Prevenzione del cancro e ricerca attuale

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Prevenzione del cancro e ricerca attuale

La sindrome di Cushing come risultato della produzione ectopica di ACTH è stata riportata in associazione con una varietà di tumori maligni. Più comunemente è visto con tumori neuroendocrini come il cancro del polmone a piccole cellule (che rappresenta circa il 50% dei casi di sindrome ACTH ectopica), sindrome carcinoide e carcinoma midollare della tiroide. È stato anche visto in casi di adenocarcinoma del polmone, del seno, della prostata e del pancreas. La sindrome ACTH ectopica è evidente in circa il 2-5% dei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule e si verifica sia nella malattia a stadio limitato che esteso. La sindrome ACTH ectopica ha invariabilmente una prognosi sfavorevole, a meno che non sia associata alla sindrome carcinoide.

I pazienti sono diagnosticati con la sindrome ACTH ectopica se hanno segni clinici e sintomi di produzione eccessiva di corticosteroidi e almeno due dei seguenti criteri: ipokaliemia spontanea (potassio < 3.2 mmol/l), livello di cortisolo plasmatico > 660 nmol/l con perdita di variazione diurna e/o mancanza di sopprimibilità da parte del desametasone, livello di ACTH plasmatico > 22 pmol/l, e livello di cortisolo libero urinario delle 24 ore > 400 nmol/giorno. Oltre a questi test, il campionamento del seno petroso inferiore dei livelli di ACTH è una tecnica invasiva che viene talvolta utilizzata per differenziare la sindrome di ACTH ectopica dalla malattia di Cushing (sindrome di Cushing dovuta all’adenoma ipofisario) . Vedere la tabella 2 per una sintesi delle indagini utilizzate per determinare le diverse cause della sindrome di Cushing.

Si deve notare che i segni clinici della sindrome di Cushing non sono sempre evidenti nella sindrome da ACTH ectopico, con solo anomalie metaboliche presenti in alcuni pazienti. L’ACTH ectopico può quindi imitare la sindrome di Conn (iperaldosteronismo primario), tranne che le concentrazioni plasmatiche di aldosterone e renina sono basse. Questo riflette la rapida insorgenza di un grave ipercortisolismo ad un livello in cui vi è una significativa cross-reattività al recettore dei mineralocorticoidi (aldosterone) nel rene.

I pazienti con sindrome ACTH ectopica hanno un’alta incidenza di infezioni, diabete e ipertensione derivanti dall’eccesso di steroidi. La morte è invariabilmente dovuta alla crescita del tumore, ma l’infezione (neutropenica e non neutropenica) è stata spesso notata come causa di morte. Gli studi suggeriscono che la produzione ectopica di ACTH è un fattore prognostico avverso, anche se la ragione di ciò non è chiara. Le possibilità sono un aumento del rischio di infezioni e complicazioni diabetiche e forse che l’eccesso di ACTH significhi un cancro più aggressivo.

Le strategie di trattamento includono il trattamento del cancro sottostante, il trattamento dell’anomalia endocrina e il trattamento delle complicazioni (infezioni, diabete e ipertensione). In una serie di casi di 14 pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule e sindrome ACTH ectopica (cinque con malattia in stadio limitato, nove con malattia in stadio esteso), risposte tumorali oggettive alla chemioterapia sono state viste in tre pazienti (risposta completa in due, risposta parziale in uno). La sopravvivenza mediana era di 10 e 5 mesi nei pazienti con malattia in stadio limitato ed esteso, rispettivamente, e la sopravvivenza mediana per l’intero gruppo di 14 pazienti era di 5 mesi e mezzo. In un altro studio su 10 pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule e valutabili per la risposta ormonale alla chemioterapia, c’è stata una risposta completa, parziale e nessuna risposta ormonale in due, cinque e tre pazienti. La sopravvivenza mediana era di soli 3,57 mesi, il che illustra le scarse prospettive di questa condizione. Mentre la chemioterapia ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza mediana nei pazienti con carcinoma a piccole cellule metastatico, non ci sono prove che migliori la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma a piccole cellule e produzione ectopica di ACTH.

Ci sono stati rapporti di casi che concordano con questa prognosi negativa. Uno era quello di un paziente di 69 anni con carcinoma neuroendocrino secernente ACTH dell’Ampolla di Vater e metastasi al fegato, in cui il paziente è morto dopo quattro mesi nonostante la somministrazione di chemioterapia combinata irinotecan cisplatino. Un altro era di un paziente di 48 anni con carcinoma neuroendocrino del colon sigmoide e metastasi epatiche, in cui il paziente è morto di sepsi neutropenica dopo due cicli di chemioterapia palliativa. Il fatto che la sopravvivenza sia così scarsa in questi pazienti fa dubitare che la chemioterapia abbia un impatto significativo sulla sopravvivenza. Tuttavia, ci sono stati alcuni casi in cui i pazienti hanno fatto meglio. Uno era quello di una donna di 55 anni che aveva subito una tiroidectomia totale 20 anni prima e poi ha sviluppato ACTH ectopico come risultato di una recidiva con malattia metastatica che colpisce i polmoni, le ossa e i nodi mediastinici e del collo. Il trattamento con l’inibitore della chinasi vandetanib ha portato a un miglioramento radiologico, biochimico e clinico entro due mesi di trattamento. Un altro caso riportato è quello di una donna di 27 anni con un carcinoma neuroendocrino pancreatico scarsamente differenziato secernente ACTH con metastasi ovariche e pelviche, che è stato trattato con un ampio intervento chirurgico (pancreatectomia parziale, splenectomia, ooforectomia bilaterale ed escissione dei noduli peritoneali) seguito da chemioterapia. La successiva recidiva linfonodale pelvica si è verificata 19 mesi dopo l’intervento chirurgico e questa non ha risposto alla chemioterapia di seconda linea.

