Monitoraggio della recidiva del cancro alla tiroide
Alan N. Peiris, MD ha parlato con ONCOLOGY delle linee guida e delle strategie per il trattamento dei pazienti che hanno avuto un cancro alla tiroide.
D: Per prima cosa, potrebbe parlare dell’importanza del monitoraggio della recidiva del cancro alla tiroide in quei pazienti che sono stati precedentemente diagnosticati e trattati per il cancro alla tiroide?
Dr. Peiris: Penso che sia importante monitorare la recidiva. Per mettere questo in contesto, dovremmo probabilmente dire che ci sono molti tipi diversi di cancro alla tiroide. Alcuni di questi sono gestiti maggiormente dagli oncologi. Per esempio, i pazienti con linfomi generalmente finiscono per andare dagli oncologi. Mentre la maggior parte dei pazienti con altri tipi di cancro della tiroide – sicuramente i più comuni – vengono dall’endocrinologo.
Il monitoraggio è un argomento enorme, quindi concentrerò i miei commenti sui tumori differenziati della tiroide, cioè il cancro papillare della tiroide e il cancro follicolare della tiroide. In altre parole, sono cancerosi ma elaborano ancora lo iodio in modo simile al tessuto tiroideo normale. Questi tumori differenziati della tiroide rappresentano la stragrande maggioranza dei tumori della tiroide, forse dal 70% all’80%, quindi il monitoraggio viene spesso effettuato in relazione a loro. È molto importante per i pazienti e i medici considerare il monitoraggio. Possiamo sempre parlare di ciò che sta per arrivare, ma attualmente, dopo l’intervento, seguiamo attentamente questi pazienti con analisi del sangue, misurazioni della tireoglobulina, e poi consideriamo le tecniche di imaging.
Un’area di controversia deriva dal fatto che la maggior parte di questi tumori differenziati della tiroide hanno risultati davvero buoni. A volte, i dati scientifici a sostegno di certi approcci sono stati difficili da convalidare perché le persone generalmente stanno bene con questi tumori differenziati della tiroide e questo si riversa sul monitoraggio.
Il metodo di monitoraggio dipende dal tipo di cancro della tiroide e dalla stadiazione. È difficile essere molto specifici senza avere informazioni più dettagliate. Direi che chiunque abbia il cancro alla tiroide dovrebbe avere un certo grado di monitoraggio.
L’American Cancer Society stima che nel 2019, ci saranno 52.070 nuovi casi di cancro alla tiroide e circa 2.170 morti per cancro alla tiroide. Le donne hanno maggiori probabilità di ammalarsi di cancro alla tiroide. È il cancro in più rapido aumento negli Stati Uniti, in gran parte dovuto all’aumento delle immagini.
Ci sono diverse forme di cancro alla tiroide. Inoltre, raramente altri tumori maligni possono metastatizzare alla tiroide, il cosiddetto coinvolgimento secondario della ghiandola tiroidea. In questo commento, abbiamo scelto di concentrarci sui tumori tiroidei più comuni. Queste forme primarie più comuni (che hanno origine nella tiroide) di cancro della tiroide sono differenziate nel tipo di cellule e generalmente hanno una buona prognosi. Tuttavia, le forme meno comuni come il cancro anaplastico della tiroide sono indifferenziate e possono portare a una rapida morte. I trattamenti variano a seconda del tipo di cancro alla tiroide. Il cancro papillare della tiroide insieme al cancro follicolare della tiroide rappresentano la maggior parte dei tumori della tiroide. Questi tumori differenziati della tiroide sono generalmente trattati inizialmente con la chirurgia. L’estensione della chirurgia dipende dalla dimensione della lesione e dall’evidenza del coinvolgimento dei tessuti adiacenti. La chirurgia può essere seguita da iodio radioattivo per distruggere il tessuto tiroideo residuo. Anche l’ormone stimolante la tiroide (TSH) viene monitorato perché un TSH soppresso è preferito e si ritiene che renda meno probabile la recidiva del cancro differenziato della tiroide. Potenzialmente, un TSH elevato sostenuto potrebbe aumentare il rischio di recidiva del cancro differenziato della tiroide. È importante monitorare la ricorrenza soprattutto nei primi 5 anni; tuttavia, la ricorrenza può raramente verificarsi molti anni dopo.
