PTH contro PTHrP – Piccole differenze, grandi implicazioni

PTH contro PTHrP – Piccole differenze, grandi implicazioni

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

Un fumatore maschio depresso di 48 anni con un po’ di problemi di alcol si presenta al dipartimento di emergenza con un peggioramento della fatica, forti dolori lombari, stipsi, dolori addominali e 4 giorni di emesi da caffè

Questo potrebbe essere tutto. Gastroenterite virale? Forse. Intossicazione alimentare? Probabilmente no. Emorragia gastrointestinale superiore? Probabile, dato il suo uso di alcol. Si inviano le analisi di routine e poi si viene chiamati per un valore critico: il calcio è 13,8 mg/dl. L’albumina è normale. Poi, si controlla il livello dell’ormone paratiroideo (PTH) e risulta basso a 7 pg/mL (normale = 11-54 pg/mL).

Il calcio entra nel corpo attraverso la dieta. Il quaranta per cento viene assorbito nell’intestino tenue attraverso la membrana del bordo delle spazzole, e il resto viene escreto nelle feci. La vitamina D agisce direttamente sulle cellule epiteliali intestinali per legare il calcio, facilitando il suo assorbimento. Negli stati di basso contenuto di calcio, il PTH viene rilasciato dalle ghiandole paratiroidi tramite esocitosi. Agisce quindi direttamente sull’osso, legandosi al recettore PTH-1 degli osteoblasti per opporsi all’inibizione della via di segnalazione β-catenina/Wnt, stimolando così la proliferazione degli osteoclasti. Contemporaneamente, il PTH agisce direttamente sul rene per aumentare il riassorbimento renale del calcio facilitando la conversione della vitamina D nella sua forma più attiva. Il PTH dimostra sia un effetto anabolico che catabolico sull’osso a seconda del suo metodo di somministrazione; l’infusione continua di PTH provoca una grave ipercalcemia e una diminuzione netta del volume osseo, mentre il trattamento quotidiano intermittente di PTH aumenta la formazione ossea. Questo meccanismo è incompleto, ma la ricerca ha implicato il ruolo della proteina di segnalazione Wnt WNT-4 nella differenziazione delle cellule osteoprogenitrici.

L’eziologia ambulatoriale più comune di ipercalcemia è l’iperparatiroidismo primario dovuto a un adenoma paratiroideo. Se l’adenoma è singolo e abbastanza grande, può essere rilevato su una scansione Sestamibi e trattati con resezione chirurgica.

Iperparatiroidismo secondario è spesso dovuto alla malattia renale cronica, in cui un fallimento di riassorbire il calcio a livello del tubulo distale risultati in bassi livelli di calcio nel siero e il picco reattivo in PTH. Inoltre, una diminuzione della 1α-idrossilazione della 25 vitamina D da parte del rene si traduce in una diminuzione del livello di 1,25 vitamina D. Questa è la forma più attiva di vitamina D, che facilita l’assorbimento intestinale del calcio. Un’altra causa di iperparatiroidismo secondario è la carenza di vitamina D, che può derivare da cause dietetiche, da malassorbimento o (meno comunemente) da ragioni genetiche. In entrambi i casi di iperparatiroidismo secondario, i livelli di calcio nel siero possono essere leggermente elevati, ma raramente sono drammaticamente alti.

Con un PTH soppresso di 7, questo paziente chiaramente non ha iperparatiroidismo primario o secondario. Il nostro pensiero va ad altre cause di ipercalcemia. Prende dei diuretici? No. Qualche storia di problemi alla tiroide o sintomi di tireotossicosi? No. Ha recentemente sperimentato un’immobilizzazione prolungata, forse in seguito a un intervento ortopedico? Negativo. Ha fatto un’overdose di latticini, antiacidi, o ha preso alte dosi di vitamine A o D? Non che lui possa ricordare. Storia di tubercolosi o altre malattie granulomatose? No. Strana storia familiare di alti livelli di calcio nel sangue? Non ne ha idea.

A questo punto, l’ipercalcemia di malignità deve essere considerata. Questo è più comunemente causato dalla produzione tumorale di peptide legato all’ormone paratiroideo, o PTHrP. Anche se tipicamente prodotto da tumori a cellule squamose (tra cui polmone, testa, collo, seno, vescica e tumori ovarici), può anche essere visto con linfomi e anche in pazienti con leucemia a cellule T.

PTHrP è in realtà un prodotto genico normale espresso in molti tessuti neuroendocrini primitivi e la placenta. Il suo principale ruolo fisiologico si verifica a livello della placca di crescita, dove regola lo sviluppo dell’osso endocondrale; media anche la reazione epiteliale-mesenchimale durante la formazione della ghiandola mammaria. Mentre è utile nei feti e nei bambini in via di sviluppo, il ruolo fisiologico del PTHrP nell’adulto non gravido non è chiaro. Di conseguenza, un livello elevato di PTHrP nel siero di un adulto è anormale e preoccupante. Negli ultimi anni, la ricerca ha chiarito il ruolo del PTHrP nello sviluppo e negli stati patologici come l’osteoporosi e l’osteoartrite.

