Perché studiare la meiosi?
Perché studiare la meiosi nelle uova di mammifero?
Comprendere i meccanismi fondamentali della segregazione cromosomica durante la meiosi ha un’immensa rilevanza clinica nel trattamento dell’infertilità umana e dei disturbi congeniti. Errori di segregazione cromosomica durante la meiosi danno origine molto frequentemente all’aneuploidia negli ovuli, un’anomalia cromosomica in cui troppi o troppo pochi cromosomi sono presenti nell’uovo.
L’incidenza dell’aneuploidia negli embrioni umani è sorprendentemente alta, e si verifica in almeno il 5% delle gravidanze (1). È importante notare che, poiché la maggior parte degli embrioni umani con anomalie cromosomiche muore prima della nascita, l’aneuploidia è la causa più frequente di fallimento della gravidanza. Sottolineando questo fatto, solo ~0,3% dei nati vivi sono aneuploidi (2), mentre l’incidenza di aneuploidia aumenta significativamente a quasi il 4% nei nati morti (morti embrionali che si verificano dopo 20 settimane di gravidanza) (2). Questa statistica aumenta ulteriormente negli aborti spontanei dove ~35% degli embrioni sono aneuploidi (2). Una forma comune di aneuploidia è la trisomia, dove sono presenti tre copie di un cromosoma specifico invece di due. Negli aborti spontanei, le trisomie dei cromosomi 16, 21 e 22 rappresentano quasi il 50% di tutte le trisomie (1).
L’aneuploidia negli embrioni non sempre porta al fallimento della gravidanza e alcune anomalie cromosomiche sono compatibili con la vita. Tuttavia, la maggior parte di queste portano spesso a disturbi debilitanti dello sviluppo. Le forme più comuni di aneuploidie compatibili con la vita sono le trisomie del cromosoma 21 e dei cromosomi sessuali. In particolare, la trisomia 21 causa un disturbo dello sviluppo noto come sindrome di Down, che colpisce circa 1 su 1.000 nati vivi in tutto il mondo.
Importante, l’aneuploidia negli embrioni umani è principalmente attribuita a uova cromosomicamente anormali, non allo sperma. I test di cariotipizzazione e di ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) stimano che l’1-4% degli spermatozoi sono aneuploidi (3-5). Al contrario, questi test e recenti analisi citogenetiche hanno rivelato che il 10-70% degli ovuli umani sono cromosomicamente anormali (6-11). Una differenza importante nel modo in cui le uova e gli spermatozoi subiscono la meiosi può spiegare perché le uova, ma non gli spermatozoi, sono più soggetti ad alti tassi di aneuploidia. Durante la spermatogenesi, gli spermatozoi procedono attraverso la meiosi senza ritardo. Tuttavia, durante l’oogenesi, gli ovociti sono tipicamente arrestati nella profase della meiosi I per molti anni prima che i cromosomi omologhi siano segregati. Si pensa generalmente che questo arresto prolungato in meiosi contribuisca all’alta incidenza di errori di segregazione cromosomica negli ovociti. Infatti, l’accuratezza della segregazione cromosomica durante la meiosi diminuisce ulteriormente con l’aumentare dell’età materna, un fenomeno spesso indicato come “effetto età materna”. Dalla scoperta iniziale che l’incidenza della sindrome di Down aumenta con l’età materna (12), diversi studi hanno dimostrato una correlazione simile per la maggior parte delle altre trisomie.
Nonostante l’implicazione clinica di una meiosi errata, sappiamo ancora molto poco sui meccanismi che assicurano un’accurata segregazione cromosomica negli ovociti. Anche se i recenti progressi nelle tecnologie di imaging dal vivo e nella citogenetica ci hanno permesso di studiare la meiosi con dettagli senza precedenti, molto di più è necessario se vogliamo intervenire clinicamente sulla morte degli embrioni umani, sull’infertilità e sui disordini congeniti alla nascita che derivano dall’aneuploidia. Nel laboratorio, combiniamo la microscopia avanzata con la biologia cellulare molecolare e le tecniche biochimiche per studiare gli intricati meccanismi della segregazione meiotica dei cromosomi negli ovociti dei mammiferi.
- T. Hassold, P. Hunt, Errare (meioticamente) è umano: la genesi dell’aneuploidia umana. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold et al., Aneuploidia umana: incidenza, origine ed eziologia. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, La frequenza di aneuploidia tra i singoli cromosomi in 6.821 complementi cromosomici dello sperma umano. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribuzione dell’aneuploidia nei gameti umani: confronto tra sperma umano e ovociti. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidy in spermatozoi umani. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, Il verificarsi di aneuploidia nell’uomo: lezioni dagli studi citogenetici di ovociti umani. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., La citogenetica dei corpi polari: approfondimenti sulla meiosi femminile e la diagnosi di aneuploidia. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., L’ibridazione genomica comparativa Array sui primi corpi polari suggerisce che la non disgiunzione non è il meccanismo predominante che porta all’aneuploidia negli esseri umani. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts et al., Corpo polare array CGH per la previsione dello stato dell’ovocita corrispondente. Parte I: risultati clinici. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Analisi di aneuploidia del cromosoma intero in ovociti umani: focus su ibridazione genomica comparativa. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, Gli effetti relativi dell’età paterna e materna nel mongolismo. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).