Q: Quali sono gli attuali modi di routine per monitorare la ricorrenza del cancro alla tiroide? In particolare, per ogni sottotipo, quale monitoraggio è appropriato?
Dr. Peiris: E’ utile concentrarsi sui tumori differenziati della tiroide, poiché questi rappresentano la maggior parte dei tumori della tiroide. Per la forma più comune di cancro alla tiroide, dovremmo tenere a mente che lo facciamo in un paio di modi. Guardiamo la misurazione della tireoglobulina e degli anticorpi antitireoglobulina come marker del sangue. Poi facciamo l’imaging, di solito un’ecografia del collo, per assicurarci che non ci siano recidive né nella regione del letto tiroideo né nei linfonodi. La maggior parte delle recidive tende a presentarsi nella zona della testa e del collo.
Per i più comuni tumori differenziati della tiroide (papillare e follicolare), il monitoraggio viene fatto attraverso l’imaging, compresi gli esami ecografici del collo. I risultati sospetti dell’ecografia possono essere ulteriormente valutati utilizzando l’aspirazione con ago sottile, con il liquido di lavaggio dell’ago testato anche per la tireoglobulina. Altre modalità di imaging potrebbero includere la scansione di medicina nucleare di tutto il corpo con iodio radioattivo, ma a volte si usa la TAC o la risonanza magnetica. A volte questi tumori differenziati della tiroide, che di solito sono avidi di iodio come il tessuto tiroideo normale, perdono questa capacità, che generalmente non è un segno favorevole. In queste situazioni, l’imaging con la tomografia a emissione di positroni (PET) può essere appropriato. Nei tumori differenziati della tiroide, monitoriamo anche la tireoglobulina nel siero.
Q: Ci sono altri test che dovrebbero essere fatti in parallelo ai livelli di tireoglobulina nel sangue?
Dr. Peiris: Certamente, sì. Con i tumori differenziati della tiroide, monitoriamo utilizzando un test di funzionalità tiroidea, poiché questi pazienti sono normalmente in sostituzione della tiroxina, perché il cancro alla tiroide è stato rimosso o gli è stato somministrato iodio radioattivo. Monitoriamo la funzione tiroidea per assicurarci che il TSH, che è un ormone rilasciato dall’ipofisi, sia mantenuto relativamente soppresso in modo da non stimolare la crescita della tiroide. Monitoriamo anche la tireoglobulina con anticorpi e imaging, la cui frequenza dipende davvero dal singolo paziente. L’imaging può essere un’ecografia, che è una cosa molto facile da fare. A volte (ma raramente), l’imaging comporta TAC, risonanza magnetica o studi di medicina nucleare. È importante ricordare che questi tumori processano lo iodio, quindi possiamo usare lo iodio radioattivo non solo per l’immagine di questi tumori, ma anche per trattarli perché vengono distrutti dallo iodio radioattivo. Ora, in alcune situazioni questi tumori sono inizialmente reattivi allo iodio radioattivo, ma poi diventano non reattivi allo iodio radioattivo. A quel punto, possiamo usare altre metodologie di imaging come le scansioni PET-CT.
Q: Ci sono altri modi per rilevare la ricorrenza del cancro alla tiroide che sono attualmente in fase di sviluppo?
Dr. Peiris: Ce ne sono diversi. Voglio anche dire che, anche se siamo molto dipendenti dalle misurazioni della tireoglobulina e dall’imaging, si dovrebbe sempre ricordare che l’esame del paziente è una tradizione antica e che non dovrebbe essere sottovalutata. Tutti i risultati di laboratorio e di radiologia dovrebbero essere collocati nel contesto di parlare con i pazienti e di esaminarli. Per quanto riguarda la questione dei nuovi marcatori, abbiamo imparato molto negli ultimi anni. Sappiamo che il cancro alla tiroide viene individuato molto più spesso ora, e abbiamo anche imparato che potremmo essere stati troppo aggressivi nel trattare alcune forme di cancro differenziato alla tiroide. L’intero scopo è quello di identificare le persone che hanno una maggiore probabilità di recidiva. È qui che si concentrano gli sforzi perché è chiaro che alcuni pazienti hanno maggiori rischi non solo di sviluppare il cancro differenziato della tiroide, ma anche di recidiva.
