OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

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Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa della prova che la sindrome di Pitt-Hopkins (PTHS) è causata dalla mutazione eterozigote nel gene TCF4 (602272) sul cromosoma 18q21.

La sindrome di Pitt-Hopkins è caratterizzata da ritardo mentale, bocca larga e tratti distintivi del viso, e iperventilazione intermittente seguita da apnea (Zweier et al, 2007).

Vedi anche la sindrome Pitt-Hopkins-like-1 (610042), causata dalla mutazione nel gene CNTNAP2 (604569) sul cromosoma 7q35, e la sindrome Pitt-Hopkins-like-2 (600565), causata dalla mutazione nel gene NRXN1 (600565) sul cromosoma 2p16.3.

Pitt e Hopkins (1978) hanno descritto 2 pazienti non imparentati con un disturbo sporadico che comprende ritardo mentale, bocca larga e respirazione eccessiva intermittente. Il primo paziente, un maschio nato da genitori greci non imparentati, era profondamente ritardato con scarso sviluppo muscolare. La circonferenza della testa e le misure del corpo erano normali. La bocca era ampia con labbra spesse e carnose e un palato largo; il naso era a becco con ampio ponte nasale e le narici svasate. C’era un pes cavus bilaterale. Era presente un lieve clubbing delle dita delle mani e dei piedi, e aveva una piega scimmiesca sinistra. Un ciclo respiratorio anormale era presente ogni giorno e mostrava fluttuazioni estreme. Soffiava fino a 120 respiri al minuto per 1 o 2 minuti e poi aveva un periodo di apnea fino a 2 minuti, durante l’ultima parte del quale diventava cianotico fino a quando un nuovo episodio di sovraspirazione terminava la cianosi. Il ritmo era assente a volte durante la veglia e regolarmente durante il sonno, e aumentava con gli stimoli emotivi. Morì di polmonite all’età di 20 anni. La seconda paziente, una donna di genitori siciliani non imparentati, era anche ritardata e aveva caratteristiche facciali simili. Era nana e microcefalica, con piedi estroflessi e clubbing delle dita delle mani e dei piedi. Aveva anche un modello anormale di respirazione con una periodicità simile a quella del primo paziente. Gli elettroencefalogrammi di entrambi i pazienti hanno mostrato un eccesso di componenti lente.

Singh (1993) ha descritto un paziente maschio con caratteristiche simili a quelle dei pazienti riportati da Pitt e Hopkins (1978), in particolare, bocca larga, labbra spesse, naso prominente, clubbing delle dita delle mani e dei piedi, pes cavus, ritardo mentale, pattern respiratorio anomalo, e una storia di epilessia.

Van Balkom et al. (1998) hanno descritto una paziente simile. Erano presenti ritardo mentale e scarso sviluppo motorio. È stata notata un’iperbuffa episodica quotidiana, che causava una massiccia deglutizione d’aria e richiedeva il cambio di vestiti di una taglia più grande durante il giorno a causa della distensione addominale. L’altezza e la circonferenza della testa erano inferiori al 3° centile. Aveva capelli grossolani, sopracciglia pesanti, un ampio ponte nasale, naso grande, narici svasate, bocca larga con labbra spesse e carnose, un palato largo, e un orecchio anormale con un’elica displasica sul lato destro. All’età di 40 anni, tutte le dita delle mani e le dita dei piedi erano clavate.

Peippo et al. (2006) hanno notato che fino al momento della loro relazione, 4 pazienti con PTHS erano stati descritti. Tutti mostravano un dismorfismo che consisteva in un grande naso a becco, orecchie a forma di coppa con larghe eliche, una bocca larga, un labbro superiore a cupido, un palato largo e poco profondo, e punte delle dita larghe o clavate. Hanno ulteriormente definito il fenotipo della sindrome di Pitt-Hopkins con la descrizione di 2 nuovi pazienti. Oltre al grave ritardo di sviluppo, ipotonia, ritardo di crescita postnatale, microcefalia, respirazione anomala e caratteristiche dismorfiche, entrambi avevano epilessia e problemi intestinali con grave costipazione in uno e malattia di Hirschsprung (vedi 142623) nell’altro. Altre anomalie erano macule cutanee ipopigmentate in uno e miopia di alto grado nell’altro. Entrambi avevano insolite scariche frontali a onde lente e nette sull’elettroencefalogramma. La risonanza magnetica in entrambi ha mostrato un corpo calloso ipoplasico simile con rostro mancante e parte posteriore dello splenio e nuclei caudati bulbosi che si rigonfiavano verso le corna frontali. Amiel et al. (2007) hanno accertato 4 casi di PTHS. Hanno notato che il modello ventilatorio anormale caratterizzato da attacchi giornalieri di iperventilazione diurna che è il segno distintivo di PTHS non è stato riportato in pazienti più giovani di 3 anni di età. L’epilessia si è verificata generalmente più tardi nel corso della malattia.

