Terapie antimicrobiche per le infezioni da Gram-positivi

Terapie antimicrobiche per le infezioni da Gram-positivi

Introduzione

Gram-positivi (compresi i batteri dei generi Staphylococcus, Streptococcus ed Enterococcus) sono tra le cause batteriche più comuni di infezione clinica. Ciò è dovuto principalmente alla loro associazione con un diverso spettro di patologie, che vanno da lievi infezioni della pelle e dei tessuti molli (SSTI) a sepsi sistemiche pericolose per la vita e meningite
. Anche se esiste già un certo numero di agenti antimicrobici per il trattamento di tali malattie, questioni emergenti come la resistenza antimicrobica (AMR) e le innovazioni nella fornitura di assistenza sanitaria hanno creato la necessità di antimicrobici con nuovi spettri di attività e profili farmacocinetici (PK).

Anche se la recente attenzione globale si è concentrata sulla questione della resistenza multi-farmaco (MDR) nei batteri Gram-negativi in particolare dettaglio, la AMR Gram-positiva è anche una seria preoccupazione
. Lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è forse l’esempio paradigmatico, ed è di grande importanza globale come causa di infezioni acquisite in comunità e associate alla sanità,

. MRSA è un patogeno che desta preoccupazione a causa della sua resistenza intrinseca a quasi tutti gli antimicrobici ²-lattamici (cioè penicilline, cefalosporine e carbapenemi), con le attuali eccezioni di alcune delle nuove cefalosporine discusse più avanti in questa recensione. Data la superiore efficacia comparativa degli ²-lattamici di prima linea nelle infezioni da stafilococco, come la flucloxacillina e la cefazolina, ciò è particolarmente problematico nel contesto delle infezioni gravi, per le quali l’uso di agenti di seconda linea conferisce una comprovata perdita di sopravvivenza-beneficio,
,
,

. Allo stesso modo, gli enterococchi resistenti ai glicopeptidi (GRE) sono riconosciuti come patogeni emergenti, in particolare nei pazienti immunocompromessi o ospedalizzati, e sono stati associati a focolai nelle strutture sanitarie a livello globale,

.

La gestione delle infezioni cliniche deve essere considerata anche rispetto al panorama mutevole della fornitura di assistenza sanitaria
. Sempre più spesso, nuovi approcci vengono implementati a livello globale per fornire cure a livello di ricovero a pazienti in ambienti ambulatoriali, compresa la terapia antimicrobica ambulatoriale (OPAT). L’approccio OPAT ha un’efficacia dimostrabile in numerose infezioni, comprese gravi condizioni precedentemente gestite esclusivamente in ambiente ospedaliero,

. Il rapporto costo-efficacia di questo approccio è stato dimostrato in una varietà di sistemi sanitari,
,

. Inoltre, un servizio OPAT può migliorare l’autonomia del paziente facilitando la dimissione anticipata e, come tale, è associato ad alti livelli di soddisfazione del paziente
. Al fine di fornire l’OPAT, c’è stato un maggiore interesse nello sviluppo di antimicrobici con regimi di dosaggio compatibili con la deambulazione. Ciò comprende lo sviluppo di nuovi agenti con profili PK adeguati, insieme a strategie innovative per somministrare gli agenti esistenti in ambito ambulatoriale. Lo scopo di questo articolo è di rivedere le prove che informano il trattamento delle infezioni da Gram-positivi, compresi i ceppi resistenti. Viene anche considerato l’impatto dei regimi compatibili con l’OPAT e le strategie di somministrazione.

Fonti e criteri di selezione

È stata intrapresa una revisione mirata della letteratura dei database biomedici online (PUBMED, EMBASE e la Cochrane Library), considerando articoli pubblicati su riviste e abstract di conferenze rilevanti per ogni voce di argomento. Sono state considerate per l’inclusione le citazioni disponibili tramite le fonti sopra citate al 26 luglio 2017 o prima.

Glicopeptidi

I glicopeptidi, vancomicina (VANC) e teicoplanina (TEIC), sono antimicrobici battericidi con attività solo contro batteri Gram-positivi. Il loro meccanismo d’azione comune è simile a quello dei ²-lattamici, tranne per il fatto che la loro azione sulla sintesi della parete cellulare avviene tramite un’interazione con la parte D-alanil-D-alanina (DADA) dei precursori del peptidoglicano, inibendo così la fase di stabilizzazione della reticolazione nella formazione della parete cellulare batterica
. Tutti i glicopeptidi disponibili fino ad oggi hanno una biodisponibilità orale trascurabile e devono quindi essere somministrati per via parenterale per il trattamento delle infezioni sistemiche – di solito per via endovenosa (IV). TEIC, e i nuovi glicopeptidi lipofili, hanno un ruolo emergente nella somministrazione di OPAT; questi saranno l’obiettivo di questa sezione.

