Disturbi autoimmuni della tiroide
Abstract
Scopo della revisione. Gli studi sono stati pubblicati nel campo delle malattie autoimmuni della tiroide dal gennaio 2005. La revisione è organizzata in aree di eziologia, caratteristiche autoimmuni, autoanticorpi, meccanismo di danno alle cellule tiroidee, risposte delle cellule B e risposte delle cellule T. Inoltre passa in rassegna la diagnosi e la relazione tra malattia autoimmune della tiroide, neoplasia e disturbi renali. Risultati recenti. Le malattie autoimmuni della tiroide sono state segnalate in persone che vivono in diverse parti del mondo, tra cui Nord America, Europa, Balcani, Asia, Medio Oriente, Sud America e Africa, anche se le cifre riportate non riflettono completamente il numero di persone infette all’anno. I casi non vengono riconosciuti a causa di diagnosi imprecise e quindi vengono trattati come altre malattie. Tuttavia, gli studi più recenti hanno dimostrato che le malattie autoimmuni umane della tiroide (AITD) colpiscono fino al 5% della popolazione generale e si osservano soprattutto nelle donne tra i 30 e i 50 anni. Riassunto. Le malattie autoimmuni della tiroide sono il risultato di una complessa interazione tra fattori genetici e ambientali. Nel complesso, questa revisione ha ampliato la nostra comprensione del meccanismo coinvolto nella patogenesi della AITD e la relazione tra malattia autoimmune della tiroide, neoplasia e malattia renale. Ha aperto nuove linee di indagine che alla fine si tradurranno in una migliore pratica clinica.
1. Introduzione
Le principali malattie della tiroide umana sono gozzo (diffuso o nodulare), ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroidite autoimmune e neoplasia. I tipi di tiroidite causano l’infiammazione del tessuto tiroideo e possono rilasciare l’ormone preformato dallo spazio colloidale, causando la tireotossicosi, che è transitoria e seguita da recupero o sviluppo di ipotiroidismo. Nella tiroidite acuta e subacuta, sono spesso presenti tenerezza tiroidea e dolore al collo. D’altra parte, la tiroidite silenziosa è priva di sintomi locali.
Negli Stati Uniti e in Canada, le prevalenze estrapolate sono rispettivamente 5.873.108 e 650.157. In Austria e Belgio, le prevalenze sono 163.495 e 206.965, rispettivamente. In Bosnia e Macedonia, le prevalenze sono 8.152 e 40.801, rispettivamente. Per Cina e India, le prevalenze sono 25.976.952 e 21.301.412, rispettivamente, mentre in Egitto e Iran sono 1.522.348 e 1.350.064, rispettivamente. Il Sudafrica ha una prevalenza di 888.969 . L’incidenza annuale della tiroidite di Hashimoto in tutto il mondo è stimata in 0,3-1,5 casi su 1000 persone, mentre la malattia di Graves è stimata in circa 5 su 10.000 persone.
Le AITD umane includono ampiamente la malattia di Graves (GD) e la tiroidite di Hashimoto (HT) che sono le cause più comuni di disfunzioni della ghiandola tiroidea e gozzo non endemico. Queste condizioni sorgono a causa di complesse interazioni tra fattori ambientali e genetici e sono caratterizzate dalla reattività agli antigeni autotiroidei che si esprimono come distinte malattie autoimmuni infiammatorie o antirecettoriali. Tra i principali geni di suscettibilità AITD che sono stati identificati e caratterizzati è il locus del gene HLA-DR, così come i geni non-MHC tra cui il CTLA-4, CD40, PTPN22, tireoglobulina, e recettori TSH. I principali fattori ambientali scatenanti dell’AITD includono lo iodio, i farmaci, le infezioni, il fumo, lo stress e la predisposizione genetica all’AITD che portano a nuovi meccanismi putativi attraverso i quali le interazioni genetico-ambientali possono portare allo sviluppo dell’autoimmunità tiroidea.