Zweier et al. (2007) hanno studiato i 2 casi sporadici riportati da Peippo et al. (2006) e altri 29 pazienti con grave ritardo mentale, anomalie respiratorie e dismorfismo facciale simile al PTHS. Questi pazienti includevano la coppia di fratelli descritta da Orrico et al. (2001) e il paziente di Van Balkom et al. (1998).

Brockschmidt et al. (2007) hanno riportato una ragazza con PTHS derivante da una microdelezione di 0,5 Mb sul cromosoma 18q21.2. Aveva un grave ritardo nello sviluppo psicomotorio, raggiungendo la deambulazione assistita solo all’età di 5 anni. All’età di 7 anni, non aveva alcun discorso, ipotonia e atassia troncale. Le caratteristiche dismorfiche includevano un viso grossolano con un ponte nasale largo e leggermente depresso, una bocca larga con un labbro superiore a forma di arco, un filetrum corto, orecchie displasiche con lobi antevertiti, un collo corto e un’attaccatura dei capelli frontale e nucale bassa. Altre caratteristiche includevano capezzoli molto distanziati, dita lunghe e affusolate, pieghe scimmiesche, pollici inseriti prossimalmente e piedi piatti con dita sovrapposte. Aveva una disposizione felice e ha cominciato ad avere attacchi di iperventilazione all’età di 7,5 anni.

Rosenfeld et al. (2009) hanno identificato 7 nuovi casi di sindrome di Pitt-Hopkins dovuti a delezioni di TCF4 e hanno rivisto i 59 casi precedentemente riportati in letteratura. Tra i loro nuovi pazienti identificati, tutti avevano caratteristiche coerenti con la sindrome di Pitt-Hopkins, anche se solo 3 avevano anomalie respiratorie e nessuno aveva convulsioni. L’esame della letteratura ha indicato che anche se tutti i pazienti segnalati hanno avuto ritardo psicomotorio severo, l’inizio delle convulsioni e degli episodi di iperventilazione sono stati limitati alla prima decade nella maggior parte dei pazienti. Gli episodi di iperventilazione erano più comuni delle convulsioni e sono stati visti nei pazienti più anziani, e gli individui con mutazioni missenso TCF4 erano più propensi a sviluppare convulsioni.

Marangi et al. (2011) hanno identificato l’aploinsufficienza per il gene TCF4 in 14 dei 63 pazienti italiani inviati per sospetto di sindrome di Pitt-Hopkins. Un paziente con la sindrome completa aveva una traslocazione bilanciata che coinvolgeva il gene TCF4. I pazienti avevano un’età compresa tra i 2 e i 12 anni e tutti avevano una grave disabilità intellettuale con uno sviluppo del linguaggio quasi assente. Undici pazienti avevano un aspetto facciale caratteristico, con restringimento bitemporale, fronte squadrata, occhi infossati, fessure palpebrali rovesciate, ampio ponte nasale con punta e narici dilatate, guance piene, mascella e labbro inferiore sporgenti e orecchie a forma di coppa. La maggior parte (86%) aveva anomalie respiratorie. Altre caratteristiche variabili includevano miopia, costipazione, epilessia e movimenti scoordinati. Marangi et al. (2011) hanno notato la sovrapposizione fenotipica con le sindromi di Angelman (105830) e Rett (312750), ma hanno concluso che la gestalt facciale della PTHS combinata con caratteristiche aggiuntive può portare alla corretta diagnosi clinica.

Lehalle et al. (2011) hanno riportato 4 pazienti non imparentati con PTHS geneticamente confermata che avevano cuscinetti fetali sulle dita delle mani e dei piedi. Hanno suggerito che la presenza di cuscinetti fetali può essere una caratteristica utile nella diagnosi della sindrome di Pitt-Hopkins.

Variabilità clinica

Zweier et al. (2007) non hanno trovato una mutazione nel gene TCF4 in 2 fratelli descritti da Orrico et al. (2001), o nel paziente riportato da Van Balkom et al. (1998).

Kalscheuer et al. (2008) hanno riportato una ragazza con una traslocazione bilanciata eterozigote de novo t(18;20)(q21.1;q11.2) che ha interrotto il gene TCF4 e il gene CHD6 sul cromosoma 20. Aveva un ritardo mentale da lieve a moderato e anomalie facciali minori, tra cui un viso ampio e quadrato, ipertelorismo, ponte nasale piatto, orecchie prominenti e un collo corto. Aveva anche una lieve perdita dell’udito. Tuttavia, non ha avuto caratteristiche del classico fenotipo Pitt-Hopkins, come problemi di respirazione, iperventilazione o epilessia. L’analisi PCR ha mostrato che i breakpoints in TCF4 e CHD6 erano rispettivamente nell’introne 3 e nell’introne 1. Sono stati prodotti trascritti di fusione, con l’esone 1 di CHD6 impiombato nell’esone 4 di TCF4. I risultati hanno indicato che non tutte le mutazioni in TCF4 causano il fenotipo PTHS grave.