TEIC è un glicopeptide altamente legato alle proteine con un’emivita terminale nella regione di 150 ore
. In linea con altri farmaci altamente legati alle proteine, il carico è necessario per raggiungere un rapido stato stazionario del plasma: si raccomanda solitamente un dosaggio ogni dodici ore per tre o cinque dosi, seguito da un dosaggio una volta al giorno
. Un dosaggio adeguato è fondamentale per l’efficacia di TEIC, in particolare nelle infezioni profonde o gravi. Le attuali linee guida raccomandano ora dosi di 12mg/kg, poiché è stato dimostrato che dosi inferiori sono significativamente inferiori agli agenti di confronto per le infezioni profonde o complesse, e sono associate al fallimento
. A causa di questo cambiamento nei consigli di dosaggio, l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha ordinato di intraprendere ulteriori studi di monitoraggio della sicurezza e ha posto lo status di triangolo nero (â-¼) su tutti i prodotti contenenti TEIC commercializzati nei paesi europei
. Il TEIC è generalmente ben tollerato con meno reazioni renali o legate all’infusione rispetto al VANC, anche se bisogna riconoscere che questa osservazione è in gran parte derivata dai primi dati e dai regimi di dosaggio più bassi. Infatti, elevati livelli di TEIC possono essere associati ad affaticamento, e neutropenia reversibile è stata descritta con l’uso prolungato
. Concentrazioni terapeutiche possono essere raggiunte anche con un dosaggio tre volte alla settimana; sono stati riportati risultati positivi con questo regime per una serie di infezioni, compresa l’osteomielite da MRSA
. TEIC non è attivo per la maggior parte delle infezioni causate da GRE, ad eccezione di quelle che esprimono fenotipi sensibili al TEIC, compresi vanB e vanC
. Anche una parte degli stafilococchi coagulasi-negativi è resistente. Si consiglia vivamente uno stretto collegamento con un medico specialista in malattie infettive o microbiologia per ottenere consigli sull’interpretazione dei test di suscettibilità in vitro.

I nuovi lipoglicopeptidi, oritavancina (ORI) e dalbavancina (DAL), sono attualmente autorizzati in Europa solo per il trattamento delle SSTI, mentre la telavancina (TELA) è autorizzata per il trattamento della polmonite acquisita in ospedale/acquisita tramite respiratore (HAP/VAP). Negli Stati Uniti (USA), la licenza della Food and Drug Administration (FDA) per TELA differisce in quanto è anche autorizzata per il trattamento delle SSTI. Tutti questi lipoglicopeptidi contengono una catena laterale lipofila aggiuntiva alla struttura glicopeptidica madre, che si pensa conferisca un beneficio aggiuntivo rispetto a TEIC e VANC in due modi. In primo luogo, questa parte interagisce strettamente con i componenti idrofobici nel bilayer fosfolipidico della membrana plasmatica batterica, ancorando così la molecola del glicopeptide alla membrana – in stretta prossimità degli obiettivi del peptidoglicano
. Si pensa che questo fenomeno si traduca in una superiore attività battericida comparativa. In secondo luogo, la natura lipofila di questi agenti aumenta la penetrazione cellulare; in combinazione con alti livelli di legame alle proteine plasmatiche, si pensa che questo spieghi le emivite biologiche significativamente più lunghe di questi agenti, in particolare rispetto al VANC.

ORI è autorizzato (Orbactiv®; The Medicines Company, UK) in Europa e negli Stati Uniti per le SSTI batteriche acute in pazienti adulti dagli studi controllati randomizzati in doppio cieco (RCT) SOLO I e II, che suggeriscono la non inferiorità di ORI a dose singola (1,2 g di infusione IV) rispetto a un ciclo di sette-dieci giorni di VANC due volte al giorno per il trattamento delle SSTI,

. Anche se sono state sollevate preoccupazioni circa il potenziale di gravi effetti collaterali nei pazienti suscettibili a causa della significativa esposizione sistemica dopo una singola dose, questi dati suggeriscono che l’ORI è ben tollerato per questa indicazione, con un profilo di effetti avversi ampiamente indistinguibile dal VANC,

. Lo schema di dosaggio una tantum non ha precedenti nel trattamento delle infezioni gravi e può essere molto vantaggioso per i pazienti per i quali la compliance o l’inserimento di cannule IV indwelling possono essere meno adatti
. ORI è anche unico nella sua classe per la sua attività contro i GRE che esprimono entrambi i fenotipi vanA e vanB, e quindi può essere un’opzione emergente per il trattamento delle infezioni complesse associate ai GRE, compresa l’endocardite
. DAL è concesso in licenza (Xydalba®, Correvio UK Ltd) per la somministrazione come una singola dose di 1,5 g IV, o come due dosi (1 g e 500 mg) somministrate il primo e l’ottavo giorno
; entrambi i regimi sembrano avere un’efficacia equivalente per questa indicazione
. I dati degli RCT in doppio cieco DISCOVER 1 e 2 suggeriscono che DAL non è stato inferiore ad almeno tre giorni di VANC IV, continuato o seguito da linezolid orale (LZD) per completare 10-14 giorni di terapia per le SSTI batteriche acute. L’efficacia è stata mantenuta nei pazienti con MRSA,

