Il meccanismo della fotocoagulazione retinica – Come funziona il laser?
Non deve sorprendere che l’ossigeno abbia un ruolo importante nel trattamento di una malattia ischemica. La retinopatia diabetica e le occlusioni delle vene retiniche sono malattie ischemiche, caratterizzate dalla nonperfusione capillare e dalla mancanza di flusso sanguigno e di ossigeno. L’ipossia ischemica stimola la produzione di citochine come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), con conseguente neovascolarizzazione e formazione di edema. La fotocoagulazione laser tradizionale della retina distrugge semplicemente alcuni dei fotorecettori, riduce il consumo di ossigeno della retina e ristabilisce un equilibrio tra l’offerta e la domanda di ossigeno.
Fotocoagulazione pan-retinica e retinopatia diabetica proliferativa
Tradizionalmente, la retinopatia diabetica proliferativa è stata trattata con fotocoagulazione pan-retinica con un laser a luce visibile. La pratica clinica prevede l’applicazione di bruciature laser da lievi a moderate che producono una macchia grigio chiaro sulla retina. Tale applicazione laser da lieve a moderata coagulerà l’epitelio pigmentato retinico e i fotorecettori adiacenti, ma lascerà intatta la retina interna (vedi Figura 1).1 I fotorecettori utilizzano più ossigeno della maggior parte delle cellule del corpo e la loro distruzione è un modo efficace di ridurre il consumo di ossigeno della retina. Un tipico schema di fotocoagulazione pan-retinica di circa 1.200-1.500 bruciature di 0,5 mm di diametro può ridurre il numero di fotorecettori e il consumo di ossigeno della retina esterna di circa il 20%.
Si deve tenere presente che la retinopatia diabetica coinvolge prevalentemente la retina interna. Ciò significa che dobbiamo spiegare come la coagulazione delle cellule e la distruzione del consumo di ossigeno nella retina esterna influenzino la retina interna. La spiegazione di ciò si trova nella doppia circolazione e fornitura di ossigeno alla retina. La maggior parte dell’ossigeno fornito alla retina proviene dalla coriocapillare e si diffonde nella retina esterna, dove viene consumato dai fotorecettori.
Di solito, c’è un minimo di tensione di ossigeno al centro della retina2 o uno spartiacque di ossigeno tra la retina interna ed esterna. Normalmente, l’ossigeno dalla coroide non raggiunge la retina interna negli esseri umani; tuttavia, questo non è più vero se i fotorecettori sono stati distrutti e il consumo di ossigeno della retina esterna è diminuito drasticamente. Il flusso di ossigeno dalla coroide può ora penetrare la retina esterna senza essere consumato e può raggiungere la retina interna, dove eleva la tensione di ossigeno3-7 e migliora l’ipossia8 (vedi Figura 2).
Questo è stato inizialmente dimostrato da Stefánsson et al. nel 19815 ed è stato recentemente confermato da Budzynski et al.9 Questo apporto extra di ossigeno alla retina interna compensa l’apporto ridotto dalla circolazione retinica. L’ipossia viene corretta e la produzione di citochine indotte dall’ipossia, come il VEGF, viene normalizzata (vedi Figura 3).10,11
L’ipossia è lo stimolante naturale del VEGF e la neovascolarizzazione e la correzione di questa ipossia con il trattamento laser è un modo perfetto per fermare questo processo.
La legge di Starling e l’edema maculare
Lo sviluppo dell’edema maculare aderisce ai principi della legge di Starling,12 come in generale l’edema vasogenico. Da un lato, l’aumento della permeabilità dei vasi retinici è prodotto dal VEGF indotto dall’ipossia, che porta alla perdita di molecole osmoticamente attive nel tessuto, seguita dall’acqua, cioè dalla formazione dell’edema. Dall’altro, la pressione idrostatica nei capillari e nelle venule e aumenta il flusso d’acqua dai vasi ai tessuti.
Il trattamento laser e l’aumento dell’ossigenazione influiscono sull’edema maculare attraverso questi due diversi meccanismi.13 In primo luogo, la ridotta ipossia diminuisce la produzione di VEGF e diminuisce la permeabilità vascolare. In secondo luogo, la costrizione arteriolare autoregolatoria diminuisce la pressione idrostatica nei capillari e nelle venule, diminuendo così il flusso di fluido dai vasi ai tessuti e riducendo la formazione dell’edema. Per definizione, l’edema è un accumulo anormale di acqua in un tessuto e lo sviluppo e la regressione dell’edema si basano sul movimento di acqua tra i compartimenti vascolare e tissutale.14
La legge di Starling descrive lo scambio di acqua allo stato stazionario tra il compartimento vascolare e quello extracellulare del tessuto.15 La pressione idrostatica nel vaso spinge l’acqua nel tessuto, e ciò è contrastato dalle differenze di pressione oncotica (osmotica) tra sangue e tessuto. La legge di Starling sostiene che per un equilibrio nello scambio di fluidi tra i vasi e i tessuti, i gradienti di pressione idrostatica e oncotica devono essere uguali e opposti:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP rappresenta il gradiente di pressione idrostatica e ΔQ il gradiente di pressione osmotica tra i compartimenti vascolare e tissutale.
ΔP = πvessel – πtissue
πvessel è la pressione idrostatica nel microcircolo e πtissue è la pressione idrostatica nel tessuto, che nell’occhio è uguale alla
pressione intraoculare.
