Prevenzione e trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia nei pazienti diabetici | Revista Española de Cardiología
INTRODUZIONE
Le malattie cardiovascolari sono la complicazione di gran lunga più importante del diabete mellito. Al giorno d’oggi, le complicazioni cardiovascolari sono il principale fattore di rischio di morbilità e mortalità nei pazienti diabetici.1 È noto che la malattia cardiaca più frequente nel diabete è la coronaropatia, comprese le arterie epicardiche principali e il microcircolo. La mortalità da infarto miocardico acuto è maggiore nei pazienti diabetici a breve e lungo termine.2 Allo stesso modo, l’iperglicemia scarsamente controllata è associata a una maggiore mortalità nella fase acuta dell’infarto miocardico acuto.3 Tuttavia, non è stato molto tempo fa che c’erano meno informazioni disponibili sull’associazione tra diabete mellito e l’altra complicanza cardiovascolare principale, l’insufficienza cardiaca. L’interesse per l’insufficienza cardiaca è cresciuto drammaticamente nell’ultimo decennio per diversi motivi: a) prevalenza crescente; b) prognosi infausta (simile a quella dei comuni tipi di cancro); c) aumento del tasso di ricoveri ospedalieri; d) incidenza molto alta (in particolare nelle persone anziane), ed e) alto costo economico. Allo stesso modo, lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di migliorare la prognosi e la qualità della vita dei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia ha contribuito a suscitare interesse.
Anche se l’ipertensione arteriosa e la coronaropatia sono le cause fondamentali dell’insufficienza cardiaca congestizia nella nostra area geografica, anche il diabete mellito è associato a un rischio maggiore di sviluppare insufficienza cardiaca, oltre che a una prognosi peggiore. Non si sa con certezza se questa maggiore incidenza di insufficienza cardiaca nel diabete sia dovuta alle conseguenze della malattia coronarica associata al diabete o se sia una conseguenza diretta del diabete che è indipendente dall’ischemia miocardica, la cosiddetta “cardiomiopatia diabetica”. Sebbene alcuni autori ritengano che esistano sufficienti prove patogenetiche ed epidemiologiche per sostenere la presenza di un danno miocardico diretto nel diabete,4 è probabilmente più vicino alla verità supporre che la patogenesi dell’insufficienza cardiaca nel diabete sia multifattoriale, e che l’ischemia miocardica e l’ipertensione arteriosa abbiano un ruolo importante nella condizione. Tuttavia, ci sono risultati che supportano l’idea che il diabete produce un danno miocardico diretto.
PATOGENESI DELLA CARDIOMIOPATIA DIABETICA
È un fatto accertato che i pazienti con diabete mellito sviluppano la malattia coronarica prima, hanno una maggiore incidenza di malattia multivasale, e tendono a soffrire di malattia più grave e diffusa.5 Anche i cambiamenti microangiopatici nei piccoli vasi possono contribuire alla cardiomiopatia diabetica.6 Allo stesso modo, è noto che un’alta percentuale di diabetici, che va dal 28% al 68%, ha un’ipertensione arteriosa associata. Questo può spiegare in parte l’aumento della massa ventricolare sinistra (ipertrofia ventricolare) osservato nei pazienti diabetici. Tuttavia, esistono prove sperimentali e cliniche che molti dei disturbi funzionali e morfologici associati al cuore nei pazienti diabetici possono essere indipendenti dai due fattori di cui sopra.
In modelli sperimentali di diabete indotto da alossano o streptozotocina nei maiali o nei ratti,7,8 sono stati dimostrati vari disturbi miocardici, come una riduzione del volume dell’ictus (nonostante le normali pressioni di riempimento ventricolare), aumento della rigidità ventricolare, aumento della massa ventricolare sinistra, prolungamento delle fasi di contrazione e rilassamento, estensione del tempo di rilassamento isovolumetrico, aumento delle pressioni end-diastoliche e diminuzione della velocità di accorciamento. Questi disturbi funzionali e morfologici possono avere un’origine biochimica. Nei ratti diabetici, sono stati descritti disturbi nell’ATPasi e negli isoenzimi della miosina, alterazione del trasporto del calcio, cambiamenti nella funzione dei recettori di membrana e anomalie nel metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e dei nucleotidi di adenina.7,8 Allo stesso modo, nel diabete esiste una disfunzione endoteliale che può essere importante per lo sviluppo dell’insufficienza cardiaca. La combinazione di ipertensione arteriosa e diabete mellito nei ratti porta ad una maggiore mortalità, con un effetto sinergico, come si verifica anche nella pratica clinica umana.