. DAL è inattivo per vanA GRE, ma mantiene l’attività nei fenotipi vanB e vanC (resistenza VANC di basso livello)
. Le indicazioni per DAL sono probabilmente simili a quelle di ORI per il prossimo futuro, dati i loro simili profili PK e le indicazioni di licenza. TELA ha una licenza (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) per il trattamento di HAP (incluso VAP) che è noto (o sospettato) essere causato da MRSA, ad una dose giornaliera di 10mg/kg
. Negli studi ATTAIN 1 e 2, TELA (in combinazione con un’adeguata copertura di Gram-negativi, se necessario) è risultato non inferiore a VANC nei pazienti con HAP/VAP
. Tuttavia, dai dati dello studio sono emerse preoccupazioni riguardo alla nefrotossicità di TELA; i pazienti con insufficienza renale hanno avuto un eccesso di mortalità elevato nel braccio TELA rispetto al VANC in un’analisi post-hoc non pubblicata
. Questo si riflette nelle licenze europee e statunitensi, che escludono l’uso in questi pazienti. E’ discutibile se questo si riferisca ad un eccesso di tossicità intrinseca o se rifletta semplicemente il considerevole corpo di dati che informa la prescrizione di VANC più sicura in questi pazienti. Data la disponibilità di agenti più economici e potenzialmente più sicuri, il ruolo di TELA per la sua indicazione autorizzata rimane poco chiaro. Ulteriori dati RCT possono essere utili per determinare se questo agente ha una nicchia terapeutica non altrimenti soddisfatta da altri antimicrobici.

Daptomicina

Il lipopeptide ciclico Daptomicina (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) ha un ampio spettro di attività contro i batteri Gram-positivi, compresi GRE e MRSA. Strutturalmente, il DAPT comprende un polipeptide idrofobo di 13 membri con una catena laterale lipofila
. Si ritiene che questa struttura conferisca un meccanismo d’azione unico, anche se non completamente compreso. Si suggerisce che la regione lipofila si inserisca nella membrana cellulare batterica, oligomerizzandosi in strutture simili a pori, attraverso i quali avviene un significativo efflusso di ioni potassio
. L’arresto immediato della sintesi di DNA, RNA e proteine avviene a valle della depolarizzazione della membrana, con conseguente rapida morte delle cellule batteriche. Il farmaco è altamente legato alle proteine e ha un’emivita biologica dell’ordine di nove ore in pazienti con funzione renale normale, compatibile con un dosaggio giornaliero. Il DAPT è autorizzato in Europa e negli USA per il trattamento delle SSTI (a 4mg/kg una volta al giorno) e dell’endocardite infettiva del lato destro (RIE) e/o della batteriemia secondaria a S. aureus (a 6mg/kg una volta al giorno). Il trattamento delle infezioni del tratto respiratorio è controindicato dato che il DAPT è legato e inattivato dal surfattante polmonare con conseguente minima penetrazione nel parenchima polmonare
. I risultati dello studio iniziale in aperto sul quale la DAPT ha ricevuto l’approvazione per l’indicazione RIE includevano dati insufficienti di pazienti con endocardite infettiva (LIE) del lato sinistro (cioè valvola aortica o mitrale) che ricevevano la DAPT, con una tendenza verso esiti negativi in questo sottogruppo
. Tuttavia, i dati limitati suggeriscono che ciò può essere correlato a un dosaggio insufficiente nella LIE, poiché i risultati positivi sono stati ottenuti con dosi più elevate nell’intervallo di 10-12mg/kg una volta al giorno
. Questo è forse intuitivo, dato che la DAPT mostra un’attività battericida dipendente dalla concentrazione, ma è anche altamente legata alle proteine, con conseguenti livelli più bassi di farmaco libero e attivo a dosi inferiori
. Tuttavia, il principale effetto avverso della DAPT è la tossicità muscolare dose-dipendente. Sono stati riportati aumenti asintomatici della creatina chinasi (CK), mialgia e, più raramente, rabdomiolisi, in particolare nei pazienti con insufficienza renale. Il monitoraggio regolare della CK, almeno settimanale, è quindi raccomandato per i pazienti che ricevono DAPT a lungo termine; i pazienti devono essere consigliati di riferire immediatamente qualsiasi sintomo legato ai muscoli. La co-prescrizione con altri farmaci associati a miopatia (incluse le statine) deve essere evitata. La resistenza alla DAPT è stata riportata nei cocchi Gram-positivi, ma è relativamente poco comune al momento. Tuttavia, la resistenza è stata riportata durante il trattamento prolungato di infezioni con un’elevata carica microbica, come ascessi profondi o endocarditi infettive. I meccanismi alla base della resistenza alla DAPT sono attualmente poco conosciuti, ma mutazioni non correlate in gran parte coinvolte nella sintesi dei precursori della parete cellulare sono state postulate in un certo numero di organismi Gram-positivi, compresi stafilococchi ed enterococchi,

. Sebbene sia un’opzione attraente, una volta al giorno, per il trattamento OPAT delle infezioni complesse, i farmacisti devono fare attenzione a garantire che i rischi di miopatia siano bilanciati contro i rischi molto reali di fallimento del trattamento se la DAPT è sottodosata. Un attento monitoraggio dei parametri clinici appropriati, insieme a un’accurata selezione dei pazienti, è probabilmente fondamentale per garantire risultati positivi in questi casi.