Le prime caratteristiche patologiche della tiroidite autoimmune sono state descritte nel 1912 quando i pazienti con gozzo presentavano un’infiltrazione diffusa di linfociti, atrofia delle cellule follicolari, presenza di tireociti granulati (cellule oncocitiche o cellule di Hurtle) e fibrosi nei quadri istologici dei loro tessuti tiroidei. Il disturbo della tiroidite di Hashimoto è diretto contro gli antigeni tiroidei ed è la causa più comune di ipotiroidismo. L’incidenza è da 0,3 a 1,5 per 1000 persone all’anno, ed è da 4 a 10 volte più comune nelle donne che negli uomini. La tiroidite di Hashimoto è più diffusa nelle aree con un elevato apporto di sale iodato nella dieta, e il fumo aumenta il rischio. Il gozzo può essere visto alla presentazione, ma l’atrofia tiroidea è più comune. La tiroidite di Hashimoto è associata ad altre malattie endocrine nella sindrome da insufficienza autoimmune polighiandolare (malattia di Addison, diabete mellito di tipo 1 e ipogonadismo). La diagnosi è fatta da caratteristiche cliniche, TSH elevato, ormone tiroideo basso, e la presenza di anticorpi antitiroide perossidasi (anti-TPO) .
La malattia di Graves, invece, comporta il legame degli autoanticorpi al recettore del TSH che porta alla stimolazione. È la causa più comune di tireotossicosi. L’attivazione del recettore stimola la crescita e la funzione dei tireociti. La malattia è più comune nei bianchi e negli asiatici, e l’incidenza è più bassa negli afroamericani, e il rapporto femmine-maschi è di 3,5 : 1. È più comune nei pazienti con una storia familiare di malattie della tiroide, in particolare la malattia di Graves. Le caratteristiche della malattia di Graves includono gonfiore sopra la tibia anteriore (mixedema pretibiale), malattia dell’occhio tiroideo (prominenza degli occhi, ritardo della palpebra, ritardo del globo, esoftalmo, edema palpebrale, chemosi, e debolezza dei muscoli extraoculari), e aumento della pigmentazione e vitiligine. L’oftalmopatia tiroidea è presente in circa il 50% dei pazienti di Graves. Il fumo è un fattore di rischio, e le opzioni terapeutiche includono misure locali per combattere l’infiammazione – glucocorticoidi, plasmaferesi e immunosoppressori, nonché radiazioni orbitali, chirurgia decompressiva e ablazione della tiroide.
2. Eziologia
L’eziologia della AITD è multifattoriale. La suscettibilità alla malattia è determinata da una combinazione di meccanismi immunitari, genetica e fattori ambientali (iodio, infezioni e stress) e costituzionali.
3. Meccanismi immunitari
Una varietà di meccanismi immunitari possono essere coinvolti nella patogenesi dell’ipertiroidismo di Graves. I principali meccanismi per i quali c’è qualche prova sono il mimetismo molecolare (crossover di specificità), l’espressione delle cellule tiroidee di molecole HLA (leucociti umani associati) (antigeni), e l’attivazione dello spettatore
4. Mimica molecolare
La mimica molecolare implica la somiglianza strutturale tra qualche agente infettivo o altro agente esogeno e le proteine umane, in modo tale che gli anticorpi e le cellule T attivate in risposta all’agente esogeno reagiscano con la proteina umana, in questo caso una o più proteine tiroidee. Come esempio, in un’analisi di 600 anticorpi monoclonali sollevati contro una grande varietà di virus, il 4% degli anticorpi monoclonali ha avuto una reazione incrociata con tessuti non infetti. Espressione anomala delle cellule tiroidee delle molecole HLA II
Le cellule epiteliali tiroidee di pazienti con malattie autoimmuni della tiroide (compresa la malattia di Graves), ma non i soggetti normali, esprimono molecole MHC di classe II, in particolare le molecole HLA-DR. Questa espressione potrebbe essere il risultato diretto di infezioni virali o di altro tipo delle cellule epiteliali tiroidee, o potrebbe essere indotta da citochine come l’interferone-gamma prodotto dalle cellule T che sono state attratte alla ghiandola o da un’infezione o direttamente a causa della presenza di antigeni tiroidei .