L’ipertrofia ventricolare sinistra solitamente presente nei pazienti diabetici potrebbe essere dovuta in parte all’alta prevalenza di ipertensione arteriosa o di ischemia miocardica, come è stato notato. Tuttavia, ci sono dati che suggeriscono che può essere un fenomeno indipendente, come nei modelli sperimentali. Diversi studi hanno dimostrato che i diabetici, in particolare le donne, hanno una maggiore massa ventricolare sinistra a causa dell’aumentato spessore della parete e dei maggiori diametri ventricolari.9 Il diabete sembra essere un fattore indipendente in questa ipertrofia.9 Altre anomalie riscontrate nei cuori umani diabetici includono fibrosi interstiziale, edema interstiziale e microcircolazione ristretta in assenza di ipertensione o malattia coronarica epicardica.6 Come si è verificato negli animali da esperimento, l’associazione dell’ipertensione al diabete aumenta significativamente il danno morfologico, originando un potente substrato per lo sviluppo dell’insufficienza cardiaca.
EVIDENZA EPIDEMIOLOGICA
Dalla descrizione iniziale di Rutler et al10 della cardiomiopatia diabetica quasi 30 anni fa, basata sullo studio post mortem di 4 casi, si sono accumulate molte prove dell’associazione tra diabete mellito e insufficienza cardiaca da studi clinici ed epidemiologici. I dati dello studio Framingham indicano che i pazienti diabetici hanno un rischio maggiore di sviluppare insufficienza cardiaca rispetto ai non diabetici.11,12 Questo rischio è 2 e 5 volte maggiore per uomini e donne, rispettivamente. L’eccesso di rischio di insufficienza cardiaca persiste dopo aver aggiustato i casi per età, presenza di ipertensione arteriosa, obesità, ipercolesterolemia e malattia coronarica.11 Il diabete è anche un fattore di rischio di morte improvvisa. Studi più recenti hanno dimostrato che l’esistenza di una cardiopatia ischemica, in particolare nei pazienti che hanno subito un infarto miocardico, è associata a una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca nei diabetici che nei non diabetici.13 Non sono note la frequenza e la velocità dell’evoluzione da anomalie funzionali e morfologiche precliniche a disfunzione ventricolare sintomatica, né il ruolo che il controllo metabolico dell’iperglicemia può svolgere nel prevenire questa evoluzione. Non si sa se un corretto controllo metabolico può far sì che le anomalie miocardiche si rimettano. Dati recenti indicano che questi disturbi possono verificarsi sia nel diabete mellito di tipo 1 che di tipo 2.14
PROGNOSI DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA NEI PAZIENTI DIABETICI
I tassi di mortalità e di complicazioni dell’insufficienza cardiaca sono maggiori nei pazienti diabetici che in quelli non diabetici. In una recente meta-analisi che includeva quasi 13 000 pazienti con disfunzione ventricolare sintomatica o asintomatica dopo infarto miocardico, dagli studi SAVE, AIR, TRQCE e SOLVD, la mortalità era del 36,4% e del 24,7% nei diabetici e nei non diabetici, rispettivamente,15 anche se il ruolo relativo di altri fattori concomitanti non era ben definito. Anche i sottostudi di altri studi clinici più recenti dimostrano una maggiore mortalità nei pazienti diabetici. Così, nello studio MOCHA con carvedilolo (uno degli studi del Programma USA di carvedilolo), la mortalità nei pazienti assegnati al gruppo placebo era del 30% nei diabetici e del 9% nei non diabetici.16 Nello studio ATLAS, questi tassi erano rispettivamente del 49% e del 42%,17 come è avvenuto anche nello studio MERIT-HF con metoprololo.18 Una recente pubblicazione dei dati dello studio TRACE (trandolapril post infarto miocardico) ha dimostrato che l’impatto negativo del diabete sulla prognosi dei pazienti con disfunzione ventricolare post infarto è incostante, ma aumenta progressivamente nel tempo.19
Trattamento farmacologico dell’insufficienza cardiaca nei pazienti diabetici
