SLA. I ricercatori hanno caratterizzato la struttura di una proteina “trasportatore di rame” e ottenuto una maggiore comprensione del funzionamento della proteina. Queste informazioni possono consentire ai ricercatori di determinare modi in cui inibire il trasferimento di rame al gene SOD1 mutato, possibilmente ritardare o prevenire i sintomi associati alla SLA. Tuttavia, molta ricerca supplementare è necessaria prima che possa essere determinato se tali risultati hanno implicazioni pratiche di trattamento.
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