Oxazolidinoni

Gli oxazolidinoni (OXA) sono la più recente classe di antimicrobici ad essere autorizzata per uso umano. Gli OXA possiedono un’attività batteriostatica ad ampio spettro, prevalentemente contro i batteri Gram-positivi, compresi MRSA ed enterococchi resistenti alla vancomicina (VRE). Si ritiene che gli OXA abroghino la sintesi proteica batterica inibendo la formazione del “complesso di iniziazione” – una struttura composita delle subunità dell’acido ribonucleico (rRNA) 30S e 50S, dell’RNA di trasferimento (tRNA) e dell’RNA messaggero (mRNA). Gli OXA si legano alla porzione 23S della subunità 50S dell’rRNA, inibendo così la traduzione dell’mRNA nella fase iniziale
. Questo è in contrasto con altri agenti con attività di inibizione della sintesi proteica (come i macrolidi e la lincosamide, clindamicina), che impediscono l’allungamento della catena peptidica nascente
. Ad oggi sono stati identificati diversi meccanismi di resistenza all’OXA, il più comune dei quali è specifico della classe e coinvolge la mutazione G2576T/U della subunità 23S rRNA
. Il secondo meccanismo di resistenza coinvolge il gene cfr codificato nel plasmide, un enzima con attività di metiltransferasi dell’rRNA 23S, che conferisce un fenotipo pan-resistente che coinvolge cloramfenicolo, clindamicina e LZD
. Allo stesso modo, la pan-resistenza all’OXA mediata dal gene trasportatore trasmissibile, optrA, è stata osservata in campioni sia umani che veterinari in tutta la Cina, compresi quelli di animali da produzione alimentare
. Data la propensione al trasferimento di plasmidi tra ceppi, cfr e optrA sono forse i meccanismi di resistenza all’OXA più preoccupanti osservati finora. Ciononostante, la resistenza agli OXA rimane relativamente poco comune sia negli stafilococchi che negli enterococchi, e la loro modalità d’azione unica conserva l’attività in presenza di mutazioni che conferiscono resistenza ad altri inibitori della sintesi proteica.

LZD è stato il primo OXA ad ottenere una licenza europea nel 2000 per l’uso empirico nella polmonite grave e nelle SSTI complicate, dove agenti alternativi non sono adatti. Tuttavia, c’è una considerevole esperienza che supporta l’uso di LZD nelle infezioni ossee e articolari, nelle endocarditi e nelle batteriemie, nonostante alcune preoccupazioni riguardo all’uso di un agente batteriostatico in tali contesti,

. Infatti, per le infezioni associate a GRE, la LZD è di solito il trattamento di prima linea, indipendentemente dal sito o dalla gravità dell’infezione. In contrasto con la licenza europea, questa indicazione è stata riflessa nell’etichettatura della FDA fin dall’inizio
. Allo stesso modo, l’etichettatura della FDA riconosce anche il valore della LZD per il trattamento delle infezioni causate da MDR Streptococcus pneumoniae (pneumococco) e Streptococcus agalactiae (streptococco di gruppo B). Più recentemente, le autorità di regolamentazione europee e statunitensi hanno approvato il tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, UK; TZD), un OXA di seconda generazione, per il trattamento delle infezioni acute della pelle e della struttura cutanea (SSSIs) in pazienti adulti. I dati di ESTABLISH-1 e ESTABLISH-2, entrambi RCT di fase III in doppio cieco che dimostrano la non inferiorità della TZD rispetto alla LZD per il trattamento delle SSSI, sono stati alla base delle decisioni di autorizzazione,

. È importante notare che la metodologia degli studi di cui sopra ha determinato che un ciclo di sei giorni di TZD una volta al giorno era equivalente a un ciclo di dieci giorni di LZD due volte al giorno per questa indicazione – probabilmente riflettendo un’emivita biologica circa doppia rispetto a quella della LZD
. Come la LZD, la TZD è disponibile in entrambe le formulazioni IV e orale, e ha una biodisponibilità enterale quasi totale. La TZD può anche essere efficace contro gli organismi resistenti alla LZD, compresi quelli che ospitano il gene cfr
. Nel complesso, la TZD può essere utilizzata per un trattamento ambulatoriale di breve durata delle SSSI, in particolare nei pazienti per i quali la compliance o l’uso della terapia endovenosa possono essere problematici. Tuttavia, le implicazioni di costo della TZD sono considerevoli, in particolare perché la LZD è ora disponibile come preparazione generica in molte parti del mondo, compreso il Regno Unito. Di conseguenza, la LZD è ora ampiamente utilizzata nelle strutture OPAT del Regno Unito per il trattamento ambulatoriale delle infezioni, comprese le SSTI, in cui la terapia IV sarebbe normalmente indicata. Sono necessari ulteriori dati per rispondere alla questione della superiorità in questa classe di antimicrobici, e l’uso della TZD è probabilmente valido solo su una base individuale condizione per condizione.

A causa del loro effetto inibitorio sulla sintesi proteica, gli OXA sono particolarmente utili per attenuare le infezioni e i fenomeni para-infettivi causati da esotossine polipeptidiche. La leucocidina di Panton-Valentine (PVL) è un’esotossina altamente virulenta prodotta da alcuni ceppi di S. aureus sensibili alla meticillina (MSSA) e MRSA che è associata a gravi SSTI, polmonite necrotizzante e sepsi sistemica fulminante,

. La LZD è tra i trattamenti di scelta nelle infezioni MRSA gravi PVL-positive, di solito in combinazione con un altro agente efficace (cioè un glicopeptide e/o rifampicina), poiché la resistenza alla clindamicina sia palese che inducibile è relativamente comune in questa situazione
. Allo stesso modo, la LZD può giocare un ruolo importante nel trattamento delle infezioni causate da ceppi tossigeni di Streptococcus pyogenes (streptococco di gruppo A; GAS), responsabili di scarlattina, fascite necrotizzante e sepsi sistemica
.

