Il ruolo dei calcioantagonisti diidropiridinici nel trattamento dell’ipertensione e delle malattie cardiovascolari – un aggiornamento
Le recenti evidenze supportano un ruolo centrale dei calcioantagonisti (CCB), e in particolare degli agenti diidropiridinici (DHP), nel trattamento dell’ipertensione e delle malattie cardiovascolari (CVD). Rivediamo qui i risultati di recenti studi, revisioni sistematiche e meta-analisi che confutano quelli della singola, ma ampiamente pubblicizzata, precedente meta-analisi sfavorevole.1 In questi ultimi rapporti, i CCB emergono come agenti antipertensivi efficaci e sicuri che riducono notevolmente il rischio di eventi cerebrovascolari e cardiovascolari e possono anche avere effetti benefici nel rene. Pertanto, poiché la maggior parte dei pazienti ipertesi ha bisogno di più di un agente per raggiungere gli obiettivi raccomandati di pressione sanguigna (BP),2,3 ci sono forti argomenti per includere spesso un CCB nella combinazione.
Efficacia antipertensiva
Numerosi studi comparativi hanno dimostrato che i CCB sono generalmente efficaci almeno quanto le altre classi di agenti antipertensivi. La Nifedipina sistema terapeutico gastrointestinale (GITS), per esempio, ha ottenuto riduzioni della pressione sanguigna simili a quelle della co-amilozide nello studio Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) in pazienti ipertesi con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo.4 Nell’Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), in una popolazione di pazienti piuttosto simile, amlodipina, lisinopril e clortalidone hanno tutti abbassato la pressione in misura simile: sebbene i livelli di pressione sistolica a 5 anni fossero 0,8 mmHg più alti nel gruppo amlodipina che in quello clortalidone (p=0.03), la pressione diastolica a 5 anni era significativamente più bassa (0,8 mmHg, p<0,001).5 Nell’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (amlodipina, con aggiunta di perindopril secondo necessità, contro atenololo, con aggiunta di bendroflumetiazide secondo necessità), i valori della pressione erano più bassi per tutto lo studio nei pazienti che ricevevano il regime a base di amlodipina piuttosto che quello a base di atenololo.6
Nello studio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE), in pazienti ipertesi ad alto rischio cardiovascolare, la terapia a base di amlodipina si è dimostrata significativamente più efficace nel controllo della BP rispetto a quella basata sul bloccante del recettore dell’angiotensina AII (ARB) valsartan.7 I regimi a base di amlodipina hanno ottenuto un maggiore controllo della pressione entro un mese dall’inizio della terapia7 e, sebbene un sottostudio sul monitoraggio della pressione ambulatoriale nelle 24 ore (ABPM) abbia mostrato riduzioni simili della pressione nelle 24 ore dopo un anno di trattamento con entrambi i regimi, la pressione notturna durante le ultime ore dell’intervallo di dosaggio tendeva a essere inferiore con il CCB.8 La Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration ha anche dimostrato un’efficacia antipertensiva comparabile per i CCB rispetto ad altri agenti.9
I pazienti con un elevato consumo di sale rispondono bene ai CCB, grazie alle loro proprietà diuretiche e natriuretiche, a differenza di quelli che assumono ACE inibitori o ARB. La nifedipina, alla dose di 90 mg (come preparazione GITS a rilascio prolungato) è stata efficace quanto 50 mg di idroclorotiazide in uno studio cross-over in un gruppo di 10 ipertesi lievi trattati per un periodo di otto settimane.10 Probabilmente, la maggior parte dei pazienti in VALUE non stava limitando l’assunzione di sale, il che potrebbe spiegare l’efficacia dei trattamenti a base di amlodipina rispetto a quelli a base di valsartan in quello studio.
