Polmonite atipica
Patogeni atipici sono ora responsabili di quasi il 50% dei casi di polmonite.
La polmonite è una delle principali cause di morbilità e mortalità. Ogni anno negli Stati Uniti si verificano circa 4 milioni di casi di polmonite acquisita in comunità,1-3 che comportano circa 1 milione di ricoveri e più di 9 miliardi di dollari di costi sanitari.4 La polmonite è la prima causa di mortalità associata alle infezioni ed è la sesta causa di morte negli Stati Uniti.1
Negli ultimi anni, sia le cause che il trattamento della polmonite hanno subito dei cambiamenti. La polmonite acquisita in comunità è sempre più comune tra le persone anziane e quelle con malattie coesistenti. Tali malattie includono la malattia polmonare ostruttiva cronica, il diabete, l’insufficienza renale e l’insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti con queste e altre malattie possono essere infettati da una varietà di organismi atipici, che vengono isolati con sempre maggiore frequenza dai pazienti con polmonite.
La terminologia della polmonite atipica può essere confusa. La polmonite atipica, usata per la prima volta come termine nel 1938,5 originariamente descriveva un tipo di polmonite in cui i sintomi sistemici sono più prominenti dei sintomi respiratori. Quando la penicillina e l’ampicillina (un tempo antibiotici quasi universalmente efficaci per l’infezione da Streptococcus pneumoniae) erano ampiamente utilizzati, una percentuale significativa di casi non rispondeva al trattamento e veniva etichettata come polmonite atipica primaria. Primaria si riferiva alla polmonite che si verificava come un nuovo evento e atipica al fatto che S. pneumoniae non veniva isolato.
I patogeni che causano la polmonite atipica sono essi stessi considerati atipici, in quanto non sono la classica causa batterica della polmonite acuta acquisita in comunità. In passato, fino al 90% dei casi di polmonite acquisita in comunità erano causati da S. pneumoniae; recentemente, tuttavia, l’importanza relativa di questo patogeno è diminuita. Oggi, S. pneumoniae viene isolato solo in circa il 25% – 60% delle colture di espettorato,6-8 e fino al 40% dei casi di polmonite acquisita in comunità sono dovuti a patogeni atipici.9
Le cause abituali di polmonite atipica includono Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (ex Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila, e Coxiella burnetii.10,11
Infezione da M. pneumoniae
I micoplasmi sono i più piccoli organismi procarioti che possono crescere in terreni di coltura privi di cellule. Questi organismi pleomorfi a vita libera non hanno pareti cellulari e si moltiplicano per fissione binaria. Si trovano negli esseri umani e in altri animali (compresi gli insetti), nelle piante, nel suolo e nelle acque di scarico. M. pneumoniae è stato isolato all’inizio degli anni ’60 e si è scoperto che produce una malattia simile alla polmonite.
A differenza di altri organismi che abitano il tratto respiratorio, M. pneumoniae può attaccarsi all’epitelio respiratorio; la sua punta si lega ai recettori della membrana cellulare. L’organismo non entra nelle cellule dell’ospite né penetra sotto la superficie epiteliale, ma il suo attacco può portare a danni diretti dell’epitelio respiratorio, alla perdita delle ciglia e, infine, alla morte cellulare. Il danno cellulare indotto dal micoplasma può essere causato dal perossido di idrogeno rilasciato dall’organismo, perché non ci sono prove che questo organismo produca una esotossina. Una risposta infiammatoria, caratterizzata dall’infiltrazione di linfociti e macrofagi, causa l’ispessimento delle pareti dei bronchi e degli alveoli.
L’infezione da M. pneumoniae si verifica in tutto il mondo. Sebbene sia endemica nella maggior parte delle aree, l’aumento delle infezioni si verifica nella tarda estate e all’inizio dell’autunno nei climi temperati. Il periodo di incubazione è relativamente lungo (da 2 a 3 settimane), e il picco di incidenza è negli individui dai 5 ai 15 anni di età.12 M. pneumoniae rappresenta dal 15% al 20% di tutte le polmoniti osservate tra i bambini in età scolare e i giovani adulti.13 L’esposizione intensiva a persone infette sembra essere necessaria per la trasmissione; la diffusione dell’organismo da persona a persona è piuttosto lenta, e generalmente avviene solo all’interno di gruppi strettamente associati (come famiglie e reclute militari), piuttosto che attraverso il contatto casuale. L’organismo è generalmente introdotto in una famiglia da un bambino in età scolare.