Nonostante i chiari vantaggi offerti rispetto ad altri agenti, il profilo degli effetti collaterali degli OXA può essere problematico. Tra questi, i più gravi sono la mielosoppressione e la tossicità neurologica, tra cui gravi e talvolta irreversibili neuropatie ottiche e periferiche fino allo 0,1% dei pazienti,

. Si ipotizza che tali effetti avversi siano legati ad un effetto inibitorio sulla sintesi proteica mitocondriale in modo ampiamente simile a certi analoghi nucleosidici, come la zidovudina (AZT) e la stavudina (d4T), utilizzati nel trattamento dell’infezione da HIV
. L’impatto degli OXA sul midollo osseo e sulla funzione nervosa sembra essere cumulativo, anche se sono stati osservati gravi effetti collaterali dopo un’esposizione minima. Pertanto, l’uso prolungato di LZD per più di quattro settimane è fortemente sconsigliato senza la supervisione di uno specialista
. La maggior parte delle linee guida internazionali prevedono un monitoraggio settimanale dell’emocromo completo per tutti i pazienti che ricevono LZD, e un’attenta consulenza al paziente riguardo ai sintomi e ai segni di disfunzione neurologica. I dati degli studi suggeriscono che la TZD può offrire un profilo di effetti avversi più favorevole rispetto alla LZD, ma data la restrizione del trattamento di sei giorni non è chiara la validità di tali risultati nel contesto di una terapia a lungo termine,

. L’altra questione preoccupante è l’interazione tra gli OXA, alcuni alimenti e farmaci. Sia la LZD che la TZD possiedono un’attività di inibitore reversibile della monoamino ossidasi (rMAOI), e sono quindi generalmente controindicate per l’uso concomitante con agenti simpaticomimetici o serotoninergici a causa del rischio di crisi ipertensive o di sindrome da serotonina (5-idrossitriptamina), rispettivamente
. Allo stesso modo, il consumo eccessivo di cibi e bevande ad alto contenuto di tiramina (compresi i formaggi stagionati, i salumi, i prodotti a base di soia e le birre fermentate) è meglio evitare durante un ciclo di trattamento per ridurre il rischio di ipertensione
. I farmacisti avranno probabilmente un ruolo chiave nel processo di consulenza, per garantire che i pazienti che ricevono questi farmaci siano pienamente consapevoli di queste importanti interazioni.

Nuove cefalosporine

Ceftarolina (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) e ceftobiprolo (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) sono cefalosporine di quinta generazione, entrambe con uno spettro di attività battericida unico tra gli ²-lattamici. CTA e CBA si legano con alta affinità alle proteine leganti la penicillina (PBPs) 2A, 2X e 5, le transpeptidasi che conferiscono la resistenza agli ²-lattamici in MRSA, pneumococchi resistenti alla penicillina e Enterococcus faecium, rispettivamente,
,

. CTA è autorizzato in Europa e negli Stati Uniti per il trattamento delle SSTI complicate e della polmonite acquisita in comunità (CAP) negli adulti. I dati degli RCT in doppio cieco CANVAS 1 e 2 hanno suggerito la non inferiorità di CTA rispetto a VANC (più aztreonam) per il trattamento delle SSSI complicate in un’analisi intention-to-treat (mITT) modificata,

. La concordanza di efficacia è stata dimostrata tra le popolazioni mITT e quelle clinicamente valutabili; un risultato rassicurante. Infatti, ciò è avvenuto nonostante la presenza di MRSA in circa un terzo delle colture dei pazienti. Tuttavia, data l’efficacia relativamente scarsa del braccio di confronto (cioè VANC) per il trattamento dell’infezione stafilococcica complicata, tali risultati non sono forse sorprendenti. Tuttavia, CTA può avere un ruolo nel trattamento delle SSTI MRSA-positive per le quali il VANC e altri agenti sono inadatti o inefficaci. Per l’indicazione CAP, FOCUS 1 e 2, entrambi in doppio cieco e controllati con placebo, hanno determinato che la CTA non era inferiore al ceftriaxone (CRO) 1g una volta al giorno per il trattamento della CAP in assenza di patogeni atipici,