L’espressione delle molecole di classe II fornisce un meccanismo di presentazione degli antigeni tiroidei e di attivazione delle cellule T autoreattive, con il potenziale di persistenza della malattia tiroidea . Diverse osservazioni sperimentali forniscono supporto a questa ipotesi: l’induzione delle molecole di classe II sulle cellule epiteliali tiroidee da parte dell’interferone-gamma può indurre una tiroidite autoimmune nei topi suscettibili; i virus possono indurre direttamente l’espressione delle molecole di classe II sulle cellule tiroidee, indipendentemente dalla secrezione di citochine; le cellule epiteliali tiroidee che esprimono molecole di classe II possono presentare antigeni peptidici virali alle cellule T clonate; cloni di cellule T specifiche per l’antigene tiroideo in ratti normali reagiscono specificamente con cellule tiroidee autologhe clonate in assenza di cellule presentanti l’antigene più convenzionali; e un modello animale della malattia di Graves indotta da cellule che esprimono il TSHR è efficace solo quando le cellule esprimono anche antigeni MHC di classe II. Questi risultati supportano fortemente l’idea che un insulto, come l’infezione, può indurre l’espressione della molecola di classe II sulle cellule tiroidee umane e che queste cellule possono poi agire come cellule presentanti l’antigene per avviare una risposta autoimmune.
L’espressione di una molecola costimolatrice delle cellule T, CD40, sulle cellule epiteliali tiroidee indica che le molecole costimolatorie sono disponibili per questa azione. Inoltre, le cellule dendritiche intratiroidee e le cellule B possono anche servire come potenti cellule presentatrici dell’antigene. La descrizione dell’ipertiroidismo nei topi immunizzati con fibroblasti che coesprimono le molecole di classe II e i recettori TSH umani fornisce ulteriori prove che le cellule non hanno bisogno di essere cellule “professionali” presentanti l’antigene per presentare l’antigene, purché possano acquisire la capacità di esprimere le molecole di classe II.
6. Attivazione dello spettatore
Perché l’espressione dell’antigene HLA di classe II e la presentazione degli antigeni siano realizzate, ci deve essere un insulto locale per iniziare le risposte. Come menzionato sopra, questo può assumere la forma di un insulto diretto alla tiroide da un’infezione virale delle cellule tiroidee o delle cellule immunitarie. Anche l’arrivo di cellule T attivate all’interno della tiroide può forse avviare una tale serie di eventi in un soggetto suscettibile con il repertorio immunitario appropriato. L’evidenza mostra che tale attivazione bystander delle cellule T locali, che possono non essere specifiche della tiroide, può esercitare attraverso le citochine un marcato effetto di attivazione sulle cellule T residenti specifiche della tiroide. La prova di tali effetti bystander è stata ottenuta in un modello animale di insulite autoimmune indotta da virus e nella tiroidite autoimmune sperimentale.
7. Fattori Precipitanti e Predisponenti per la Malattia di Graves
Sono stati proposti diversi fattori che predispongono o iniziano l’ipertiroidismo di Graves e includono suscettibilità genetica, infezioni, stress, steroidi sessuali, fumo, gravidanza e farmaci come rivisto nelle sezioni che seguono.
8. Suscettibilità genetica
C’è un’abbondante evidenza epidemiologica per la suscettibilità genetica all’ipertiroidismo di Graves e alla tiroidite cronica autoimmune. Le malattie si raggruppano in famiglie e sono più comuni nelle donne. Il tasso di concordanza nei gemelli monozigoti è del 20-40%. Il tasso di ricorrenza tra fratelli per la malattia di Graves supera il 10,0. Esiste un’associazione tra la malattia autoimmune della tiroide e certi alleli di CTLA-4 (proteina 4 associata all’antigene dei linfociti T citotossici). Per esempio, in uno studio su 379 pazienti con ipertiroidismo di Graves nel Regno Unito, il 42% aveva un particolare allele (allele G) del gene CTLA-4, rispetto al 32% di 363 soggetti normali. C’è un’associazione con alcuni alleli di HLA sul cromosoma 6. Per esempio, uno studio su pazienti caucasici in Nord America ha trovato che HLA-DRB1*08 e DRB3*0202 erano associati alla malattia e che DRB1*07 era protettivo.
9. Infezione
Se l’infezione fosse la causa dell’ipertiroidismo di Graves, un agente identificabile dovrebbe essere presente nella maggioranza dei pazienti e dovrebbe essere possibile indurre la malattia trasferendo l’agente. Possibili infezioni della stessa ghiandola tiroidea (tiroidite subacuta e rosolia congenita) sono state associate alla malattia autoimmune della tiroide e potrebbero avviare l’espressione della molecola di classe II. L’infezione da epatite C è un precipitatore ben riconosciuto della malattia autoimmune della tiroide quando viene trattata con la terapia con interferone. Non ci sono, tuttavia, prove che queste o altre infezioni o esposizioni portino direttamente alla malattia autoimmune della tiroide.