Le infezioni da micoplasma hanno tipicamente un esordio insidioso, con malessere, mialgia, mal di gola o mal di testa che oscurano e precedono i sintomi del torace da 1 a 5 giorni. La tosse, che inizia intorno al terzo giorno, è caratteristicamente secca, fastidiosa e talvolta parossistica, e diventa una caratteristica prominente. I pazienti di solito non appaiono gravemente malati e pochi sono ricoverati in ospedale. Segni fisici come i rantoli possono diventare evidenti, spesso dopo l’evidenza radiografica della polmonite. I test diagnostici includono le agglutinine a freddo, la fissazione del complemento, la cultura e il test immunoenzimatico. Un aumento di quattro volte degli anticorpi specifici del M. pneumonia nel siero di pazienti acutamente malati e convalescenti rimane lo standard di riferimento per la diagnosi dell’infezione. Le radiografie del torace possono indicare opacità a chiazze, di solito di uno dei lobi inferiori o medi. Circa il 20% dei pazienti soffre di polmonite bilaterale, ma la pleurite e i versamenti pleurici sono insoliti.14 Il decorso della malattia è variabile, ma la tosse, i segni anomali del torace e i cambiamenti radiografici possono estendersi per diverse settimane e possono verificarsi ricadute. Una tosse parossistica prolungata (che simula la pertosse) può verificarsi nei bambini. Infezioni molto gravi sono state riportate negli adulti, di solito in quelli con immunodeficienza o anemia falciforme.15,16
La malattia causata da M. pneumoniae è tipicamente limitata al tratto respiratorio. La tetraciclina e l’eritromicina sono solitamente efficaci nel trattamento della polmonite da micoplasma. L’eliminazione dei sintomi, tuttavia, non è sempre accompagnata dall’eradicazione dell’organismo. L’immunità dopo il recupero non è permanente, e ripetuti attacchi si sono verificati entro 5 anni.
Infezione da C. pneumoniae
I membri del genere Chlamydophila sono patogeni batterici intracellulari obbligati di cellule eucariotiche, con un caratteristico ciclo di crescita diverso da quello di altri organismi batterici. Le infezioni sono iniziate da strutture infettive resistenti all’ambiente e metabolicamente inerti, chiamate corpi elementari. Questi organismi sono piccoli, con un corpo rigido, simile a una spora, che si attacca e viene ingerito da una cellula ospite suscettibile. Nella cellula ospite, i batteri si ingrandiscono e diventano una forma non infettiva chiamata corpo reticolato. Il corpo reticolato si divide ripetutamente per fissione binaria, dando luogo a numerosi corpi elementari che vengono rilasciati dalla cellula ospite e infettano le cellule vicine.
Si sa relativamente poco su come Chlamydophila produce la malattia, ma C. pneumoniae è noto per causare polmonite, faringite, bronchite, otite e sinusite, e ha un periodo di incubazione di circa 21 giorni. Questo organismo è anche sospettato di essere una causa significativa di esacerbazioni acute dell’asma. C. pneumoniae è poco comune nell’infanzia. La via principale di infezione è attraverso goccioline di aerosol. Si ritiene che C. pneumoniae sia la causa più frequente di polmonite acquisita in comunità, ma è raramente identificato come agente infettivo perché i test di laboratorio per la sua identificazione non sono ampiamente utilizzati. Tuttavia, è stato sviluppato un nuovo test di microimmunofluorescenza per il rilevamento degli anticorpi specifici di C. pneumoniae.17
C. pneumoniae è un patogeno respiratorio cronico e spesso insidioso, al quale sembra esserci poca immunità. La riattivazione clinica dell’infezione esistente e la reinfezione sono probabilmente comuni, anche se le due cose sono difficili da distinguere. Studi sieroepidemiologici18 indicano che circa il 60%-80% delle persone in tutto il mondo si infettano con C. pneumoniae durante la loro vita, con un’incidenza dell’1%-2% all’anno. Gravialpneumonie anche fatali sono state osservate in adulti compromessi e bambini piccoli. Questi organismi sono solitamente sensibili alle tetracicline e alle eritromicine.
Infezione da C. psittaci
I ceppi aviari di C. psittaci causano psittacosi (precedentemente chiamata ornitosi), una sindrome simile all’influenza, negli esseri umani. L’organismo è ubiquitario tra le specie aviarie. Gli uccelli infetti possono essere totalmente asintomatici o gravemente malati. Gli uccelli infetti hanno spesso diarrea e rilasciano l’organismo in quantità copiose. Possono anche avere infezioni del tratto respiratorio e congiuntivite. I diffusori asintomatici possono ancora fornire una contaminazione ambientale sufficiente a causare la trasmissione all’uomo. C. psittaci può rimanere vitale nella polvere e nella lettiera della gabbia per mesi.