Effetti sull’ictus
Da quando lo studio Syst-Eur ha mostrato una drammatica riduzione del 42% del tasso di ictus rispetto al placebo,11 i CCB sono stati identificati come efficaci agenti antipertensivi in pazienti con malattia cerebrovascolare. Rispetto al placebo, i CCB abbassano il rischio relativo di ictus del 38-39%.9,12 Questa riduzione è notevolmente maggiore del 19% ottenuto con i beta-bloccanti, che è la metà di quello previsto da precedenti studi sull’ipertensione.13 Inoltre, sebbene l’incidenza dell’ictus nel gruppo di controllo variasse considerevolmente tra i singoli studi, nella maggior parte di essi è stata osservata una tendenza verso una riduzione con il trattamento con CCB, anche se ha raggiunto la significatività solo in uno, lo studio NORDIL (Nordic diltiazem), con diltiazem rispetto a un diuretico/beta-bloccante.14 Tuttavia, tutti gli agenti DHP studiati hanno ridotto in modo coerente il rischio di ictus. Nello studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION), in cui la nifedipina GITS è stata confrontata con il placebo, sono state osservate riduzioni significative del 28% e del 27% nell’incidenza di qualsiasi ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) sia nella popolazione totale che nel sottogruppo degli ipertesi, rispettivamente.15 Inoltre, nei pazienti ipertesi, la nifedipina GITS ha ridotto significativamente del 33% rispetto al placebo l’incidenza di ictus debilitante (vedi Tabella 1).16 Al contrario, il verapamil, sia nello studio CONVINCE (Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints)17 che nello studio VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study),18 è stato associato a un aumento dell’incidenza di ictus rispetto al comparatore attivo (rispettivamente atenololo/idroclorotiazide e clortalidone). Va notato, tuttavia, che sia CONVINCE che VHAS non erano adeguatamente alimentati e che i risultati dell’INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (vedi sotto) hanno dimostrato una riduzione del rischio di ictus con la terapia a base di verapamil rispetto a quella a base di beta-bloccanti.
Anche una meta-analisi di una serie di studi, compresi quelli in cui i CCB sono stati confrontati con la terapia convenzionale (diuretici o betabloccanti)20,21 ha dimostrato che i CCB forniscono una migliore protezione contro l’ictus fatale e non fatale rispetto ai vecchi agenti. Il rapporto precedente20 ha preso in considerazione nove studi sui CCB per i quali, quando combinati, l’odds ratio (OR) per l’ictus era 0,92 (intervallo di confidenza al 95% (CI): 0,84-1,01, p=0,07). Infatti, dopo aver escluso l’unico studio (CONVINCE) dei nove a utilizzare un CCB non DHP, l’OR per l’ictus era 0,9 e raggiungeva la significatività (95% CI: 0,82-0,98, p=0,02). La pubblicazione successiva21 ha aggiunto lo studio Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) e INVEST. Lo SHELL ha mostrato che la lacidipina e il clortalidone sono ugualmente efficaci22 mentre, nell’INVEST, la riduzione dell’ictus ha favorito la strategia basata sui CCB rispetto a quella basata sui beta-bloccanti.19 Non sorprende quindi che Staessen e colleghi nel 2005 abbiano trovato un effetto protettivo ancora maggiore per i CCB, aumentando il beneficio rispetto ai vecchi agenti dal 7,6% all’8% (p=0,03).21 Tuttavia, anche questa recente analisi non ha incluso l’ASCOT in cui il trattamento basato sui CCB ha ridotto significativamente del 25% la percentuale di pazienti con un primo ictus fatale o non fatale.6
La panoramica della Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration ha rivelato che i CCB non solo sono superiori ai diuretici/beta-bloccanti nella prevenzione dell’ictus, ma sono anche efficaci almeno quanto gli ACE-inibitori.9,12 Inoltre, le panoramiche TrialistsÔÇÖ 2003 e 2005 non hanno incluso né ASCOT né INVEST né VALUE. VALUE (amlodipina contro valsartan) ha mostrato una tendenza verso una riduzione con il trattamento a base di CCB del 15% (hazard ratio (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) nella percentuale di pazienti che subiscono un primo ictus fatale o non fatale.7
Quindi le pubblicazioni del 2005 sia di Staessen21 che della Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 potrebbero aver sottovalutato l’effetto protettivo superiore contro gli ictus dei CCB rispetto non solo ai beta-bloccanti/diuretici ma anche agli ARB.
Effetti sugli eventi cardiovascolari
La meta-analisi del 2003 di Staessen e colleghi non ha trovato differenze significative negli OR raggruppati tra CCB e gruppi di trattamento convenzionale per mortalità, morte cardiovascolare, tutti gli eventi cardiovascolari e infarto miocardico.20 Tuttavia, questa meta-analisi non includeva né VALUE7 e ASCOT,6 come menzionato in precedenza, né ACTION15 e CAMELOT.23 L’aggiornamento del 200521 ha riconosciuto che, in questi studi più recenti, l’uso di DHP CCB era associato a una riduzione del rischio di infarto miocardico (MI) rispetto al placebo (come in CAMELOT) o a un ARB (come in VALUE).