10. Stress
Rispetto ai soggetti normali o ai pazienti con gozzo nodulare tossico, i pazienti con ipertiroidismo di Graves danno più spesso una storia di qualche tipo di stress psicologico in particolare eventi di vita negativi come la perdita di un coniuge prima dell’insorgenza del loro ipertiroidismo. In generale, lo stress sembra indurre uno stato di soppressione immunitaria, possibilmente mediata dalle azioni del cortisolo sulle cellule immunitarie. La soppressione dello stress può essere seguita da una iperattività immunologica di rimbalzo. Tale risposta potrebbe precipitare la malattia autoimmune della tiroide in soggetti geneticamente suscettibili.
11. Steroidi sessuali
Più donne sviluppano ipertiroidismo di Graves che uomini, con un rapporto di circa 7 : 1; un effetto che si dice spesso essere mediato in qualche modo da più estrogeni o meno testosterone. C’è un gran numero di prove che quantità moderate di estrogeni aumentano la reattività immunologica agli auto-antigeni. Tuttavia, è altrettanto probabile che il cromosoma X sia la fonte della maggiore suscettibilità piuttosto che gli steroidi sessuali, poiché la suscettibilità continua dopo la menopausa. Per esempio, l’inattivazione del cromosoma X è stata associata a una malattia autoimmune della tiroide.
12. Fumo
Il fumo è un fattore di rischio per l’ipertiroidismo di Graves (rischio relativo circa 2,0) e un fattore di rischio ancora più forte per l’oftalmopatia di Graves.
13. Gravidanza
La malattia di Graves non è comune durante la gravidanza perché l’ipertiroidismo è associato a una ridotta fertilità e a una maggiore perdita di gravidanza. Inoltre, la gravidanza è un periodo di soppressione immunitaria per cui la malattia tende a migliorare con il progredire della gravidanza. Durante la gravidanza, le funzioni delle cellule T e B sono diminuite, e il rimbalzo di questa immunosoppressione può contribuire allo sviluppo della malattia tiroidea post-partum. È stato anche suggerito che il microchimerismo fetale (la presenza di cellule fetali nel tessuto materno) potrebbe giocare un ruolo nello sviluppo della malattia tiroidea autoimmune postpartum. Fino al 30 per cento delle giovani donne danno una storia di gravidanza nei 12 mesi prima dell’insorgenza della malattia di Graves, indicando che la malattia di Graves postpartum è una presentazione sorprendentemente comune e che la gravidanza è un fattore di rischio importante nelle donne suscettibili .
14. Farmaci
Lo iodio e i farmaci contenenti iodio come l’amiodarone possono precipitare la malattia di Graves, o una recidiva della malattia di Graves, in un individuo suscettibile. È molto probabile che lo iodio precipiti la tireotossicosi in una popolazione carente di iodio semplicemente permettendo al TSHR-Ab di essere efficace nello stimolare la produzione di ormone tiroideo. Non è chiaro se ci sia qualche altro evento precipitante. Lo iodio e l’amiodarone possono anche danneggiare direttamente le cellule tiroidee e rilasciare antigeni tiroidei al sistema immunitario.
15. Fattori predisponenti e precipitanti per la tiroidite di Hashimoto
Infezione, stress, steroidi sessuali, gravidanza, assunzione di iodio ed esposizione alle radiazioni sono i possibili fattori precipitanti noti per la tiroidite di Hashimoto. Il microchimerismo fetale all’interno della tiroide materna è anche una possibilità .
16. Suscettibilità genetica
C’è una suscettibilità genetica alla tiroidite di Hashimoto, e molto è stato appreso negli ultimi anni riguardo ai geni di suscettibilità per questo disturbo in particolare e per la malattia autoimmune della tiroide in generale. Le prove della suscettibilità genetica alla tiroidite di Hashimoto includono le seguenti osservazioni.
