Extensive Darier Disease Successfully Treated with Doxycycline Monotherapy

Extensive Darier Disease Successfully Treated with Doxycycline Monotherapy

Abstract

Darier disease (DD) è una rara genodermatosi ereditaria dominante caratterizzata da perdita di adesione intercellulare (acantolisi) e cheratinizzazione anomala. La DD è spesso difficile da gestire. Numerosi trattamenti sono stati utilizzati per il trattamento della DD, con un successo limitato. I retinoidi sistemici sono considerati il farmaco di scelta per il trattamento della RD. Tuttavia, il loro uso è limitato da potenziali effetti collaterali deleteri. Considerando l’efficacia recentemente riportata della doxiciclina per la malattia di Hailey-Hailey, una malattia acantolitica ereditaria della pelle patogeneticamente simile alla DD, riportiamo il caso di un paziente con estesa DD che ha mostrato una risposta drammatica alla monoterapia con doxiciclina orale.

© 2015 The Author(s). Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

La malattia di Darier (DD) è una rara dermatosi acantolitica ereditaria autosomica dominante, causata da una mutazione nel gene ATP2A2 sul cromosoma 12. La DD presenta solitamente un decorso cronico con esacerbazioni e remissioni. La diagnosi di DD è suggerita dai risultati clinici di un’eruzione persistente di papule e placche ipercheratotiche grasse che di solito si verificano su aree seborroiche così come anomalie distintive delle unghie. Anche le membrane mucose possono essere colpite. Il trattamento della DD può essere impegnativo ed è spesso difficile e insoddisfacente. Numerosi trattamenti come corticosteroidi topici, retinoidi topici, 5-fluorouracile topico, diclofenac sodio 3% gel, dermoabrasione e terapia laser sono stati utilizzati per il trattamento della DD, con successo limitato. I retinoidi sistemici, compresi acitretina, isotretinoina e alitretinoina, sono il trattamento più efficace per la RD. Tuttavia, il loro uso è limitato da potenziali effetti collaterali deleteri. Considerando l’efficacia recentemente riportata della doxiciclina per la malattia di Hailey-Hailey, un disturbo acantolitico ereditario della pelle patogeneticamente simile alla DD, riportiamo il caso di un paziente con estesa DD che ha mostrato una risposta drammatica alla monoterapia con doxiciclina orale.

Rapporto del caso

Un paziente di 77 anni con una storia di 57 anni di DD è stato riferito al nostro dipartimento per una grave esacerbazione di DD che era recalcitrante ai trattamenti topici convenzionali, compresi emollienti, corticosteroidi topici e pomata topica mupirocina. Anche il padre e il figlio del paziente erano affetti da DD. L’esame fisico ha rivelato papule ipercheratotiche erose maleodoranti e placche su ascelle, inguine, perineo e parte bassa della schiena (fig. 1). Erano presenti le classiche alterazioni delle unghie, che includevano bande longitudinali bianche e rosse. La mucosa non era interessata. Un campione di biopsia cutanea da una lesione nella parte bassa della schiena ha mostrato risultati istopatologici caratteristici coerenti con una diagnosi di DD (fig. 2). Fu iniziato un regime terapeutico di doxiciclina orale (100 mg/giorno). Il paziente è stato istruito ad usare solo emollienti blandi come terapia topica concomitante. Il trattamento è stato ben tollerato e non ha prodotto effetti collaterali. Entro 2 settimane le lesioni cutanee mostrarono un netto miglioramento e furono in completa remissione dopo 1 mese (fig. 3). Il paziente è stato mantenuto in terapia a metà dose (50 mg/giorno) e non ha avuto alcuna ricaduta nei 3 mesi di follow-up.

Discussione

IlDD è causato da mutazioni nel gene ATP2A2 che codifica la calcio ATPasi 2 del reticolo sarcoplasmatico/endoplasmatico (SERCA2), che è una pompa del calcio. SERCA2 svolge un ruolo centrale nell’omeostasi del calcio cellulare e trasporta attivamente gli ioni di calcio dal citosol nel lume del reticolo endoplasmatico per mantenere un basso livello di calcio citoplasmatico. I meccanismi molecolari attraverso i quali specifiche mutazioni ATP2A2 alterano la funzione della proteina SERCA2 e causano acantolisi (perdita di adesione cellula-cellula) e discheratosi (cheratinizzazione prematura e anormale), i segni distintivi istologici della DD, rimangono poco chiari. Come conseguenza della perdita del trasporto di calcio SERCA2, i cheratinociti Darier mostrano depositi di calcio del reticolo endoplasmatico esauriti. Inoltre, il calcio extracellulare è importante per la differenziazione epidermica e la coesione intraepidermica.

La doxiciclina appartiene alla famiglia delle tetracicline. Oltre al loro potenziale antibiotico, le tetracicline e i loro analoghi hanno proprietà antinfiammatorie inibendo la chemiotassi e la secrezione dei granulociti. Mostrano anche un’attività anti-collagenasi inibendo le metalloproteinasi della matrice. È interessante notare che la metalloproteinasi 9 della matrice e il suo inibitore, l’inibitore tissutale della metalloproteinasi 1, hanno dimostrato di essere coinvolti nella DD e nella malattia di Hailey-Hailey. Inoltre, le tetracicline possiedono potenti proprietà di chelazione dei metalli. Le tetracicline legano i cationi metallici divalenti e circolano nel plasma sanguigno principalmente come chelanti del calcio e del magnesio. Inoltre, una volta chelati, le tetracicline possono agire come ionofori che sono in grado di trasportare il calcio e il magnesio legati attraverso fasi lipofile, come le membrane cellulari, e consegnare gli ioni nei compartimenti intracellulari. Dopo l’incorporazione intracellulare, il calcio può agire come un messaggero secondario e influenzare i percorsi, come quelli coinvolti nei processi secretori, l’attivazione o l’inibizione dei recettori, la divisione cellulare e le reazioni metaboliche. Si può ipotizzare che queste proprietà di chelazione possano influenzare il rilascio di calcio dagli organelli di stoccaggio come il reticolo sarcoplasmatico/endoplasmatico e agire sui meccanismi molecolari coinvolti nel disturbo dell’omeostasi del calcio nei cheratinociti Darier, portando ai sintomi clinici della malattia.

Due le sue proprietà non antibiotiche e il profilo di sicurezza favorevole rispetto ai retinoidi orali, la doxiciclina può essere un’opzione di trattamento interessante per la DD. Ulteriori studi sono necessari per confermare questi risultati e per valutare l’efficacia della doxiciclina orale nel trattamento della RD.

Dichiarazione etica

Gli autori non hanno conflitti etici da rivelare.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non hanno conflitti di interesse da rivelare. Nessun sostegno finanziario è stato ottenuto per questo lavoro.

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