Le infezioni umane di solito si presentano in forma respiratoria o tifoidea. Il periodo di incubazione per la malattia respiratoria è di circa 10 giorni e la malattia varia da una sindrome simil-influenzale con malessere generale, febbre, anoressia, mal di gola, mal di testa e fotofobia a una malattia grave caratterizzata da delirio e polmonite. La malattia può assomigliare alla broncopolmonite, ma i bronchioli e i bronchi più grandi sono coinvolti come evento secondario e l’espettorato è scarso. L’organismo è trasportato dal sangue in tutto il corpo, e ci possono essere altre complicazioni come meningoencefalite, artrite, pericardite e/o miocardite. Sono stati descritti anche epatomegalia, splenomegalia e un’eruzione cutanea simile a quella della febbre enterica.19,20
La forma tifoidea della malattia comporta uno stato febbrile tossico generale senza coinvolgimento respiratorio. La trasmissione da persona a persona è rara, ma si è verificata. Questa infezione di solito può essere trattata usando un regime di tetraciclina o eritromicina.
Infezione da L. pneumophila
Le Legionellaceae sono bastoncini gram-negativi il cui habitat naturale è l’acqua. Ci sono più di 40 specie geneticamente definite; tuttavia, il sierogruppo 1 di L. pneumophila è il più infettivo.
L’infezione da L. pneumophila si acquisisce respirando acqua aerosolizzata contaminata dall’organismo. Le persone sane sono abbastanza resistenti all’infezione, ma i fumatori e quelli con difese dell’ospite compromesse a causa di malattie croniche sono più suscettibili. La malattia è più comune in coloro che hanno più di 40 anni, con un picco di incidenza tra i 60 e i 70 anni.21,22
Il periodo di incubazione per questo organismo va dai 2 ai 10 giorni. Durante questo periodo, gli organismi inalati alloggiano negli alveoli e vicino ad essi, e le proteine della superficie cellulare aderiscono ai macrofagi, migliorando così la fagocitosi. I batteri non vengono uccisi dai fagociti, ma si moltiplicano al loro interno e vengono rilasciati alla morte dei macrofagi per infettare altri tessuti. La necrosi delle cellule alveolari e il risultato di una risposta infiammatoria causano piccoli ascessi multipli, polmonite e pleurite. La batteriemia è spesso presente. La malattia, chiamata malattia dei legionari, è caratterizzata da febbre alta, stress respiratorio, confusione, allucinazioni e, occasionalmente, segni neurologici focali. La gravità della malattia può variare da una polmonite fatale che progredisce rapidamente a una malattia polmonare relativamente lieve. L’insufficienza respiratoria fatale si verifica in circa il 15% dei casi ospedalizzati.23
L’eritromicina ad alte dosi per via endovenosa è la terapia standard per la polmonite da Legionella. L’azitromicina mostra un’attività antimicrobica migliore dell’eritromicina in vitro e penetra bene nelle cellule e nel tessuto polmonare.24 Sta emergendo come farmaco di scelta, sulla base dell’efficacia osservata negli studi clinici.25 Nei casi gravi, il trattamento può essere supportato dalla rifampicina.26 Come molti altri patogeni, L. pneumophila produce l’enzima b-lattamasi, che la rende resistente a molte penicilline e cefalosporine.
A differenza della maggior parte delle forme di polmonite batterica, la polmonite da legionella può essere prevenuta dall’eradicazione delle specie di legionella nelle varie fonti di acqua che danno luogo alla produzione di aerosol. I metodi per controllare o sradicare questo organismo dalle fonti d’acqua includono il calore (sopra i 60°C) e la disinfezione con cloro o altri biocidi, tra cui il biossido di cloro e la ionizzazione rame-argento.
Infezione da C. burnetii
La febbre Q è una malattia causata dalla rickettsia C. burnetii, che si propaga in pecore e bovini, dove non produce sintomi. Le infezioni umane si verificano come risultato del contatto non solo con tali animali, ma anche con altri esseri umani infetti, aria e polvere, ospiti selvatici reservoir e altre fonti. Q sta per query, e la malattia è così chiamata perché l’agente eziologico era sconosciuto a metà degli anni ’30, quando la malattia fu descritta per la prima volta.
C. burnetii è un parassita intracellulare obbligato. Un batterio pleomorfo, gram-negativo, questo organismo si riproduce tipicamente all’interno del fagolisoma dei macrofagi. Le osservazioni sulla crescita di questo organismo suggeriscono che ha un ciclo di sviluppo e che ha bisogno di condizioni acide per compiere livelli significativi di sintesi macromolecolare.27 A differenza di altre rickettsiae, C. burnetii produce una forma di spora piccola, densa e altamente resistente, la cui stabilità nell’ambiente è importante per la trasmissione.28
Anche se C. burnetii è globalmente ubiquitario, le infezioni causate da questo organismo spesso non vengono segnalate o vengono diagnosticate in modo errato. C. burnetii può, infatti, essere il più infettivo di tutti i batteri. Le infezioni umane seguono generalmente l’inalazione o il contatto diretto con l’organismo nel latte, nell’urina, nelle feci o nei prodotti di nascita degli animali infetti. Questo organismo può sopravvivere sulla lana per 7-10 mesi, nel latte fino a 40 mesi e nelle feci delle zecche per almeno un anno.29-31 La maggior parte degli individui acquisisce la malattia come rischio professionale.