La malattia si raggruppa nelle famiglie, a volte da sola e a volte in combinazione con la malattia di Graves. Il rischio di ricorrenza tra fratelli è >20 . Il tasso di concordanza nei gemelli monozigoti è del 30-60% nonostante le combinazioni casuali dei geni del recettore delle cellule T e dell’anticorpo V al momento della ricombinazione. Esiste un’associazione, anche se relativamente debole, con certi alleli HLA come DR3. C’è un collegamento con certi alleli del gene per CTLA-4. Il gene della tireoglobulina è stato collegato alla malattia autoimmune della tiroide ed è stato suggerito per codificare le forme di Tg con diversa reattività immunitaria. Infezione
Nessuna infezione è nota per causare o essere strettamente associata alla tiroidite di Hashimoto nell’uomo, anche se la tiroidite può essere indotta in animali da esperimento da alcune infezioni virali. I pazienti con tiroidite granulomatosa subacuta (presumibilmente un’infezione virale) e la rosolia congenita possono avere anticorpi tiroidei per alcuni mesi dopo le loro malattie, e le infezioni potrebbero avviare l’espressione delle molecole MHC di classe II nella ghiandola tiroidea. Tuttavia, nessuno dei due disturbi è noto per essere comunemente seguito da una tiroidite cronica, anche se l’evidenza di autoimmunità tiroidea può persistere.
18. Stress
Stress di vario tipo è stato collegato alla tiroidite di Hashimoto. I meccanismi proposti includono l’induzione della soppressione immunitaria da meccanismi non antigen-specifici, forse a causa degli effetti del cortisolo o dell’ormone di rilascio della corticotropina sulle cellule immunitarie, seguita dall’iperattività immunitaria che porta alla malattia tiroidea autoimmune.
19. Steroidi sessuali e gravidanza
Più donne che uomini hanno la tiroidite di Hashimoto, suggerendo un ruolo degli steroidi sessuali. Tuttavia, le donne più anziane possono avere più probabilità di avere la tiroidite di Hashimoto rispetto alle donne più giovani, suggerendo che la presenza o l’assenza di estrogeni potrebbe non essere il fattore importante.
Un’altra possibile spiegazione per la predominanza femminile è l’inattivazione sbilanciata del cromosoma X, che è stata trovata nel 34% dei gemelli di sesso femminile con malattia autoimmune della tiroide e solo l’11% dei controlli. È possibile che gli auto-antigeni sul cromosoma X inattivato potrebbero non essere espressi sufficientemente per consentire la tolleranza. Durante la gravidanza, c’è un marcato aumento delle cellule T regolatrici CD4+ CD25+ che portano alla diminuzione delle funzioni sia delle cellule T che delle cellule B, e si pensa che il rimbalzo di questa immunosoppressione contribuisca allo sviluppo della tiroidite post-partum. La soppressione immunitaria associata alla gravidanza è associata a un passaggio alle cellule T Th2 e a uno spostamento dei profili delle citochine.
Anche una varietà di fattori locali all’interfaccia cellule immunitarie-trofoblasto sono noti per essere importanti modulatori della funzione immunitaria in gravidanza. Le cellule del trofoblasto situate nella placenta, e soggette alla sorveglianza immunitaria materna servono come barriere fisiche tra la madre e il feto e hanno dimostrato di esprimere diverse molecole immunomodulanti, come HLA-G, FasL, e indoleamina 2,3 diossigenasi, nonché la secrezione di una varietà di citochine. HLA-G è uno dei membri della famiglia MHC di classe I ed è noto per inibire la funzione delle cellule natural killer e la maturazione delle cellule dendritiche. Il ligando Fas interagisce con l’antigene Fas e induce la morte cellulare apoptotica dei linfociti materni reattivi all’antigene del feto. L’indoleamina 2,3 diossigenasi, che catalizza il triptofano nei linfociti, ha dimostrato di essere fondamentale nel mantenimento della gravidanza allogenica nel topo. Oltre a questi modulatori locali, il progesterone prodotto dalla placenta influenza i profili delle citochine in tutto il sistema immunitario materno. Circa il 20 per cento dei pazienti con tiroidite post-partum vanno a sviluppare la classica malattia di Hashimoto negli anni successivi. Assunzione di iodio
La carenza di iodio lieve è associata a una minore prevalenza di malattia di Hashimoto e ipotiroidismo, mentre l’assunzione eccessiva è associata a una maggiore prevalenza. Per esempio, in Cina, la tiroidite autoimmune è stata trovata nello 0,3 per cento di quelli con un apporto di iodio leggermente carente e nell’1,3 per cento di quelli con un apporto eccessivo di iodio.