La stessa molecola PTHrP ha una significativa omologia con il PTH, anche legandosi allo stesso recettore PTH-1 negli osteoblasti. Attiva anche le stesse vie di riassorbimento osseo, il riassorbimento tubulare distale del calcio e l’inibizione del trasporto del fosfato del tubulo prossimale come PTH. Ma chiaramente PTHrP e PTH non sono del tutto simili nelle loro funzioni. In particolare, PTHrP non riesce a stimolare la conversione enzimatica renale della vitamina D nel suo metabolita più attivo, e quindi non aumenta l’assorbimento intestinale del calcio. Inoltre, è raro che le cellule tumorali producano ectopicamente PTH endogeno.

Non si sa perché alcune cellule tumorali producano PTHrP ectopico. Tuttavia, sembra che le cellule tumorali proliferanti capitalizzino gli stessi meccanismi che si verificano nella piastra di crescita in via di sviluppo, utilizzando la via Hedgehog normalmente dormiente per aumentare l’espressione di PTHrP. Questo, a sua volta, induce l’espressione di RANKL e il conseguente riassorbimento osseo e forma un centro per le metastasi ossee, rilasciando TGF-β nel processo. Questo diventa un circolo vizioso, poiché lo stesso TGF-β stimola un’ulteriore produzione e rilascio di PTHrP dalle cellule tumorali. In questo senso, PTHrP guida lo sviluppo di metastasi ossee, e la rottura dell’osso media un ulteriore rilascio di PTHrP. In particolare, il PTHrP può anche stimolare le metastasi indipendentemente dalla via di Hedgehog, utilizzando il fattore di trascrizione Gli2.

Pertanto, l’eccesso di PTHrP provoca spesso un’ipercalcemia più significativa dell’iperparatiroidismo, dato che causa un disaccoppiamento del riassorbimento e della formazione ossea. Così, i pazienti con PTHrP elevato tendono ad avere ipercalcemia grave, spesso maggiore di 12 mg/dL. I pazienti con ipercalcemia mediata da PTHrP hanno in genere anche livelli di PTH soppressi, e il paziente di cui sopra non fa eccezione. Questo perché il calcio sierico è alto da una fonte autonoma, quindi alimenta negativamente le ghiandole paratiroidi normali per diminuire la produzione di PTH endogeno.

Poiché PTHrP sembra svolgere un ruolo nella normale funzione degli osteoblasti, potrebbe essere possibile capitalizzare su questa molecola in altri modelli di malattia. Anche se il PTHrP causa una perdita ossea sproporzionata nella malattia ossea metastatica, gli analoghi del PTHrP sono attualmente in fase di sviluppo come potenziali agenti anabolici nel trattamento dell’osteoporosi. La maggior parte dei trattamenti attualmente disponibili per l’osteoporosi sono orientati a prevenire il riassorbimento osseo. Attualmente, l’unico trattamento che induce la formazione ossea è la teriparatide (o rhPTH 1-34), anche se sono in fase di studio altri farmaci che utilizzano anche la via WNT negli osteoblasti. La teoria dietro questo uso potenziale è che, come il rhPTH, la somministrazione intermittente di PTHrP potrebbe incoraggiare l’osteoblastogenesi e promuovere la sopravvivenza degli osteoblasti.

Non sorprende che il trattamento dell’ipercalcemia indotta da PTHrP comporti il trattamento della fonte sottostante della produzione di PTHrP con chirurgia o chemioterapia. Usato come biomarcatore, il livello di PTHrP può misurare la risposta al trattamento anti-neoplastico. Non c’è attualmente nessun agente disponibile che mira specificamente al PTHrP, anche se gli analoghi non calcemici della vitamina D come il 22-oxacalcitriolo sono stati studiati e sembrano ridurre il rilascio di PTHrP in modelli animali in vitro. La patologia di questa procedura era negativa per Helicobacter pylori e malignità. Si è sottoposto a una radiografia della colonna vertebrale per valutare il suo dolore lombare, che è risultata negativa per lesioni ossee litiche e ha mostrato una lieve malattia articolare degenerativa. Infine, è stato sottoposto a una TAC del torace, dell’addome e del bacino, che ha rivelato un nodulo di 3 cm nel lobo superiore destro. La biopsia ha confermato un cancro al polmone non a piccole cellule, di tipo squamoso. Due settimane dopo, il suo PTHrP sierico è risultato elevato (47 pmol/L; normale <6). Le sue scansioni hanno rivelato la malattia localizzata, e il paziente è stato operato per rimuovere il tumore e poi è stato trattato con la chemioterapia.

Questo caso dimostra l’importanza di escludere la malignità nei pazienti con ipercalcemia e PTH soppresso. È fondamentale comprendere le sottili, ma importanti differenze tra PTH e PTHrP, in quanto hanno enormi implicazioni per la diagnosi, il trattamento e i risultati dei pazienti.

Dr. Samantha Kass Newman è una specializzanda del 2° anno presso il NYU Langone Medical Center

Peer reviewed by Loren Greene, MD, Endocrinologist, NYU Langone Medical Center

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