ΔQ = θvessel – θtissue
θvessel è la pressione osmotica nel microcircolo e θtissue è la pressione osmotica nel tessuto. Se la pressione osmotica, θtissue, nel tessuto è aumentata da una perdita di proteine plasmatiche dai capillari al compartimento del tessuto, ΔQ diminuirà e si avrà un edema. Questa perdita e l’equilibrio osmotico sono controllati dal VEGF, che è influenzato dai livelli di ossigeno. Il trattamento laser che riduce l’ipossia ridurrà il VEGF, le perdite e la pressione osmotica nel tessuto, e quindi aumenterà il ΔQ e diminuirà la formazione dell’edema.
Se la pressione idrostatica, πvessel, nei capillari e nelle venule è aumentata, questo spinge l’acqua nel tessuto e crea l’edema, mentre la diminuzione della pressione idrostatica del sangue, πvessel, diminuirà l’edema, assumendo che le pressioni oncotiche siano costanti. Le arteriole retiniche servono come vasi di resistenza e controllano la pressione idrostatica a valle. Il diametro delle arteriole retiniche è controllato dai livelli di ossigeno. In ipossia, le arteriole dilatate hanno meno resistenza e di conseguenza il flusso di sangue e la pressione idrostatica, πvessel, è aumentata a valle nei capillari e nelle venule, dove l’alta pressione idrostatica dilata questi vasi a parete sottile secondo la legge di LaPlace. Il diametro delle arteriole e delle venule nella retina è un’indicazione della pressione sanguigna idrostatica nel microcircolo retinico. Prima dello sviluppo dell’edema maculare diabetico, le arteriole e le venule retiniche si dilatano gradualmente.16,17 Dopo il trattamento laser maculare, le arteriole e le venule si restringono18 quando l’edema retinico regredisce. Lo stesso schema si osserva nell’occlusione delle vene retiniche.19
Studi sull’uomo
Gli studi sull’ossigenazione retinica hanno tradizionalmente coinvolto una tecnologia invasiva e, di conseguenza, la maggior parte degli studi è stata condotta su animali da esperimento. Tuttavia, due gruppi hanno utilizzato misurazioni invasive della tensione di ossigeno per studiare l’effetto dell’ossigeno del trattamento laser in pazienti diabetici sottoposti a vitrectomia. Stefánsson et al.6 hanno trovato una tensione di ossigeno significativamente più alta sulle aree trattate con il laser rispetto alle aree non trattate nei pazienti diabetici (vedi Figura 4), mentre Maeda et al.20 non l’hanno fatto.
Di recente,21 abbiamo sviluppato un ossimetro retinico spettrofotometrico non invasivo che può essere utilizzato clinicamente nei pazienti umani (vedi Figura 5). Usando questo dispositivo abbiamo visto un aumento significativo della saturazione di ossigeno nei vasi sanguigni retinici dopo il trattamento laser per le occlusioni delle vene retiniche e la retinopatia diabetica.22-25
Ci sono anche molte prove indirette a sostegno del miglioramento dell’ossigenazione dopo la fotocoagulazione retinica negli esseri umani.26 È ben stabilito che il flusso sanguigno retinico e il diametro dei vasi sono inversamente correlati alla tensione di ossigeno. Alti livelli di ossigeno portano alla vasocostrizione e a un minore flusso sanguigno.27 Feke et al.28 hanno dimostrato che il flusso sanguigno retinico è ridotto in seguito alla fotocoagulazione pan-retinica nei diabetici umani, e questo è stato confermato da Grunwald et al.29 Fujio et al.30 hanno elegantemente dimostrato che il flusso sanguigno retinico era ridotto nella metà del fondo trattato con il laser rispetto alla metà non trattata. Wilson et al.31 hanno usato le fotografie originali del fundus del Diabetic Retinopathy Study (DRS) per misurare il diametro delle arteriole e delle venule retiniche prima e dopo la fotocoagulazione pan-retinica. Questi vasi si sono costretti in modo significativo, del 10-15%, e c’era anche una correlazione significativa tra la vasocostrizione e la regressione di nuovi vasi nella retina. La vasocostrizione retinica segue anche
la fotocoagulazione retinica per l’edema maculare diabetico18 e l’occlusione delle vene retiniche.19 Kristinsson et al.17 hanno dimostrato che i vasi retinici si dilatano durante lo sviluppo dell’edema maculare diabetico32 e si restringono dopo un trattamento laser riuscito (vedi Figura 6). Nguyen et al.13 hanno studiato l’influenza dell’ossigeno sull’edema maculare diabetico in modo diretto. L’ossigeno supplementare nell’aria respirata ha ridotto l’edema maculare diabetico per tre mesi, e l’edema è tornato quando i pazienti sono tornati a respirare aria normale.
Conclusione
Il ruolo dell’ossigeno nella malattia ischemica e nel suo trattamento è accettato in tutti i campi della medicina. Il ruolo dell’ossigeno nel meccanismo terapeutico della fotocoagulazione retinica è noto da 27 anni, ed è stato continuamente confermato in studi sperimentali e clinici. Il meccanismo della fotocoagulazione retinica coinvolge l’ossigenazione del tessuto12 e migliora l’ipossia indotta dalla non-perfusione capillare o dall’ischemia. Inverte le conseguenze dell’ipossia, vale a dire la formazione di VEGF e la vasodilatazione, la formazione di nuovi vasi e l’edema.