21. Esposizione alle radiazioni
Dopo il tragico incidente nucleare di Chernobyl, i bambini esposti hanno sviluppato un’alta frequenza di autoanticorpi tiroidei. Tutte le prove suggeriscono che la presenza di anticorpi tiroidei aumenta il rischio di sviluppare una disfunzione tiroidea. Se la radiazione di fondo a cui siamo tutti esposti ha un ruolo nella suscettibilità alla malattia autoimmune della tiroide è sconosciuto. In uno studio basato sulla popolazione di 4299 soggetti, 160 hanno avuto un’esposizione professionale alle radiazioni ionizzanti, quasi il 60 per cento dei soggetti ha lavorato in una centrale nucleare, mentre il resto erano medici o lavoratori di laboratorio. Il dieci per cento dei soggetti di sesso femminile con esposizione alle radiazioni ha soddisfatto i criteri per la malattia autoimmune della tiroide (anticorpi anti-TPO maggiori di 200 IU/mL e ipoecogeno su ecografia) rispetto al 3,4 per cento di quelli senza esposizione. I soggetti con più di cinque anni di esposizione alle radiazioni ionizzanti erano particolarmente a rischio.
22. Microchimerismo fetale
Le cellule fetali sono state identificate all’interno delle ghiandole tiroidee materne in pazienti con malattia autoimmune della tiroide. Tali cellule possono iniziare reazioni di innesto contro l’ospite con la ghiandola tiroidea e giocare un ruolo significativo nello sviluppo della tiroidite di Hashimoto. Ad oggi, tuttavia, questo rimane ipotetico.
23. Caratteristiche autoimmuni
Tutte le forme di autoimmunità tiroidea sono associate ad un infiltrato linfocitario nella tiroide. Questi linfociti sono in gran parte responsabili della generazione dell’autoreattività mediata dalle cellule T e B. Altri siti come i linfonodi drenanti della tiroide e il midollo osseo possono anche contenere linfociti autoreattivi della tiroide nell’AITD. La risposta autoimmune iniziale da parte delle cellule T CD4+ sembra aumentare la secrezione di interferone-gamma con conseguente aumento dell’espressione delle molecole MHC II sui tireociti. Questo molto probabilmente innesca l’espansione delle cellule T autoreattive e dà origine alla caratteristica risposta infiammatoria, e con il progredire della malattia, i tireociti sono destinati all’apoptosi con conseguente ipotiroidismo. Un altro fattore che contribuisce all’ipotiroidismo osservato nei pazienti con tiroidite di Hashimoto potrebbe essere gli anticorpi inibitori del TSH in circolazione. La malattia di Graves d’altra parte rappresenta l’altra estremità dello spettro in cui i pazienti soffrono di ipertiroidismo. L’attivazione di cellule T CD4+ specifiche per la tiroide porta al reclutamento di cellule B autoreattive e al montaggio di una risposta immunitaria stimolatoria della tiroide tramite anticorpi antitiroidei.
24. Autoantibodies
24.1. Anticorpi perossidasi tiroidea (TPO)
Gli anticorpi perossidasi tiroidea (TPO) sono l’enzima tiroideo chiave che catalizza sia la reazione di iodinazione che di accoppiamento per la sintesi dell’ormone tiroideo. È legato alla membrana e si trova nel citoplasma e in alta concentrazione sulla superficie microvillare apicale dei tireociti. Ha un peso molecolare compreso tra 100 e 105 kDa e precedentemente era noto come antigene microsomiale tiroideo. All’interno della molecola esistono molteplici epitopi per le cellule T e B, e la risposta anticorpale alla TPO è limitata a livello della linea germinale della catena pesante e leggera della regione variabile (V).
Gli autoanticorpi anti-TPO si trovano in oltre il 90% dei pazienti con ipotiroidismo autoimmune e malattia di Graves. Insieme agli anticorpi anti tireoglobulina (TG), questi sono gli anticorpi predominanti nell’ipotiroidismo autoimmune (AH). Gli anticorpi anti-TPO sono principalmente delle sottoclassi IgG di classe 1 e IgG4 in eccesso.