I marcatori, se possono fornire sinergia ai test attuali, sono un potenziale sviluppo futuro molto emozionante. C’è molto, ma questi test non sono stati completamente convalidati. Uno sta guardando le proteine, i microRNA e l’acido nucleico come marcatori che possono fornire una certa utilità nel raccogliere la recidiva. Abbiamo cercato di usare gli ultrasuoni in modi diversi. Gli ultrasuoni sono stati utilizzati con una tecnica chiamata elastografia per rilevare la fibrosi nel fegato e le anomalie del seno. I ricercatori stanno esaminando questa modalità per rilevare il coinvolgimento dei linfonodi cervicali. I linfonodi cervicali sono presenti in tutti e spesso si ingrandiscono durante, per esempio, un’infezione del tratto respiratorio. Dobbiamo sempre fermarci a pensare se questo ingrossamento è temporaneo e legato all’infezione o se potrebbe significare una recidiva del cancro alla tiroide. In passato, abbiamo avuto occasionalmente la necessità di campionare questi linfonodi attraverso l’aspirazione con ago sottile e misurare la tireoglobulina nei linfonodi perché i linfonodi normali non dovrebbero avere tireoglobulina. La tireoglobulina è limitata alla ghiandola tiroidea e al cancro alla tiroide. Stiamo anche esaminando studi genetici per identificare mutazioni come la mutazione BRAF, che può aiutare a stratificare il rischio del cancro papillare della tiroide.
Si stanno esaminando molti metodi e tecnologie diversi, ma non sono sicuro che siano pronti per la prima serata perché hanno bisogno di ulteriore lavoro. Ma certamente è un’opportunità gradita per migliorare il monitoraggio dei pazienti. L’intero scopo del monitoraggio si basa su una valutazione individuale del rischio. Attualmente, potremmo fare qualche aiuto con le nuove tecnologie, ma è importante rendersi conto che non tutti ricevono la stessa valutazione del rischio. Pertanto, spetta ai singoli clinici valutare tutti i dati e determinare il rischio e poi determinare quanto frequente dovrebbe essere il monitoraggio.
I nuovi marcatori come i microRNA circolanti e gli acidi nucleici possono sostituire la tireoglobulina o avere la possibilità di fornire ulteriori test per confermare la probabilità di recidiva. Tuttavia, devono essere standardizzati dopo la convalida. Un elevato rapporto neutrofili-linfociti è correlato alle dimensioni del tumore e all’estensione extratiroidea. L’elastografia, usata nelle malattie del fegato e del seno, può offrire una migliore rilevazione ecografica delle anomalie nei linfonodi. L’identificazione delle mutazioni BRAF può aiutare a stratificare il rischio del carcinoma papillare della tiroide. Anche una ridotta lunghezza dei telomeri dei leucociti può identificare gli individui ad alto rischio per il cancro papillare della tiroide.
Q: Infine, nel contesto del monitoraggio delle recidive, potrebbe brevemente evidenziare i progressi per quanto riguarda il trattamento e la diagnosi? Quali sono le prospettive per i pazienti che sono trattati per il cancro della tiroide?
Dr. Peiris: Questa discussione si è concentrata principalmente sui tumori differenziati della tiroide, che sono fondamentalmente varianti papillari e follicolari. Dovrei sottolineare che ci sono alcuni tipi molto aggressivi come i tumori anaplastici della tiroide in cui il paziente è solitamente morto entro 6 mesi. I miei commenti non si riferiscono a quel tipo di cancro. C’è un detto in endocrinologia che dice che se devi avere un cancro, abbi un cancro della pelle o un cancro differenziato della tiroide, perché molti di questi pazienti vivono una vita piena e illimitata. Il cancro differenziato della tiroide ha una prospettiva molto, molto buona. I pazienti possono essere trattati con la chirurgia, lo iodio radioattivo e, molto raramente, con radiazioni esterne. Sta uscendo una nuova serie di farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi. E i ricercatori stanno lavorando su nuovi farmaci che potrebbero aiutare. Lo standby tradizionale è stato la chirurgia e lo iodio radioattivo e, come ho accennato in precedenza, c’è un consenso sul fatto che forse è stata data troppa terapia in passato e non c’era bisogno di essere così aggressivi come lo siamo stati nella gestione del cancro papillare alla tiroide precoce e limitato. Molti dei miei pazienti hanno una durata di vita normale e stanno davvero molto bene.