. Inoltre, nell’analisi grezza della popolazione mITTE, il tasso di cura dei casi positivi per gli pneumococchi è stato nettamente superiore nel braccio CTA (88,9% contro 66,7%). Mentre i numeri sono piccoli e precludono conclusioni definitive, questo è probabilmente dovuto alla superiore efficacia della CTA per i ceppi resistenti alla penicillina. Tuttavia, l’inferenza di qualsiasi beneficio complessivo può essere difficile da generalizzare alle aree con tassi più bassi di resistenza allo pneumococco, come il Regno Unito, e potrebbe non giustificare il costo aggiuntivo rispetto alle terapie standard di prima linea. Inoltre, è da notare che entrambi gli studi hanno utilizzato una dose relativamente bassa di CRO nel braccio di confronto (1g una volta al giorno). Gli pneumococchi con elevate concentrazioni minime inibitorie di penicillina (MIC) possono essere trattati con successo aumentando l’esposizione agli ²-lattamici, e quindi non è chiaro se la CTA conferirebbe un beneficio simile rispetto a dosi più elevate di CRO in tali pazienti, probabilmente in linea con la pratica clinica standard
. Nonostante queste riserve, CTA può essere un utile agente di salvataggio per le infezioni più difficili da trattare, con i primi dati che suggeriscono un potenziale beneficio adiuvante nelle batteriemie MRSA recalcitranti e nelle infezioni enterococciche MDR,

.

CBA ha una licenza paneuropea per il trattamento empirico di CAP e HAP, esclusa la VAP
. L’autorizzazione è stata sostenuta dai dati di due RCT in doppio cieco, controllati con placebo, che hanno suggerito la non inferiorità di CBA rispetto a CRO±LZD (per CAP) e ceftazidima (CFZ) ± LZD (per HAP) tra la popolazione clinicamente valutabile e mITTE,

. Per lo studio CAP, i tassi di MRSA e di pneumococchi MDR erano bassi, indicando così che l’adiuvante opzionale LZD nel braccio di confronto era ridondante nella maggior parte dei casi. Pertanto, dove l’epidemiologia locale è tale che MRSA o pneumococchi resistenti alla penicillina sono cause non comuni di CAP, CBA non è inferiore a CRO, ma dove i tassi sono più alti, resta da vedere se CBA offre un beneficio di cura clinica rispetto a CRO. Questo è in diretto contrasto con lo studio HAP, in cui MRSA era presente in circa il 10% della popolazione dello studio. In questi pazienti, CBA ha conferito un beneficio aggiuntivo rispetto al braccio di confronto in termini di miglioramento clinico soggettivo al quarto giorno di terapia (94,7% contro 52,6%; differenza: 42,1%; 95% CI: 17,5-66,7). È possibile che questa osservazione sia legata alle proprietà battericide di CBA su MRSA – un patogeno ad alta virulenza – rispetto al batteriostatico LZD
. Tuttavia, alla visita di verifica della guarigione (TOC), non c’è stata alcuna differenza nel tasso di guarigione nei pazienti infettati da MRSA. Pertanto, la rilevanza clinica della scoperta evidenziata non è chiara. CBA può quindi essere di beneficio per i pazienti con polmonite associata a MRSA; la combinazione con LZD potrebbe essere una valida opzione di salvataggio per i pazienti con grave infezione associata a PVL-MRSA. È importante affermare che le licenze europee e statunitensi per CBA precludono esplicitamente il suo uso per l’indicazione VAP. Questo si riferisce all’osservazione dell’analisi dei sottogruppi del suddetto studio, in cui CBA non ha soddisfatto l’endpoint primario di efficacia per questa indicazione (37,7% contro 55,9%; differenza: -18,2%; 95% CI: 36,4;0). Le ragioni di questo non sono chiare, ma potrebbero essere legate alla mancanza di attività anti-pseudomonale di CBA, dato che lo Pseudomonas è stato isolato nelle secrezioni respiratorie in circa un quinto dei casi di VAP.

I profili degli effetti collaterali di CTA e CBA sono relativamente blandi, un fenomeno di classe, e sono generalmente ben tollerati dai pazienti. Tuttavia, i farmacisti clinici e i prescrittori devono essere consapevoli dell’associazione tra le cefalosporine e l’infezione da Clostridium difficile, che si applica ugualmente a CBA e CTA come ad altri farmaci della classe.

Pompe elastomeriche: utilizzo della flucloxacillina in ambito ambulatoriale

La flucloxacillina è un derivato penicillinico di seconda generazione a spettro stretto con un’efficacia comparativa superiore per il trattamento delle infezioni causate da MSSA e streptococchi sensibili alla penicillina rispetto alla maggior parte degli altri antimicrobici,

. Nei soggetti con una normale velocità di filtrazione glomerulare (GFR), l’emivita biologica della flucloxacillina è dell’ordine di 1,6 ore, rendendo necessario un regime di dosaggio di sei ore (per infusione IV intermittente) per garantire una sufficiente esposizione sistemica
. La somministrazione di ²-lattamici, compresa la flucloxacillina, per infusione IV continua è stata riconosciuta da circa 20 anni. Inizialmente, questo era inteso a capitalizzare la relazione stabilita tra l’esposizione sistemica dell’area sotto la curva (AUC) e l’attività battericida degli antimicrobici ²-lattamici,

. Più recentemente, le pompe di infusione elastomeriche sono state utilizzate per facilitare la somministrazione OPAT di antimicrobici, compresa la flucloxacillina. Questi dispositivi portatili sono indossati dal paziente, di solito in un marsupio intorno alla vita, e sono progettati per erogare automaticamente l’infusione dopo il collegamento a una cannula IV adatta. I dati pubblicati sui risultati di questo approccio sembrano essere molto favorevoli
. Tuttavia, non ci sono dati RCT che confrontino le infusioni di flucloxacillina per via endovenosa con terapie più consolidate, compreso il CRO per via endovenosa. In linea di principio, qualsiasi antimicrobico può essere somministrato in questo modo, a condizione che esistano robusti dati di sicurezza e stabilità per l’agente in questione. Tuttavia, è chiaro che l’attuale base di prove per la stabilità antimicrobica nei dispositivi portatili non soddisfa le linee guida nazionali prescritte; almeno nel Regno Unito
. Pertanto, è probabile che la base di conoscenze e l’insieme di competenze uniche dei farmacisti clinici – compresa l’esperienza nella consegna e nell’approvvigionamento sicuro dei farmaci – rimangano centrali nella struttura di governance di un servizio OPAT di alta qualità in futuro.

