Sindrome di Turner mosaica che si presenta con un cariotipo 46,XY
All’esame, era alta 160 cm e pesava 55 kg con un IMC di 23. I suoi segni vitali erano normali e aveva normali caratteristiche sessuali secondarie femminili con sviluppo del seno allo stadio V di Tanner, crescita dei peli pubici allo stadio V di Tanner, una vagina e una cervice normali e nessun irsutismo o clitoromegalia. Non aveva bassa statura, scoliosi, palato alto, perdita dell’udito, collo corto o palmato, petto a scudo, cubito valgo, quarto metacarpo o metatarso accorciato, genu valgum o varum, o deformità di Madelung dell’avambraccio e del polso.
Gli studi di laboratorio hanno mostrato insufficienza ovarica precoce con un livello di ormone follicolo stimolante di 104,9 mIU/mL, un livello di ormone luteinizzante di 35,5 mIU/mL, un livello di estradiolo di < 5 pg/mL, e un livello di testosterone totale di <12 ng/dL. I test di funzionalità epatica e tiroidea erano nei limiti della norma. Un’analisi del cariotipo del sangue periferico di 5 cellule con una risoluzione di 400-550 bande ha mostrato un normale cariotipo maschile 46,XY (Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics). Anche se questo cariotipo è coerente con la disgenesi gonadica completa (sindrome di Swyer), la storia clinica del paziente dello sviluppo del seno e delle mestruazioni non corrispondeva a questa diagnosi. Un’analisi FISH è stata eseguita su 50 cellule per la valutazione di SRY e del centromero X per valutare una possibile sindrome di Swyer o un mosaicismo di basso livello. Questo ha mostrato 41 cellule con 46,XY e 9 cellule con 45,X (FISH SRY/X Centromere, Quest Diagnostics) che è stato clinicamente correlato ad una diagnosi di sindrome di Turner a mosaico.
L’esame sonografico ha rivelato un piccolo utero che misurava 4.4 × 2,3 × 1,2 cm, un’ovaia destra di 1,4 × 1,2 × 0,9 cm con due cisti semplici di 8 mm e 9 mm, un’ovaia sinistra di 1,3 × 0,9 × 0,8 cm e un complesso eco endometriale di 6 mm. Una TAC dell’addome e della pelvi ha mostrato reni normali. Un ecocardiogramma è stato eseguito e non ha mostrato anomalie anatomiche cardiache. Una scansione DEXA (dual-energy X-ray absorptiometry) ha mostrato osteoporosi lombare con un T-score di -3.5.
A causa dell’aumentato rischio di gonadoblastoma, alla paziente è stata offerta e accettata la gonadectomia bilaterale laparoscopica e la salpingectomia sinistra (la tuba di Falloppio destra era chirurgicamente assente) con lavaggi pelvici. All’esame patologico, le gonadi bilaterali sono state trovate in possesso di tessuto ovarico ipoplasico (Figura 1) con due piccole cisti sierose ovariche destre (Figura 2) e nessuna prova di malignità. Per la sua osteoporosi, le è stata prescritta un’integrazione di calcio e vitamina D e ha preferito assumere contraccettivi orali combinati ciclici piuttosto che una terapia ormonale sostitutiva standard. Le è stato consigliato che la gravidanza è un’opzione per lei attraverso la fecondazione in vitro con ovuli di donatori e intende perseguirla quando sarà pronta a costruire una famiglia. È stata informata che i bifosfonati non sono raccomandati nelle donne che considerano una futura gravidanza e si è rivolta all’endocrinologia medica per il trattamento dell’osteoporosi con altri farmaci non bifosfonati.
Patologia delle ovaie destra e sinistra mostra tessuto ovarico ipoplastico con stroma fibrotico e assenza di follicoli.
Patologia dell’ovaio destro mostra cisti sierose benigne.
3. Discussione
La sindrome di Turner è associata a anomalie cromosomiche multiple che includono 45,X e 45,X/46,XX e 45,X/47,XXX e 45,X/46,XY. Il genotipo 45,X/46,XY rappresenta circa il 10-12% dei casi di sindrome di Turner. In un rapporto di 76 casi diagnosticati prenatalmente di mosaicismo 45,X/46,XY, 75 avevano genitali esterni maschili e solo uno aveva genitali femminili. In una serie di 27 casi diagnosticati postnatalmente di mosaicismo 45,X/46,XY, 18 erano maschi (11 con disgenesi gonadica mista) e 9 avevano la sindrome di Turner. La sindrome di Turner con 45,X/46,XY mosaicismo di basso livello può non essere rilevato sul cariotipo standard e l’analisi FISH di un maggior numero di cellule può essere utile per la diagnosi.