La polmonite da febbre Q di solito segue l’inalazione di aerosol contenenti C. burnetii. L’ingresso nei polmoni porta all’infezione dei macrofagi alveolari. La maggior parte delle infezioni sono subcliniche.32,33 Il periodo di incubazione della forma acuta della malattia è solitamente di circa 2 settimane, ma può essere più lungo. Oltre a una malattia febbrile aspecifica, il paziente può sviluppare un forte mal di testa, sintomi respiratori e una polmonite atipica. La rickettsia può anche diffondersi al fegato e causare epatite. Lo spettro delle manifestazioni dell’infezione dovuta a C. burnetii continua ad espandersi. Alcuni dei risultati descritti più recentemente sono la colecistite acalcolosa, la rabdomiolisi, la persistenza a lungo termine della Coxiella, la sindrome da fatica post febbre Q e la sindrome uremica emolitica.34
Dopo circa 2 settimane, la maggior parte delle infezioni da C. burnetii si risolve senza trattamento antibiotico, ma la malattia può diventare cronica. La polmonite da febbre Q generalmente risponde al trattamento con doxiciclina, chinoloni o macrolidi. La somministrazione di questi antibiotici può ridurre la durata della febbre nell’infezione acuta ed è raccomandata nei casi di infezione cronica. L’alcalinizzazione del fagolisosoma acido con clorochina o idrossiclorochina è stata suggerita per ottenere una migliore uccisione batterica, in particolare nei casi di endocardite da febbre Q.35,36 C. burnetii può essere recuperato da alcuni pazienti dopo mesi o addirittura anni di trattamento continuo. Il genoma completo di C. burnetii è stato recentemente sequenziato,31 il che potrebbe portare a metodi diagnostici più semplici e a nuove modalità di trattamento.
Principi del trattamento
Fattori nel trattamento della polmonite atipica includono la valutazione iniziale della gravità della polmonite, che detta il sito del trattamento (casa, ospedale o unità di terapia intensiva); cure di supporto appropriate (fluidi e ossigenazione); indagine e trattamento delle condizioni comorbide (malattia polmonare ostruttiva cronica o cardiopatia ischemica); decisioni di fine vita (stato di rianimazione e l’inizio e la cessazione del supporto ventilatorio); e la dimissione.
Uno dei primi passi nella gestione dei pazienti con polmonite è decidere se devono essere ricoverati. Una volta che la polmonite è suggerita dai risultati della radiografia del torace, può essere una sfida determinare quali pazienti possono essere trattati come pazienti ambulatoriali e quali devono essere ricoverati.
Il trattamento per la polmonite atipica è solitamente iniziato empiricamente perché, in molti casi, gli agenti patogeni specifici non sono ancora stati identificati. Diverse classi di antibiotici sono efficaci contro i patogeni atipici, ma gli antibiotici b-lattamici sono generalmente inefficaci perché C. pneumoniae e Legionella sono organismi intracellulari e M. pneumoniae non ha una parete cellulare.
Eritromicina e (in alcuni casi) tetraciclina sono state scelte tradizionali per il trattamento della polmonite atipica. L’eritromicina e la tetraciclina sono efficaci contro il M. pneumoniae e hanno dimostrato di ridurre la durata dei sintomi nell’infezione da C. pneumoniae.37,38 I macrolidi più recenti come l’azitromicina e la claritromicina hanno una buona attività contro M. pneumoniae, C. pneumoniae e le specie di Legionella e generalmente sono meglio tollerati dell’eritromicina.39-43 Anche la doxiciclina è efficace,44 e in genere è associata a minori effetti avversi gastrointestinali. I fluorochinoloni hanno anche dimostrato un’eccellente attività contro M. pneumoniae, C. pneumoniae e le specie di Legionella.45-48 Le raccomandazioni empiriche specifiche si basano sul fatto che il paziente sia ricoverato o trattato come paziente ambulatoriale.
Conclusione
I patogeni atipici sono ora responsabili di quasi il 50% dei casi di polmonite, quindi è discutibile se il termine atipico sia davvero applicabile. Data la prevalenza dei patogeni atipici e la morbilità a cui sono associati, la Infectious Diseases Society of America49 raccomanda un approccio terapeutico empirico che includa agenti con una buona attività sia contro i patogeni tipici che atipici.
Phyllis C. Braun, PhD, è professore, Dipartimento di Biologia, Fairfield University, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, è uno scrittore che contribuisce per RT.
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