Il blog di genotipizzazione
Rosario García
Poco tempo fa abbiamo parlato delle trisomie che si verificano negli umani, e abbiamo commentato che c’è un gruppo separato di trisomie che sono eccezionalmente compatibili con la vita. Queste trisomie sono quelle causate dalla duplicazione o dalla doppia eredità di uno dei cromosomi sessuali, X e Y.
Le trisomie che si verificano nei cromosomi sessuali possono passare inosservate per molto tempo. A volte le persone che le hanno le hanno scoperte perché sono risultate positive in un test genetico che stavano facendo per un altro scopo.
Il fatto che la maggior parte di queste trisomie passano inosservate è perché in presenza di più di un cromosoma X, uno di essi viene selezionato “casualmente” e il resto viene inattivato, ognuno dei quali forma un corpuscolo Barr, che è semplicemente una “palla” di DNA del cromosoma X inattivato. L’inattivazione del cromosoma X avviene per prevenire la sovraespressione dei geni sul cromosoma quando sono necessari solo in dosi singole. Dopo questa inattivazione, si verifica solo l’espressione dei geni sul cromosoma X selezionato, con conseguente fenotipo normale o quasi-normale.
Guardiamo alcune di queste trisomie che possono verificarsi sui cromosomi sessuali:
Sindrome del triplo X (XXX)
L’incidenza della sindrome della tripla X è di 1 colpito su 1 000 ragazze nate vive, anche se questo può essere solo una stima, poiché la maggior parte di quelli con la sindrome raggiungono l’età adulta senza saperlo e senza diagnosi.
La sindrome del triplo X comporta l’eredità di un cromosoma X in più, per cui ci sono 47 cromosomi nel genoma invece dei soliti 46. La presenza di questo cromosoma X in più è dovuta a fallimenti sporadici nella formazione dei gameti nei genitori. Vale anche la pena ricordare che il rischio di questi errori nella formazione di uova e sperma aumenta con l’età del padre e della madre. Si è anche scoperto che, nel caso della sindrome del triplo X, la maggior parte di questi errori si verifica negli ovuli.
Anche se la maggior parte dei cromosomi X in più deriva da questi errori nella formazione dei gameti, è stato osservato che circa il 20% dei cromosomi X in più deriva da una duplicazione di uno dei due cromosomi X nelle prime fasi della divisione dello zigote. Inoltre, questo tipo di duplicazione precoce nello sviluppo è il tipo più comune di causa per la presenza del cromosoma X extra a mosaico, che è quello che si verifica in quegli individui che hanno il cromosoma extra in alcune delle loro cellule e non in altre.
Per quanto riguarda i sintomi che appaiono in questa sindrome, si pensa che siano causati dalla sovraespressione di alcuni geni del cromosoma X che sfuggono all’inattivazione. Normalmente, questi geni non inattivati nel corpuscolo di Barr contribuiscono a un fenotipo normale poiché sono necessari in “doppia dose”. Ma nella sindrome del triplo X mostrano una dose maggiore di espressione: “tripla dose”, che può essere anche quadrupla o quintupla (nel caso di tetra- e pentasomie del cromosoma X, che esistono anche e talvolta si verificano). Ricordate che per ogni cromosoma X in più, ci sarà un corpuscolo Barr in più.
I sintomi non sono sempre comuni a tutti gli individui affetti e sono abbastanza diversi. Alcuni dei sintomi più comuni sono: aumento dell’altezza, difficoltà di apprendimento (specialmente nelle abilità motorie e nel linguaggio), ipotonia, problemi renali e a volte convulsioni.
Altri sintomi che sono stati riportati in relazione alla sindrome della tripla X hanno incluso: pieghe epicantali (come una piega nella palpebra che copre leggermente la zona interna dell’occhio dove si trova il dotto lacrimale), curvatura anormale del mignolo, microcefalia, alcuni problemi di coordinazione, aumento del rischio di scoliosi, bassa autostima e aumento del rischio di ansia e/o depressione, un po’ più basso della media del QI, dislessia, disabilità legate al linguaggio, occhi anormalmente spalancati, ADHD (disturbo da deficit di attenzione e iperattività), assenza o malformazione delle ovaie e/o dell’utero, perdita della funzione ovarica molto prima della menopausa, pubertà ritardata o precoce, piedi piatti, infezioni del tratto urinario, ecc.
Nonostante tutti i sintomi di cui sopra, gli individui affetti da questa sindrome generalmente non mostrano molti tratti fisici caratteristici, né di solito hanno problemi di fertilità o riproduttivi. Inoltre, un gran numero di persone colpite sono asintomatiche (non mostrano alcun segno che indichi che hanno la sindrome), il che contribuisce al fatto che possono non essere consapevoli di avere il cromosoma X in più
Il trattamento per i pazienti con la sindrome della tripla X consiste generalmente in un aiuto psicologico ed educativo per compensare i ritardi di apprendimento, consigli sui trattamenti di fertilità e sostegno da parte delle organizzazioni di persone colpite. Tuttavia, come detto sopra, i sintomi possono essere molto lievi ed è molto facile per chi ne è affetto condurre una vita normale.
Sindrome di Klinefelter (XXY)
La sindrome di Klinefelter ha un’incidenza di circa 1 colpito ogni 500 nati vivi. Tuttavia, come per la sindrome della tripla X, è possibile che questa cifra sia solo una stima, poiché una gran parte di coloro che sono affetti dalla sindrome di Klinefelter raggiungono l’età adulta senza essere consapevoli di averla.