Nello studio VALUE, il regime a base di amlodipina si è dimostrato significativamente più efficace di quello a base di valsartan nel ridurre l’incidenza di infarto miocardico fatale e non fatale (vedi Figura 1).7 Questo beneficio era probabilmente legato al migliore effetto antipertensivo della strategia a base di amlodipina, soprattutto durante i primi mesi di terapia. Inoltre, per lo stesso livello di controllo della pressione, non c’è stata alcuna differenza significativa tra i trattamenti nell’end-point primario composito di morbilità e mortalità cardiaca, o per la mortalità per tutte le cause, anche se l’incidenza sia di ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca che di diabete di nuova insorgenza erano entrambi significativamente più bassi nel gruppo basato sul valsartan.24 I risultati quindi non hanno supportato l’ipotesi primaria di VALUEÔÇÖs, cioè che, per lo stesso livello di controllo della pressione, il valsartan sarebbe più efficace dell’amlodipina nel ridurre la morbilità e mortalità cardiaca. Entrambe le strategie di trattamento sono state ben tollerate; l’edema e l’ipokaliemia erano significativamente più comuni nel gruppo amlodipina e vertigini, mal di testa e diarrea sono stati riportati più frequentemente nel gruppo valsartan. L’angina era anche più frequente con la strategia basata sugli ARB.
Lo studio ACTION ha assegnato i pazienti con angina stabile trattata alla nifedipina GITS (60 mg una volta al giorno) o al placebo.15 Il follow up è stato completo al 97,3%. Non ci sono state differenze significative tra i gruppi nella frequenza dell’end-point primario di efficacia (la combinazione di morte, MI acuto, angina refrattaria, nuova insufficienza cardiaca manifesta, ictus debilitante e rivascolarizzazione periferica. Inoltre, non c’è stata alcuna differenza tra i gruppi nell’end-point primario di sicurezza (morti, MI e ictus), sottolineando la sicurezza della nifedipina GITS. C’è stata anche, in ACTION, una riduzione dell’11% nel tasso combinato di morte, eventi cardiovascolari maggiori, rivascolarizzazione e angiografia coronarica (un end-point secondario predefinito; p=0,001) (vedi Figura 3), e una significativa riduzione del 29% nella frequenza di nuova insufficienza cardiaca manifesta (p=0,02). ACTION dimostra quindi che, nei pazienti con angina sintomatica e CAD stabile, la nifedipina GITS è sicura e riduce la necessità di interventi coronarici e l’incidenza di insufficienza cardiaca.
Lo studio CAMELOT23 ha confrontato gli effetti di amlodipina o enalapril rispetto al placebo sugli eventi cardiovascolari in pazienti con CAD angiograficamente documentata e BP normale. Entrambi i trattamenti attivi hanno abbassato la pressione nella stessa misura. Tuttavia, il tempo per un evento cardiovascolare maggiore era significativamente più lungo con l’amlodipina che con l’enalapril o il placebo e, rispetto al placebo, l’amlodipina riduceva gli eventi cardiovascolari avversi del 31%, la rivascolarizzazione coronarica del 27% e il ricovero per angina del 42%.
Anche se la più recente meta-analisi di Staessen et al.21 sembrerebbe suggerire che la nifedipina GITS non condivida l’effetto protettivo dell’amlodipina contro l’infarto, va sottolineato che in VALUE,7 pazienti sono stati trattati con un target di pressione, mentre quelli di CAMELOT erano normotesi;23 ACTION è stato progettato per stabilire se la nifedipina GITS influenzi favorevolmente l’esito clinico a lungo termine dei pazienti con angina stabile, e non è stato definito un livello di pressione target.15 Questo spiegherebbe l’apparente superiorità dell’amlodipina rispetto alla nifedipina GITS se, come notato da Staessen et al.,20,21 la sola riduzione della pressione è sufficiente a spiegare tutti i benefici cardiovascolari osservati degli agenti antipertensivi.
L’aggiornamento del 2005 del gruppo Staessen21 non ha incluso l’ASCOT,6 presumibilmente perché è stato pubblicato troppo tardi per essere considerato. Gli obiettivi primari del braccio di abbassamento della pressione sanguigna (BPLA) di questo studio prospettico multicentrico erano di confrontare l’effetto sul MI non fatale e sulla malattia coronarica fatale (CAD) del regime antipertensivo standard (betabloccante (atenololo) aggiungendo un diuretico (bendroflumetiazide) come richiesto) con un regime più contemporaneo (un CCB (amlodipina), aggiungendo un ACE inibitore (perindopril) come richiesto).6 I pazienti eleggibili avevano l’ipertensione e almeno altri tre fattori di rischio cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo 5,5 anni di follow-up mediano perché, rispetto al regime basato sull’atenololo, il CCB/ACE inibitore ha portato a meno MI non fatali e CAD fatale (10%, non significativo); minore mortalità per tutte le cause (15%, pÔëñ0.005) (vedi Figura 2); meno eventi coronarici (15%, pÔëñ0.005), tutti gli eventi cardiovascolari e procedure (15%, pÔëñ0.001), mortalità cardiovascolare (24%, pÔëñ0.005), e diabete di nuova insorgenza (30%, pÔëñ0.001); e la già citata riduzione dell’ictus fatale e non fatale (25%, pÔëñ0.001).6 Questi risultati dimostrano che la terapia a base di amlodipina ha conferito un vantaggio rispetto a quella a base di atenololo su tutti i principali end-points cardiovascolari, sulla mortalità per tutte le cause e sul diabete di nuova insorgenza. Infatti, ASCOT è l’unico studio di intervento sull’ipertensione in cui è stata dimostrata una differenza significativa nella mortalità totale tra i trattamenti attivi, in questo caso a favore del regime a base di CCB.