Il trattamento farmacologico dell’insufficienza cardiaca è essenzialmente simile nei pazienti diabetici e non diabetici, e si basa sulla somministrazione di diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI), e beta-bloccanti, così come digitalici, spironolattone e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARA II) nei casi adatti. Va notato che tutte le informazioni disponibili sull’utilità di questi farmaci nei pazienti con insufficienza cardiaca derivano da studi clinici condotti in pazienti con frazione di eiezione depressa (tradizionalmente nota come “insufficienza cardiaca sistolica”). Ad oggi, non ci sono informazioni sull’effetto prognostico di questi farmaci nei pazienti con “insufficienza cardiaca diastolica” (o, come viene più correttamente definita, “insufficienza cardiaca con funzione sistolica conservata”). Sono in corso studi, fondamentalmente con ARA II, che dovrebbero fornire preziose informazioni sul trattamento di questo problema, che rappresenta una percentuale crescente di tutti i casi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti più anziani.20
Le informazioni disponibili sui risultati dei farmaci menzionati in precedenza nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca e funzione sistolica depressa non sono stati tratti da studi specificamente progettati nei diabetici, ma da studi clinici generali di insufficienza cardiaca, in cui sono state fatte analisi post hoc nei sottogruppi di pazienti diabetici. Inoltre, in tutti i casi, la diagnosi di diabete è stata definita dalla storia clinica, senza fare distinzioni tra diabete tipo 1 e tipo 2, che è molto più frequente. I diuretici sono i farmaci che migliorano più rapidamente ed efficacemente i sintomi congestizi nei pazienti con insufficienza cardiaca, anche se nessuno studio clinico ha studiato il loro effetto sulla prognosi e la mortalità. Poiché i diuretici possono aumentare i valori della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2, in particolare a dosi elevate, è necessaria un’attenta titolazione della dose in questi pazienti, per determinare la dose minima efficace.
Gli ACEI sono i farmaci che per primi hanno dimostrato un miglioramento della sopravvivenza dei pazienti con insufficienza cardiaca e una frazione di eiezione depressa, nonché i casi di disfunzione ventricolare asintomatica. Questi risultati sono applicabili anche ai pazienti diabetici, come dimostrato da una sottoanalisi dello studio SOLVD, dove è stato riscontrato che gli ACEI erano efficaci nei diabetici quanto nei non diabetici nel ridurre la mortalità e il tasso di riammissione.21 Nella meta-analisi menzionata in precedenza,15 il beneficio assoluto era maggiore per i pazienti diabetici (36 vite salvate per 1000 pazienti trattati con ACEI nei non diabetici contro 48 per 1000 nei diabetici). Per quanto riguarda la dose più efficace di ACEI, alta o bassa, i dati dello studio ATLAS, che ha confrontato il lisinopril in dosi di 35 mg contro 5 mg, hanno dimostrato una maggiore riduzione del rischio relativo di mortalità con la dose alta rispetto a quella bassa in 611 pazienti diabetici (su un totale di 3164 inclusi nello studio) che nei non diabetici (14% e 6%, rispettivamente). La tollerabilità della dose elevata di lisinopril era buona e simile nei pazienti diabetici e non diabetici.17 Anche se i risultati non hanno raggiunto il livello di significatività statistica convenzionale, la dose massima tollerata di ACEI sembra essere l’opzione più appropriata nei pazienti diabetici.17
In pochi anni i beta-bloccanti sono passati dall’essere controindicati nell’insufficienza cardiaca ad essere farmaci di scelta grazie al loro effetto prognostico molto favorevole nei pazienti con insufficienza cardiaca e disfunzione sistolica. Tradizionalmente, il diabete era considerato una controindicazione relativa al loro uso, ma attualmente i beta-bloccanti hanno un effetto favorevole nei pazienti diabetici con ipertensione arteriosa o cardiopatia ischemica, così come l’insufficienza cardiaca. Nello studio MOCHA16 la maggiore riduzione della mortalità ha avuto luogo nel sottogruppo di pazienti diabetici trattati con carvedilolo; la mortalità a 6 mesi era del 6% in questi pazienti, rispetto al 30% nel gruppo di controllo. Al contrario, nello studio MERIT-HF è stato osservato un effetto leggermente meno benefico del metoprololo nei pazienti diabetici che in quelli non diabetici.