Domanda chiave
Tu e i tuoi colleghi avete recentemente scritto sul monitoraggio dei livelli di tireoglobulina nel sangue. Potrebbe parlare della biologia di questo biomarcatore e quanto frequentemente dovrebbe essere controllato nei pazienti?
Dr. Peiris: La tireoglobulina si trova nella tiroide normale e viene rilasciata nel sangue. I tumori differenziati della tiroide hanno anche la capacità di produrla. Idealmente, una volta che il paziente ha avuto un intervento per il cancro papillare o follicolare della tiroide, il livello di tireoglobulina dovrebbe essere molto basso perché non c’è più tessuto tiroideo, dato che il paziente è stato operato e/o ha assunto iodio radioattivo. In pratica il cancro non c’è più. Se vediamo un livello di tireoglobulina, ci dice che c’è del tessuto tiroideo normale o un cancro alla tiroide. E se il livello è iniziato basso e poi inizia ad aumentare, questo è preoccupante perché il livello dovrebbe essere molto, molto basso.
Abbiamo un paio di modi in cui guardiamo questo. Misuriamo i livelli di tireoglobulina nel sangue attraverso test immunologici. I livelli di tireoglobulina dovrebbero sempre essere misurati con l’anticorpo antitiroglobulina, perché se si hanno proteine o anticorpi che legano la tireoglobulina, si possono avere risultati fuorvianti. Quanto spesso lo facciamo dipende davvero dal contesto del paziente. Se qualcuno è molto stabile, se i margini di resezione del cancro sono liberi e chiari, e se la stadiazione è appropriata e il paziente ha fattori di prospettiva positivi, potremmo non fare il monitoraggio e i test così frequentemente. Se, d’altra parte, vediamo un paziente, lo esaminiamo e troviamo un linfonodo, dobbiamo farlo più frequentemente. Vorrei sottolineare che il più grande servizio che possiamo fare per i nostri pazienti con cancro alla tiroide è quello di collocare la loro condizione nel contesto. In altre parole, non tutti avranno la stessa gestione ed è giusto che sia così. Alcune persone saranno a più alto rischio e avranno bisogno di un monitoraggio più frequente, mentre altre persone saranno a rischio molto basso e il loro intervallo di monitoraggio sarà molto più lungo.
La tireoglobulina è prodotta dal tessuto tiroideo normale e dai tumori differenziati della tiroide e viene misurata nel sangue. La misurazione della tireoglobulina è più utile se fatta quando il TSH è alto. Un TSH alto si vede dopo la rimozione della tiroide se la sostituzione della tiroxina non è adeguata o dall’iniezione di TSH biosintetico. Se i livelli di tireoglobulina sono bassi anche in presenza di stimolazione da parte di un TSH elevato, ciò è molto rassicurante e indica l’assenza di recidiva nei tumori papillari e follicolari della tiroide (tumori differenziati della tiroide). I più recenti test sensibili della tireoglobulina possono rilevare livelli molto più bassi di tireoglobulina sierica e fornire informazioni simili ai valori fatti in precedenza attraverso la stimolazione del TSH. Un livello crescente di tireoglobulina sierica può indicare una recidiva, anche se l’imaging è negativo. Diverse fasi possono verificarsi contemporaneamente nel monitoraggio della recidiva nei tumori differenziati della tiroide. Queste fasi includono studi di imaging e analisi del sangue. Al fine di valutare appieno il significato della tireoglobulina sierica, gli anticorpi antitiroglobulina sono richiesti allo stesso tempo. La presenza di anticorpi anti-tireoglobulina può confondere le stime della tireoglobulina. Raramente, un aumento del titolo degli anticorpi antitiroglobulina può indicare una recidiva del cancro differenziato della tiroide. La frequenza dei test dipende dal singolo paziente e può variare tra alcuni mesi e 6 mesi o anche di più. La valutazione periodica del rischio può permettere di cambiare lo stato di un paziente in un rischio maggiore o minore.