Horizon-scanning in Gram-positive antimicrobial therapy: from novel compounds to renaissance drugs

Il crescente problema della AMR globale ha portato a un maggiore interesse nell’uso e nello sviluppo di antimicrobici con nuove proprietà di resistenza. La solitromicina (SOL) è un nuovo antimicrobico della classe dei fluorocetolidi; un derivato dei macrolidi esistenti tra cui l’eritromicina
. In comune con i suoi omologhi strutturali, SOL possiede un’attività batteriostatica attraverso l’inibizione della subunità ribosomiale 50S
. Questo conferisce uno spettro relativamente ampio di attività contro molti batteri Gram-positivi (compresi MSSA e pneumococco)
. La resistenza sembra essere poco comune, con un’attività preservata contro i ceppi MDR di pneumococco, compresi quelli con un alto livello di resistenza ai macrolidi
. Infatti, i dati di due RCT in doppio cieco hanno confermato la non inferiorità di SOL orale e IV (rispetto alla moxifloxacina) nel trattamento della CAP, anche nei casi causati da pneumococco resistente ai macrolidi,

. Tuttavia, SOL ha un’elevata somiglianza strutturale con la telitromicina, un chetolide ritirato nel 2007 dalla FDA in seguito a significativi problemi di sicurezza epatica e neurologica,

. Preoccupazioni simili sono sorte con SOL, e la FDA ha recentemente rifiutato di approvare il farmaco in attesa di ulteriori dati – un risultato che probabilmente impedirà l’uso diffuso di questo agente per il prossimo futuro
.

Un certo numero di fluorochinoloni di nuova generazione (FQ), con attività chiave contro gli organismi Gram-positivi, sono in sviluppo. I FQ possiedono una potente attività battericida attraverso le loro interazioni con la DNA girasi batterica e la topoisomerasi IV, entrambe essenziali per la replicazione del DNA
. La delafossacina ha una copertura ad ampio spettro contro importanti patogeni Gram-positivi, compresi MRSA e GRE. I dati degli studi di fase II suggeriscono che la delafloxacina è sicura ed efficace nel trattamento delle SSTI, rispetto a VANC, tigeciclina (TIGE) e LZD,

. I dati sperimentali suggeriscono anche un ruolo potenziale per le infezioni del tratto respiratorio inferiore (RTI),

. Allo stesso modo, la nemonoxacina e la zabofloxacina sono FQ correlate con dati a sostegno del loro uso nelle esacerbazioni infettive della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e nella PAC,

. L’ozenoxacina topica possiede una potente attività in vitro contro MRSA e MSSA, compresi i ceppi resistenti alla ciprofloxacina, e sembra essere efficace per il trattamento empirico delle infezioni cutanee superficiali, come l’impetigine o l’eczema infetto
. Pertanto, l’ozenoxacina potrebbe anche avere un ruolo futuro nei protocolli di decolonizzazione di MRSA, dove la resistenza o l’allergia precludono l’uso della mupirocina (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) o della clorexidina/neomicina (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals) in crema nasale. Tuttavia, lo sviluppo di nuovi FQs deve essere preso nel contesto delle preoccupazioni riguardanti la tossicità. Dato il profilo di effetti collaterali potenzialmente gravi dei QF esistenti (compresa la rottura dei tendini, la disritmia cardiaca e il distacco della retina), i nuovi agenti di questa classe saranno probabilmente soggetti a un intenso controllo pre- e post-licensing. Saranno necessari ulteriori dati per soddisfare i requisiti delle autorità regolatorie statunitensi ed europee, ma questi agenti possono avere un ruolo da svolgere nel trattamento delle infezioni MDR, dove gli agenti esistenti non sono adatti.