In relazione all’ARA II, gli studi con l’irbesartan indicano che questi farmaci possono aumentare la frazione di eiezione nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca.22 Nello studio ELITE 1, la mortalità nel sottogruppo di pazienti diabetici di età superiore ai 65 anni era minore con il losartan che con il captopril (4,6% vs 13,6%).23 Recentemente sono stati resi noti i risultati dello studio Val-HeFT, che ha confrontato l’associazione di valsartan e captopril con il solo captopril in pazienti con insufficienza cardiaca moderata. L’aggiunta di valsartan all’ACEI ha prodotto una diminuzione delle riammissioni e un maggiore miglioramento sintomatico, anche se non ha ridotto la mortalità. Non abbiamo ancora un’analisi del sottogruppo di pazienti diabetici in questo studio. Altri studi in corso con ARA II, come CHARM con candesartan, o altri con losartan o irbesartan, aiuteranno a conoscere meglio il ruolo di questi farmaci nel trattamento dell’insufficienza cardiaca con funzione sistolica sia conservata che depressa.
Prevenzione dell’insufficienza cardiaca nei pazienti diabetici
La prevenzione dello sviluppo dell’insufficienza cardiaca nei pazienti diabetici richiede, in primo luogo, la prevenzione della malattia coronarica e, in secondo luogo, un adeguato controllo dell’ipertensione arteriosa (i valori raccomandati della tensione arteriosa devono essere inferiori a 130/85 mm Hg). Come è stato commentato in precedenza, non si sa ancora se il controllo metabolico del diabete possa prevenire o far remettere i disturbi del miocardio e del microcircolo coronarico. Tuttavia, alcuni importanti studi clinici hanno contribuito dati sull’utilità di alcuni farmaci (ACEI e ARA II) nella prevenzione primaria dell’insufficienza nei pazienti diabetici. Dalla pubblicazione dello studio HOPE, è noto che il trattamento con un ACEI, il ramipril, riduce significativamente la comparsa di eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio senza malattia cardiaca nota.24 Questo effetto benefico è stato osservato anche nel sottogruppo di pazienti diabetici (Micro-HOPE).25 Tuttavia, e sebbene il ramipril abbia mostrato un effetto benefico in relazione ai sintomi dell’insufficienza cardiaca, non ha ridotto significativamente il numero di ricoveri. Al contrario, nello studio RENAAL, che ha confrontato il losartan con il placebo in pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia, il losartan ha prodotto una riduzione del rischio di un primo ricovero per insufficienza cardiaca del 32% (P=.005).26 Una sottoanalisi dello studio HOPE in pazienti con insufficienza renale non ha mostrato differenze nei ricoveri per insufficienza cardiaca tra ramipril e placebo.27 Pertanto, sembra che l’ARA II possa avere un effetto protettivo contro lo sviluppo dell’insufficienza cardiaca nei pazienti diabetici con nefropatia, e che questo effetto non sia stato riscontrato con gli ACEI. Studi futuri dovrebbero confermare questi risultati e determinare se questo effetto favorevole ha luogo anche in pazienti diabetici senza insufficienza renale.