24.2. Anticorpi tireoglobulina (TG)
La tireoglobina (TG) è una glicoproteina di 660 kDa composta da due subunità identiche di 330 kDa ciascuna. Viene secreta dalle cellule follicolari tiroidee nel lume follicolare e immagazzinata come sostanza colloidale all’interno dei follicoli tiroidei. Ogni molecola di TG ha circa 100 residui di tirosina, un quarto dei quali sono iodati. Questi residui si accoppiano per la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4). La sequenza del TG umano è stata determinata. Quando il TSH stimola la cellula tiroidea, la TG viene endocitata e idrolizzata nel lisosoma rilasciando T3 e T4. La posizione esatta degli epitopi delle cellule T e B all’interno della TG è incerta.
Gli autoanticorpi della tireoglobulina si trovano in meno del 60% dei pazienti con tiroidite linfocitica e nel 30% dei pazienti con malattia di Graves. Sono policlonali e principalmente di classe IgG con tutte e quattro le sottoclassi rappresentate. Il TSH regola le espressioni della superficie cellulare di TPO e TG alterando la trascrizione di queste due proteine, probabilmente a livello del promotore del gene. Questi effetti sono imitati da autoanticorpi (sia bloccanti che stimolanti) nei sieri di pazienti con malattia di Graves.
24.3. Anticorpi del recettore dell’ormone stimolante la tiroide (TSH-R)
Il recettore dell’ormone stimolante la tiroide (TSH-R) è il primo autoantigene nella malattia di Graves e nella tiroidite atrofica. Si trova sulla superficie basale delle cellule follicolari tiroidee. Nella malattia di Graves, gli anticorpi stimolanti la tiroide (TSAbs) si legano al recettore e stimolano la cellula tiroidea a produrre una quantità eccessiva di ormoni tiroidei con conseguente ipertiroidismo. Nei pazienti con tiroidite atrofica, l’anticorpo principale è il TSH al suo recettore, impedendo così la stimolazione della cellula tiroidea. Questo si traduce in una diminuzione della produzione di ormoni tiroidei, atrofia della ghiandola tiroidea, e lo stato clinico di ipotiroidismo .
24.4. Meccanismo di lesione delle cellule tiroidee
Diversi meccanismi anticorpali e mediati da cellule contribuiscono alla lesione della tiroide nella malattia autoimmune della tiroide. In generale, nei casi di tiroidite di Hashimoto, le espressioni del recettore della morte CD95 e dei ligandi del recettore della morte CD95L nel tessuto tiroideo sembrano essere molto più alte rispetto alle loro controparti normali. Anche l’espressione degli effettori positivi dell’apoptosi e delle caspasi 3 e 8 così come Bax e Bak sembrano essere relativamente alti nei campioni di tiroidite rispetto ai controlli. Questo modello di espressione supporta l’apoptosi potenziata come meccanismo alla base della perdita di tireociti nella tiroidite di Hashimoto. Nella malattia di Graves, c’è un’espressione molto elevata dei modulatori negativi dell’apoptosi (cFLIP, Bcl-2 e Bcl-XL). Questo supporta il ruolo del meccanismo inibitorio dell’apoptosi. Anche se in entrambi i casi c’è una significativa espressione di Fas/CD95 e del suo ligando, solo nella tiroidite di Hashimoto i tireociti vanno incontro ad apoptosi. È stato anche spiegato il ruolo delle citochine nello sviluppo dei disturbi autoimmuni. Nel caso della tiroidite di Hashimoto, una malattia TH1, la citochina interferone-gamma sembra giocare un ruolo cruciale nella patologia della malattia aumentando l’espressione delle caspasi e quindi sensibilizzando le cellule all’apoptosi mediata da FAS. Al contrario, nella malattia di Graves mediata da TH2, le citochine IL4 e IL-10 regolano l’espressione di due proteine anti-apoptotiche Bcl-XL e cFLIP, che offrono resistenza all’apoptosi mediata da Fas. Questo dimostra i necessari ruoli modulatori giocati dalle citochine TH1 e TH2 nello sviluppo dei disturbi autoimmuni.