In linea con il concetto di ciclaggio e miscelazione antimicrobica, i farmacisti clinici devono essere consapevoli del valore che gli antimicrobici più vecchi possono avere nel trattamento delle infezioni MDR e come componenti di regimi OPAT-compatibili: questi sono discussi in questa sezione. Inoltre, è probabile che l’uso di antimicrobici orali ad alta biodisponibilità aumenti, dati i dati preliminari di OVIVA – un RCT multicentrico che confronta l’efficacia degli antimicrobici orali rispetto a quelli per via endovenosa per adulti con infezioni associate a ossa, articolazioni o metallo ortopedico
. I primi dati di questo studio indicano la non inferiorità degli agenti orali in questo contesto. Tuttavia, è molto importante riconoscere l’eterogeneità della popolazione dello studio OVIVA, che comprende uno spettro diversificato di caratteristiche demografiche, di tipo di infezione e microbiologiche. Pertanto, l’analisi dei sottogruppi sarà cruciale per comprendere la gestione ottimale a livello di singolo paziente, e al momento non è possibile trarre conclusioni definitive. È particolarmente importante notare che i test di suscettibilità sono essenziali per guidare la terapia orale in questo contesto. Gli stafilococchi, in particolare, sono variamente suscettibili agli agenti orali con alti livelli di eterogeneità tra gli isolati
. La clindamicina, la doxiciclina e il trimetoprim-sulfametossazolo (co-trimoxazolo) hanno una buona efficacia contro i ceppi sensibili di stafilococchi, compresi MRSA e stafilococchi coagulasi-negativi. Questi agenti sono altamente biodisponibili per via orale e, con un uso prolungato, penetrano bene nei tessuti cutanei e muscolo-scheletrici (MSK)
. Allo stesso modo, l’acido fusidico orale (fusidato di sodio) e la rifampicina possono essere utili per il trattamento aggiuntivo delle infezioni stafilococciche MSK profonde, compreso l’MRSA. Nessuno dei due agenti dovrebbe mai essere usato come monoterapia; la resistenza si verifica facilmente, anche durante il trattamento

. La rifampicina può anche essere utile per prevenire la formazione di biofilm in pazienti con protesi infette, o per prevenire la colonizzazione in pazienti batteriemici con dispositivi indwelling (per esempio pacemaker cardiaci permanenti o valvole cardiache protesiche),

. Il monitoraggio regolare dei test di funzionalità epatica è essenziale, poiché l’epatite indotta da farmaci è relativamente comune e può essere pericolosa per la vita. La fosfomicina (FOS), un agente sintetizzato per la prima volta nel 1969, era precedentemente disponibile nel Regno Unito solo come preparazione orale senza licenza per il trattamento delle infezioni non complicate del tratto urinario (UTI)
. Nell’era della crescente AMR, IV FOS ha recentemente ricevuto una licenza europea per il trattamento di una vasta gamma di infezioni profonde, tra cui batteriemia, osteomielite e meningite. Infatti, stanno emergendo dati per il suo uso di successo in una vasta gamma di infezioni gravi,

. Il FOS inibisce l’enzima batterico UDP-N-acetilglucosamina-3-enolpiruviltransferasi (MurA), coinvolto nella sintesi dei componenti della parete cellulare del peptidoglicano sia negli organismi Gram-positivi che Gram-negativi
. Di conseguenza, il FOS possiede un’attività battericida ad ampio spettro, compresa una certa attività contro lo Pseudomonas aeruginosa. Questa modalità unica di azione rende il FOS una potenziale opzione per il trattamento delle infezioni causate da organismi Gram-positivi MDR, compresi MRSA e VRE. Si ritiene generalmente che i FOS possiedano una bassa barriera allo sviluppo della resistenza, con ceppi mutanti che si sviluppano facilmente in vitro

; in misura minore, ciò può avvenire in vivo anche durante il dosaggio terapeutico

. Questo può essere aggirato in una certa misura usando il FOS in combinazione con altri agenti, come il DAPT
. Data la sua alta predisposizione alla resistenza e l’attività unica contro organismi altamente resistenti, il FOS dovrebbe essere riservato come farmaco di ultima istanza quando altri agenti sono controindicati a causa della resistenza o dell’allergia. Mentre la preparazione orale (fosfomicina trometamolo) è ora autorizzata anche all’interno dell’UE, ha un’efficacia non dimostrata al di fuori dell’indicazione dell’UTI non complicata, e quindi non dovrebbe essere usata in infezioni complesse o come agente di step-down orale dopo la terapia IV. TIGE, un analogo semisintetico della tetraciclina, possiede attività contro MRSA e VRE, e attualmente detiene una licenza UE per il trattamento di SSTI complicate e infezioni intra-addominali. TIGE è batteriostatico ed è quindi meno adatto per il trattamento della batteriemia dove è desiderabile una rapida uccisione batterica. Normalmente somministrata come una dose di carico di 100mg IV, seguita da 50mg due volte al giorno, la TIGE può essere un’opzione di trattamento utile per la gestione OPAT di pazienti con organismi causati da organismi MDR, o dove l’allergia agli ²-lattamici preclude l’uso di agenti di prima linea. I dati emergenti suggeriscono che un regime giornaliero (alla dose di 100 mg) sembra essere fattibile e ben tollerato, e può essere vantaggioso per la somministrazione di OPAT
.

Il paradigma della pratica delle infezioni cliniche, di cui il trattamento delle infezioni causate da organismi Gram-positivi è solo una componente, è suscettibile di cambiare nell’era del crescente uso di OPAT, insieme al grande problema della AMR. È probabile che i farmacisti svolgano un ruolo significativo nell’uso sicuro ed efficace e nella consegna di terapie anti-infettive attraverso un approccio multidisciplinare di gruppo. Nel complesso, sarà fondamentale che i farmacisti clinici mantengano e guidino la consapevolezza dei principi della stewardship antimicrobica e dell’importanza di coinvolgere il team di specialisti delle infezioni nella cura dei pazienti complessi.