Whalen et al. (2012) hanno valutato le caratteristiche cliniche di 112 pazienti con PTHS, 79 dei quali erano stati precedentemente riportati, per definire meglio il fenotipo e consentire una diagnosi clinica più accurata. La caratteristica più riconoscibile era la gestalt del viso, compresi gli occhi infossati, lo strabismo, la miopia, la radice nasale marcata, il ponte nasale largo e/o a becco, la bocca grande, il labbro inferiore estroflesso, il labbro superiore taccato e/o l’arco di Cupido prominente, e le orecchie con l’elice spessa e sovradimensionata. Dei 33 nuovi pazienti, il 63% aveva una sola piega palmare, il 65% aveva dita lunghe e sottili e il 57% aveva i piedi piatti. La disabilità intellettuale era grave in tutti i casi e il linguaggio era sempre assente o limitato a poche parole. Tutti avevano un ritardo nella deambulazione, la maggior parte aveva ipotonia (73%), e la maggior parte aveva un’andatura atassica o instabile. L’iperventilazione era presente in più della metà dei pazienti, che si verificava spontaneamente o scatenata da situazioni emotive. La maggior parte (94%) aveva anche movimenti stereotipati, in particolare delle braccia, dei polsi e delle dita. La maggior parte (89%) aveva un aspetto sorridente, così come l’ansia (81%). Caratteristiche variabili includevano costipazione (77%) e criptorchidismo (33%). Caratteristiche meno comuni includevano microcefalia (7%), convulsioni (20%), e anomalie nell’imaging cerebrale (circa il 50%). Whalen et al. (2012) hanno suggerito e delineato un punteggio diagnostico clinico per PTHS. Lo spettro mutazionale di TCF4 comprendeva il 40% di mutazioni puntiformi, il 30% di piccole delezioni/inserzioni e il 30% di delezioni. La maggior parte di queste erano mutazioni private e generavano codoni di stop prematuri. Quasi tutti i casi si sono verificati de novo; 1 è risultato da mosaicismo somatico nella madre, e c’era 1 coppia di gemelli monozigoti. Le mutazioni missense erano localizzate nel dominio bHLH, che è un hotspot mutazionale. Non c’erano correlazioni genotipo/fenotipo evidenti. I risultati hanno confermato che l’aploinsufficienza di TCF4 è il meccanismo molecolare alla base di PTHS.

In tutti i pazienti PTHS con mutazione eterozigote nel gene TCF4 i cui genitori erano disponibili per l’analisi, è stato dimostrato che la mutazione avviene de novo (Amiel et al., 2007; Zweier et al., 2007).

Con l’ibridazione genomica comparativa in un paziente con PTHS, Amiel et al.8-Mb de novo microdelezione su 18q21.1; tramite cariotipizzazione molecolare con array SNP, Zweier et al. (2007) hanno rilevato una delezione di 1.2-Mb su 18q21.2 in un altro paziente con questa sindrome. In studi di pazienti con caratteristiche fenotipiche coerenti con la sindrome di Pitt-Hopkins, sia Amiel et al. (2007) che Zweier et al. (2007) hanno dimostrato mutazioni eterozigoti de novo nel gene TCF4 (vedi 602272.0001-602272.0004), che si trova nella regione della delezione.

Brockschmidt et al. (2007) hanno identificato una microdelezione de novo 0.5-Mb di 18q21.2 che comprende il gene TCF4 in una ragazza con PTHS. L’analisi RT-PCR ha mostrato che la delezione ha portato all’aploinsufficienza funzionale di TCF4. La delezione si è verificato sul cromosoma paterno.

Zweier et al. (2008) hanno identificato 16 diverse mutazioni di TCF4 (vedi, per esempio, 602272.0005-602272.0006) in 16 (14%) di 117 pazienti con un fenotipo simile alla PTHS. Tredici delle mutazioni erano mutazioni frameshift, nonsense, o splice-site, coerente con aploinsufficienza come il meccanismo che causa la malattia.

De Pontual et al. (2009) hanno identificato 12 diverse mutazioni nel gene TCF4 tra 13 pazienti con sindrome di Pitt-Hopkins. Un raggruppamento di mutazioni nel dominio di base della proteina E ha indicato un hotspot di mutazione. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il TCF4 wildtype ha attivato il costrutto reporter solo quando è stato cotrasfettato con ASCL1 (100790) e gli eterodimeri mutanti ASCL1/TCF4 avevano un’attività trascrizionale ridotta rispetto agli eterodimeri wildtype ASCL1/TCF4, coerente con una perdita di funzione di TCF4. Tutte le mutazioni si sono verificate de novo, tranne 1 che è stato ereditato da una madre che ha avuto depressione cronica ed epilessia dall’età di 20 anni ed era mosaico somatico per la mutazione. Oltre al grave ritardo mentale e ai tratti facciali caratteristici, tutti i pazienti avevano bassi livelli di IgM, ma nessuno mostrava caratteristiche di immunodeficienza. De Pontual et al. (2009) hanno notato che i pazienti erano stati diagnosticati in un periodo di 12 mesi, suggerendo che il disturbo può essere più comune di quanto si pensasse inizialmente.