24.5. Risposte delle cellule B
Gli anticorpi anti-tireoglobina (TG) e TPO si presentano in concentrazione molto alta nei pazienti con tiroidite di Hashimoto e con mixedema primario. Questi anticorpi sono meno comuni ma ancora frequenti nella malattia di Graves, mentre gli anticorpi TPO piuttosto che TG sono frequenti nella tiroidite post-partum. Entrambi gli anticorpi mostrano una parziale restrizione alla sottoclasse IgG4. Gli anticorpi TG di solito mediano la citotossicità anticorpo-mediata (ADCC), mentre gli anticorpi TPO formano complessi di complemento terminale all’interno della tiroide. Il danno mediato dalle cellule può essere necessario per gli anticorpi TPO per accedere al loro antigene e diventare patogeni. Risposte delle cellule T
Sono presenti nell’infiltrato linfocitario tiroideo sia cellule T CD4+ che CD8+ con una preponderanza di cellule CD4+. C’è un aumento delle cellule T attivate che esprimono marcatori come HLA-DR. Le citochine tra cui IL-2, interferone-gamma, fattore di necrosi tumorale, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13, e IL-15 sono prodotte dai linfociti con alcune variazioni tra i pazienti. Le cellule tiroidee esprimono MHC classe II e si comportano come cellule che presentano l’antigene (APC). Le espressioni di ICAM-1, LFA-3 e MHC di classe I da parte dei tireociti sono potenziate da IL 1, fattore necrotico tumorale e interferone-gamma. Questa risposta aumenta la capacità delle cellule T citotossiche di mediare la lisi.
L’immunità umorale esacerba i danni mediati dalle cellule sia attraverso la fissazione diretta del complemento (anticorpi TPO) che attraverso l’ADCC . L’attacco del complemento iniziato attraverso la via classica o alternativa compromette la funzione metabolica delle cellule tiroidee e le induce a secernere IL-1, IL-6, metaboliti reattivi dell’ossigeno e prostaglandine. Tutti questi aumentano il processo autoimmune.
24.7. Diagnosi della malattia autoimmune della tiroide
La diagnosi di AITD si basa sulle caratteristiche cliniche e sulle indagini di laboratorio supportate. Il paziente può essere eutiroideo, ipotiroideo o ipertiroideo a seconda del tipo di malattia e dello stadio della malattia. L’AITD viene rilevata misurando gli anticorpi circolanti contro TPO e TG. Un test negativo per entrambi gli anticorpi esclude l’AITD, poiché il 98% dei pazienti è positivo per uno dei due anticorpi. Il TPO Ab è più specifico e sensibile del TG Ab nella diagnosi di ipotiroidismo autoimmune. Il TSH elevato con anticorpi TPO è il gold standard per la diagnosi di tiroidite cronica di Hashimoto. Il TSH Abs che stimola il TSH-R nella malattia di Grave è misurato per prevedere la tireotossicosi neonatale. Possono essere misurati tramite saggi dei recettori tiroidei o biotest.
24.8. Malattia tiroidea autoimmune e neoplasie
La tiroidite e gli anticorpi tiroidei si trovano in un quarto a un terzo dei pazienti con cancro alla tiroide. La tiroidite di Hashimoto preesistente è il principale fattore di rischio per lo sviluppo del linfoma non-Hodgkin della tiroide. Gli studi hanno anche dimostrato che vi è una maggiore frequenza di tiroidite autoimmune nelle donne con cancro al seno. Malattia tiroidea autoimmune e disturbi renali
Anomalie endocrine sono state riportate in pazienti con malattie renali. La disfunzione tiroidea causa notevoli cambiamenti nelle funzioni glomerulari e tubulari e nell’omeostasi elettrolitica e idrica. Dal punto di vista della pratica clinica, va detto che sia l’ipotiroidismo che l’ipertiroidismo sono accompagnati da notevoli alterazioni nel metabolismo dell’acqua e degli elettroliti, così come nella funzione cardiovascolare.
25. Conclusione
La malattia autoimmune della tiroide si verifica come risultato di una complessa interazione tra fattori genetici e ambientali. La malattia si verifica a causa di linfociti autoreattivi che sfuggono alla tolleranza. Sia le risposte cellulo-mediate che quelle umorali contribuiscono al danno tissutale nella malattia autoimmune della tiroide. La diagnosi di AITD si basa sulle caratteristiche cliniche e sulle indagini di laboratorio supportate. L’AITD è stata associata a neoplasie e disturbi renali.
Riconoscimenti
Gli autori desiderano ringraziare tutti i membri dello staff del Dipartimento di Patologia, Moi Teaching, and Referral Hospital per la loro assistenza durante la scrittura di questa recensione.