Questa sindrome si verifica in individui che hanno una coppia di cromosomi XY e tra uno e tre cromosomi X aggiuntivi (XXY, XXXY, XXXXY). Pertanto, questi individui hanno 47, 48 o 49 cromosomi nelle loro cellule, rispettivamente. Più comunemente, solo un cromosoma X in più è presente, e i sintomi diventano più gravi quanto più cromosomi X in più l’individuo ha nelle sue cellule. D’altra parte, un corpuscolo Barr appare anche per ogni cromosoma X aggiuntivo nella coppia XY.
Nel caso della sindrome di Klinefelter, la duplicazione (o triplicazione, o quadruplicazione) del cromosoma X si verifica più frequentemente durante le prime divisioni dello zigote, che è causato da un errore nella formazione dei gameti dei genitori (uova XX o sperma XY, a seconda di quale genitore l’errore avviene). Anche se la causa più comune della sindrome sono gli errori durante lo sviluppo precoce degli zigoti, questo non implica che non possa essere causata anche da un fallimento nella formazione dei gameti.
Sono stati descritti numerosi sintomi che possono verificarsi in coloro che sono affetti dalla sindrome di Klinefelter, poiché è stata oggetto di studio per molti anni, e quindi sono stati raccolti molti dati e segni della sindrome.
Il sintomo principale è l’infertilità, la cui causa può essere dovuta alla riduzione dei livelli di testosterone o della funzione endocrina, ai testicoli più piccoli e talvolta all’azoospermia (assenza completa di spermatozoi e incapacità di produrli) negli individui con cromosomi XXY.
Altri sintomi che possono anche essere caratteristici includono: ginecomastia o ingrandimento del seno (anche se questo si trova di solito solo in un terzo di quelli con la sindrome di Klinefelter), aumento dell’altezza, diminuzione della quantità e della distribuzione dei peli sul viso e sul corpo, diminuzione della capacità di coordinazione, un certo grado di ipotonia e fianchi un po’ più larghi.
Queste caratteristiche si verificano dalla pubertà in poi e possono avere vari gradi di coinvolgimento. Infatti, solo circa il 10% delle persone affette da sindrome di Klinefelter considerano di sottoporsi a un intervento chirurgico di rimozione del seno, e molti si sottopongono all’intervento per ridurre il rischio di cancro al seno.
Poche caratteristiche fenotipiche differenzierebbero un individuo XXY adulto da un individuo XY. Infatti, molti individui affetti da XXY vengono diagnosticati solo quando frequentano una clinica di fertilità o di riproduzione assistita.
La sindrome di Klinefelter può anche essere rilevata dalla diagnosi genetica prenatale o diagnosticata durante la pubertà, quando sono presenti lievi alterazioni nello sviluppo dei caratteri sessuali secondari.
Come notato sopra, anche se la sindrome di Klinefelter non ha una cura, alcuni dei trattamenti per alleviare o ridurre i sintomi includono la riduzione del seno, il trattamento con testosterone esogeno o terapia ormonale, trattamenti di fertilità e riproduzione assistita, e supporto educativo e psicologico
SindromeXYYY
La sindromeXYYY si verifica in circa 1 affetto su 1 000 nati vivi. Di questi, solo il 30% viene diagnosticato prenatalmente e il 20% viene diagnosticato nella pubertà o quando si manifestano le difficoltà di apprendimento.
Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di un cromosoma Y in più, per cui l’individuo ha 47 cromosomi e i suoi cromosomi sessuali sono XYY. La maggior parte dei casi in cui è presente il cromosoma Y in più sono dovuti a errori nella formazione degli spermatozoi, per cui alcuni di essi portano un carico genetico YY invece che X o Y. E la fusione con un uovo che porta il cromosoma X produce il trio cromosomico XYY.
Similmente ai casi precedenti, la sindrome XYY non produce sintomi troppo evidenti, e molti malati non sanno di esserne affetti. D’altra parte, alcuni dei sintomi più evidenti possono includere: aumento dell’altezza (secondo alcuni studi, circa 8 cm più alto del previsto), aumento del rischio di acne, alcune difficoltà di apprendimento e sviluppo ritardato delle abilità verbali.
Grande dimensione della testa, denti anormalmente grandi, piedi piatti, aumento del grasso addominale, scoliosi, occhi anormalmente larghi e curvatura del mignolo verso le altre dita sono stati riportati anche come segni fisici della sindrome XYY. Occasionalmente, possono verificarsi tic, convulsioni, asma, aumento del rischio di ADHD, depressione, ansia e/o disturbi dello spettro autistico.
La sindromeXYY non ha un trattamento specifico, tranne che per il supporto psicologico ed educativo per le persone colpite, in quanto sono generalmente asintomatiche e possono condurre una vita completamente normale. Come menzionato sopra, poiché non hanno sintomi, la maggior parte dei malati non vengono mai diagnosticati e non sono mai consapevoli di avere un cromosoma Y in più.
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C’è stata molta speculazione su alcune teorie e falsi miti sulle trisomie dei cromosomi sessuali. Il termine super-femmina non è più accettato per le donne con la sindrome del triplo X. Non è nemmeno vero che una percentuale più alta di uomini con la sindrome di Klinelfelter è omosessuale rispetto alla popolazione generale di uomini. E non è stata trovata nessuna prova che gli uomini con la sindrome XYY siano più aggressivi e più inclini ad offendere.
Tutte queste credenze derivano da studi più vecchi che incorporavano concetti sociali dell’epoca e sono stati ormai confutati più volte. Le sindromi Triple X, Klinefelter e XYYY consistono solo nella presenza di un cromosoma extra nel genoma di una persona.
Ci vediamo in un altro post!
Riferimenti
O. Robinson e P. A. Jacobs. L’origine del cromosoma Y extra nei maschi con un cariotipo 47, XYYY. (1999). Genetica molecolare umana. Volume 8, numero 12, pagine 2205-2209.
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