L’American College of Medical Genetics (ACMG) fornisce linee guida per la procedura di cariotipizzazione specifica della sindrome di Turner. Il College raccomanda la cariotipizzazione di un minimo di 30 cellule a causa dell’alta incidenza di mosaicismo, a meno che il mosaicismo sia riscontrato entro le prime 20 cellule. Quando c’è un alto sospetto clinico di sindrome di Turner in un paziente con un cariotipo 46,XX, lo studio citogenetico di un secondo tipo di tessuto (come la biopsia cutanea per la coltura cellulare o lo striscio buccale per il FISH) è consigliato. Inoltre, dato il rischio di gonadoblastoma con mosaicismo occulto del cromosoma Y, l’ACMG raccomanda l’analisi FISH a 200 cellule per sondare i centromeri X e Y quando il cariotipo a 30 cellule risulta in un cariotipo 45,X non mosaico.
Le donne con sindrome di Turner che possiedono materiale del cromosoma Y hanno un rischio aumentato di tumori delle cellule germinali come il gonadoblastoma e il disgerminoma. Uno studio di coorte nazionale che ha incluso 211 di queste pazienti ha stimato che, entro i 25 anni, il rischio cumulativo di gonadoblastoma è del 7,9% (95% CI 3,1-19,0) . Anche se i tassi di gonadoblastoma nei pazienti con sindrome di Turner con materiale del cromosoma Y variano da studio a studio da un minimo del 4% a un massimo del 60%, l’evidenza attuale suggerisce che il tasso è di circa il 10%. La gonadectomia profilattica è raccomandata al momento della diagnosi per i pazienti con sindrome di Turner e materiale del cromosoma Y come il mosaicismo 45,X/46,XY.
I pazienti con sindrome di Turner con qualsiasi genotipo dovrebbero essere sottoposti a test standard e al trattamento di anomalie cardiovascolari, renali, metaboliche, endocrine, della vista, dell’udito e della densità minerale ossea. Se viene diagnosticata un’insufficienza ovarica prematura, la terapia ormonale sostitutiva è indicata fino all’età tipica della menopausa per indurre la pubertà e le caratteristiche sessuali secondarie, stimolare la crescita uterina e prevenire la perdita ossea. Si raccomanda generalmente di iniziare il trattamento con E2 a basso dosaggio (3-7μg/giorno di E2 transdermico o 0.25mg di E2 orale al giorno) all’età di 11 o 12 anni e di aumentare progressivamente la dose fino a dosi da adulti (50-150μg/giorno di E2 transdermico o 2-4mg di E2 orale al giorno) nel corso di 2 o 3 anni. L’estradiolo transdermico è preferito, seguito dall’estradiolo orale o intramuscolare. L’etinilestradiolo orale non è raccomandato, a meno che non siano disponibili altre opzioni o per questioni relative alla preferenza del paziente o alla conformità, come nel caso della paziente qui presentata. Un progestinico viene aggiunto una volta che si verifica il breakthrough bleeding o 2 anni dopo l’inizio dell’E2 per diminuire il rischio di iperplasia endometriale. Il progestinico può essere somministrato per via orale in un modello ciclico con E2, per via orale continuamente con E2, o sotto forma di un dispositivo intrauterino contenente progestinico.
La fertilità futura è una considerazione importante per i pazienti con sindrome di Turner. La diagnosi accurata e precoce del mosaicismo 45,X/46,XY può consentire la consulenza sul potenziale riproduttivo e il perseguimento della gravidanza con la fecondazione in vitro con ovulo del donatore e/o la maternità surrogata gestazionale. Gli esiti positivi della gravidanza si sono verificati in pazienti con mosaicismo 45,X/46,XY così come 46,XY disgenesi gonadica dopo la donazione di ovociti e la fecondazione in vitro, anche se la maggior parte dei casi riportati sono stati consegnati con taglio cesareo. Anche se l’utero di questa paziente misurava solo 4,4 × 2,3 × 1,2 cm all’ecografia, non vi è alcuna controindicazione alla gravidanza a causa delle dimensioni dell’utero. Le dimensioni dell’utero sono probabilmente il risultato di un basso livello di estrogeni piuttosto che un’indicazione che l’utero non è adatto a portare a termine una gravidanza.
In sintesi, questo caso dimostra che la sindrome di Turner con mosaicismo di basso livello può essere mancata dal cariotipo convenzionale. Alcune femmine con diagnosi di sindrome di Swyer possono in realtà avere la sindrome di Turner con mosaicismo di basso livello. Circa 70-80% dei pazienti diagnosticati con la sindrome di Swyer non hanno mutazioni SRY, e la sindrome di Turner con mosaicismo di basso livello può essere la causa effettiva della disgenesi gonadica in alcuni di questi pazienti. Nei casi in cui i risultati del cariotipo convenzionale non corrispondono strettamente alla presentazione clinica, l’analisi FISH per il mosaicismo di basso livello può essere informativo.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.