Altri trattamenti per migliorare i sintomi dovuti alla produzione ectopica di ACTH includono farmaci per diminuire la produzione di steroidi endogeni da parte delle ghiandole surrenali, come il metipone, il ketoconazolo, l’aminoglutetimide e gli analoghi della somatosatina. L’ablazione surrenale (tramite mitotano, embolizzazione o surrenalectomia) è un’altra opzione di trattamento per diminuire la produzione di steroidi endogeni. Il controllo del diabete e della pressione sanguigna è importante e richiede un attento monitoraggio.

Il metrapone inibisce la sintesi steroidea surrenale inibendo l’enzima steroide 11β-idrossilasi e successivamente questo diminuisce la conversione dell’11-deossicortisolo al più potente glucocorticoide cortisolo. È stato dimostrato che produce un miglioramento clinico, ormonale e biochimico nei pazienti con sindrome ACTH ectopica. In una serie di casi, il metirapone somministrato a una dose mediana di 4000 mg/giorno (range 1000 – 6000 mg/giorno) ha portato a una riduzione dei livelli di cortisolo in 13 di 18 (70%) pazienti con sindrome ACTH ectopica. I livelli di cortisolo sono diminuiti da un livello mediano di 1023 nmol/l (range 823 – 6354 nmol/l) a < 400 nmol/l. Il farmaco è stato ben tollerato e gli effetti collaterali più comuni sono stati l’ipoadrenalismo transitorio e l’irsuitismo.

Analoghi della Somatostatina hanno anche dimostrato di essere promettenti per ottenere miglioramenti ormonali nei tumori carcinoidi. In uno studio, due pazienti con sindrome ACTH dovuta a tumori carcinoidi polmonari sono stati trattati con l’analogo della somatostatina a lunga azione SMS 201-995 (Sandostatin). Un paziente ha avuto una riduzione del 50% dell’ACTH sierico, ottenuta entro 4 ore da una singola dose di 50 mcg. Nell’altro paziente una remissione clinica e biochimica è stata mantenuta per 10 settimane con 100 mcg tre volte al giorno.

In un altro studio, il ketoconazolo ha dimostrato di ottenere risposte cliniche, ormonali e biochimiche. Quindici pazienti con sindrome ACTH ectopica sono stati valutati per la risposta al ketoconazolo dato in una dose giornaliera che va da 400 a 1200 mg. Dopo aver iniziato il ketoconazolo, l’ipopotassiemia è migliorata in 13 dei 14 pazienti valutabili, anche se solo cinque sono stati in grado di interrompere l’integrazione di potassio e i farmaci che conservano il potassio. L’alcalosi metabolica ha risposto completamente in 8 degli 11 pazienti valutabili. Sette dei 10 pazienti valutabili con diabete nuovo o peggiorato hanno avuto un controllo glicemico migliorato, e in uno dei pazienti l’insulina o i farmaci ipoglicemizzanti orali hanno potuto essere sospesi. Tutti gli otto pazienti valutabili con ipertensione nuova o peggiorata hanno avuto un controllo della pressione sanguigna migliorato, anche se gli antipertensivi hanno potuto essere sospesi solo in un paziente. La risposta ormonale è stata valutata utilizzando i livelli di cortisolo libero urinario in 12 pazienti, con una risposta completa (normalizzazione del livello di cortisolo libero urinario) vista in cinque pazienti e una risposta parziale in tre pazienti. Va notato che i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia concomitante, rendendo così difficile determinare se la risposta sia stata ottenuta dalla chemioterapia o dal ketoconazolo. Importante è che in coloro che hanno una risposta ormonale con il ketoconazolo, c’è una risposta steroidea inadeguata allo stress (ad esempio, l’infezione). Questo ha portato alla raccomandazione che i corticosteroidi di mantenimento dovrebbero essere dati a coloro che hanno una normalizzazione degli ormoni e che la sostituzione steroidea precoce dovrebbe essere data in momenti di stress in coloro che hanno una risposta ormonale parziale. Questa dovrebbe essere anche la pratica in quelli trattati con altri farmaci utilizzati per diminuire la produzione di steroidi endogeni, come il metirapone e l’aminoglutetimide.

In sintesi, il trattamento della sindrome ACTH ectopica dovuta a una neoplasia sulla base delle prove attuali sarebbe: rinvio urgente all’oncologia per la valutazione e per la considerazione di iniziare un trattamento oncologico attivo; considerazione delle terapie per ridurre la produzione di steroidi endogeni; dare sostituzione steroidea nei rispondenti ormonali completi e in tempi di stress fisiologico nei rispondenti ormonali parziali; trattamento precoce di infezione sospetta; gestione attiva di intolleranza al glucosio e ipertensione. Questo è un problema multidisciplinare e ha bisogno del coinvolgimento delle specialità di endocrinologia, oncologia, biochimica clinica, istopatologia, radiologia e cure palliative. Anche se idealmente gli studi randomizzati controllati dovrebbero valutare gli interventi coinvolti, è improbabile che siano fattibili, data la rarità della condizione e che i dati ad oggi sono basati su serie di casi. Invece le prove future saranno probabilmente ottenute adottando un quadro nazionale di raccomandazioni per la pratica e controllando i risultati di conseguenza.