I benefici cardiovascolari dei CCB DHP possono essere almeno in parte attribuibili al miglioramento della funzione endoteliale, come dimostrato dallo studio Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE).25 In questo studio, in 343 pazienti sottoposti a interventi coronarici percutanei, sei mesiÔÇÖ di trattamento con nifedipina hanno migliorato la funzione endoteliale coronarica nel segmento più costretto. L’effetto era particolarmente marcato nei pazienti che assumevano contemporaneamente ACE-inibitori.
Effetti sul rene
In ALLHAT, il tasso di declino della funzione renale (misurato dalle pendenze del reciproco della creatinina sierica nel tempo) era significativamente inferiore nel gruppo a base di amlodipina rispetto al gruppo che riceveva il trattamento a base di clortalidone (p<0,001), sebbene l’incidenza di malattia renale allo stadio terminale fosse simile.5 ASCOT ha dimostrato una riduzione significativa del danno renale di nuova insorgenza con il regime a base di amlodipina, evidente dopo 2 anni; la differenza tra i gruppi di trattamento ha continuato ad aumentare nel resto dello studio.6 Questo beneficio continuo e crescente nel tempo suggerisce un ruolo dei meccanismi protettivi che non sono direttamente legati alla riduzione della pressione. Ci sono prove, inoltre, che i CCB diidropiridinici hanno effetti benefici sulla funzione endoteliale e sulla fibrosi nel rene, possibilmente estendendosi ai tubuli, al microcircolo e ai podociti mesangiali.25
CCB in terapia combinata
I CCB sono agenti antipertensivi altamente efficaci. Tuttavia, usati come monoterapia e come dimostrato dagli studi VALUE7 e INSIGHT4, i CCB sono insufficienti per raggiungere il target di pressione nel 50-70% dei pazienti, da cui la necessità di una terapia combinata.
L’aggiunta di un diuretico tiazidico alla terapia in corso a base di DHP CCB si è dimostrata efficace e sicura sia in VALUE7 che in ALLHAT.5 Un’ampia minoranza di pazienti in VALUE è stata trattata con successo anche con amlodipina combinata con beta-blocco.6 Inoltre, i risultati dello studio Nifedipina e Candesartan Combination (NICE Combi)27 supportano l’uso di una combinazione CCB/ARB. Nel NICE Combi, la terapia di combinazione a basso dosaggio con nifedipina a rilascio controllato e candesartan ha dimostrato di fornire un migliore controllo della pressione e una protezione renale rispetto alla monoterapia con candesartan up-titrato. I CCB sono stati utilizzati anche come terapia aggiuntiva nella maggior parte degli studi di riferimento sugli ARB nella nefropatia diabetica.28 Le combinazioni di CCB e ACE-inibitori sfruttano i punti di forza di entrambi gli agenti, riducendo l’incidenza degli effetti collaterali specifici della classe, in particolare l’edema, e sono supportate dai dati di INVEST,19 ASCOT6 ed ENCORE I.25 Quindi, anche se molti medici attualmente scelgono prima un ACE-inibitore o un ARB e poi aggiungono un diuretico o un CCB (o viceversa), c’è un argomento altrettanto valido per iniziare la terapia con una combinazione CCB/ACE-inibitore o CCB/ARB.
Conclusione
Un certo numero di studi recenti e meta-analisi hanno costantemente dimostrato che i CCB sono agenti antiipertensivi efficaci e sicuri che riducono la morbilità e la mortalità cardiovascolare. I CCB DHP riducono significativamente il rischio di ictus e, nei pazienti con angina, riducono il rischio di insufficienza cardiaca e la necessità di angiografia coronarica. Questi risultati quindi dissipano le precedenti preoccupazioni sull’uso di questi agenti come terapia di prima linea per l’ipertensione. In effetti, l’efficacia e la sicurezza dei CCB DHP ne giustificano l’inclusione in qualsiasi terapia combinata usata per trattare i pazienti ipertesi. Ôûá