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PERSPETTIVA
L’aumento dell’incidenza richiede più ricerca
Nazanene Esfandiari, MD
Negli ultimi 30 anni c’è stato un aumento dell’incidenza del cancro alla tiroide, specialmente nei piccoli tumori della tiroide. Nonostante l’aumento del numero di nuove diagnosi di cancro alla tiroide, la mortalità è rimasta relativamente stabile. L’aumento dell’incidenza del cancro alla tiroide negli Stati Uniti è dovuto principalmente all’aumento del rilevamento di tumori papillari più piccoli, con dimensioni del tumore ≤ 2 cm. Tre quarti di tutte le diagnosi di cancro alla tiroide si verificano nelle donne. La maggior parte dei pazienti con cancro differenziato della tiroide (DTC) ha una buona prognosi. In base alle linee guida dell’American Thyroid Association del 2016 per il DTC, il rischio di recidiva deve essere classificato come gruppo a basso rischio, gruppo a rischio intermedio e gruppo ad alto rischio, oltre allo stadio TNM (tumor, Node, Metastases) dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC). Nei pazienti con DTC a basso rischio, il rischio di recidiva è un continuum con recidive che si verificano nell’1-5% e la sopravvivenza specifica della malattia a 10 anni va dal 95% al 100%. La maggior parte di questi pazienti sarebbe classificata come stadio I o II. Negli ultimi due anni, il paradigma tradizionale della “taglia unica per tutti” si è spostato verso una valutazione del rischio più individualizzata. Sulla base di diversi studi pubblicati, il gruppo a basso rischio non beneficia del trattamento con iodio radioattivo (RAI). Al contrario, il trattamento RAI è indicato nei pazienti con metastasi a distanza ed evidenza di malattia avida di iodio sulla scansione radioattiva. Alcuni pazienti nel gruppo di rischio intermedio potrebbero richiedere il trattamento RAI.
Con il recente spostamento verso una terapia meno intensiva, c’è bisogno di più studi che determinino la sorveglianza ottimale a lungo termine. Poiché la maggior parte dei pazienti con DTC rientra nel gruppo a basso rischio, il monitoraggio di follow-up comporta l’esame fisico, l’ecografia del collo, il livello sierico di TSH, il livello plasmatico di tireoglobulina (Tg) e gli anticorpi plasmatici alla tireoglobulina. Durante il follow up dei pazienti sottoposti a tiroidectomia totale, l’aumento dei livelli di tireoglobulina o degli anticorpi alla tireoglobulina senza aumento dei livelli di tireoglobulina sono solitamente indicativi di recidiva del cancro alla tiroide. Tuttavia, l’utilità dei livelli di tireoglobulina dopo la lobectomia rimane sconosciuta. L’ecografia del collo è il primo studio di imaging per lo screening della recidiva dopo la tiroidectomia totale e anche la frequenza ottimale dell’ecografia del collo dopo la lobectomia è sconosciuta. L’esame radiografico con trattamento con radioiodio potrebbe essere indicato in alcuni pazienti con DTC dopo tiroidectomia totale con livelli di Tg in aumento. La tomografia a emissione di positroni (PET) può rilevare la recidiva in pazienti con scansione RAI negativa e livelli di Tg in aumento. Ulteriori esami di imaging come la TAC del collo, del torace e dell’addome e la scansione ossea potrebbero essere indicati per un ulteriore follow-up dei pazienti con evidenza di recidiva.
Nei pazienti con evidenza di progressione tumorale e tumore non iodio-avido, la chirurgia è l’unica opzione curativa. Tuttavia, in caso di metastasi multiple progressive, il recente trattamento innovativo con inibitori della tirosin-chinasi ha dimostrato di essere promettente nella gestione del cancro alla tiroide progressivo. Questi farmaci non sono privi di gravi effetti collaterali e dovrebbero essere raccomandati dopo un’attenta considerazione. Un’altra opzione è quella di arruolare questi pazienti in studi clinici. Tuttavia, la maggior parte del cancro differenziato della tiroide ha una buona prognosi e i pazienti vivono senza avere molta morbilità significativa legata ai loro tumori della tiroide.
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