The effects of discontinuing long term alendronate therapy in a clinical practice setting
ORIGINAL ARTICLE
The effects of discontinuing long term alendronate therapy in a clinical practice setting
Efeitos da retirada do uso prolongado de alendronato na prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
Unità di Metabolismo Osseo, Disciplina di Endocrinologia, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brasile
IIFleury Institute, Brasile
Corrispondenza a
ABSTRACT
OBIETTIVO: Valutare i marcatori di turnover osseo (BTM) e la densità minerale ossea (BMD) dopo la sospensione del trattamento con alendronato utilizzato per cinque o più anni.
SOGGETTI E METODI: 40 pazienti (pt) con osteoporosi post-menopausale trattati con alendronato (10 mg/d) per almeno cinque anni (Gruppo 1, G1) hanno interrotto il loro trattamento. Gruppo 2 (G2): 25 pt trattati con alendronato per almeno un anno. Gruppo 3 (G3): 23 pazienti osteoporotici naïve al trattamento. La BMD è stata valutata in G1 e G2 al basale e dopo 12 mesi. I livelli di collagene di tipo I cross-linked C-telopeptide (CTX) e di propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1 (P1NP) sono stati misurati in tutti i pt al basale, e in G1 e G2 ogni tre mesi per 12 mesi. I dati sono stati analizzati utilizzando l’ANOVA sui ranghi e i test di Mann-Whitney.
RISULTATI: I valori medi di BMD in G1 e G2 non differivano durante il follow-up. Tuttavia, 16 pt (45.7%) in G1 e uno (5.2%) in G2 ha perso BMD (P < 0.001). BTM al basale non era diverso tra G1 e G2, ed entrambi erano più bassi di G3. Un aumento significativo dei livelli di BTM è stato rilevato in G1 pt dopo tre mesi, ma non in G2.
CONCLUSIONE: La perdita di BMD osservata e l’aumento di BTM dopo la sospensione dell’alendronato implicano che il turnover osseo non è stato soppresso eccessivamente e la sospensione dell’alendronato potrebbe non essere sicura.
Parole chiave: Densità minerale ossea; marcatori di turnover osseo; sospensione dell’alendronato; osteoporosi.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a evolução dos marcadores de metabolismo ósseo (MMO) e da densidade mineral óssea (DMO) após cinco anos de uso de alendronato em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa.
SUJEITOS E MÉTODOS: 40 pazienti (pct) osteoporóticas, in pós-menopausa, in uso di alendronato (10 mg/dia) per almeno 5 anni (Gruppo 1 – G1) hanno fatto uso di bisfosfonato suspenso. Gruppo 2 (G2): 25 donne in pós-menopausa, in uso di alendronato (10 mg/dia) per almeno 1 anno. Gruppo 3 (G3): 23 pct osteoporóticas, controles ainda sem tratamento. G1 e G2 sono stati sottoposti alla valutazione della DMO tramite DXA (al basale e dopo 12 mesi di follow-up). Tutti i pct hanno raccolto campioni CTX e P1NP al basale, e G1 e G2 sono stati sottoposti a raccolte CTX e P1NP trimestrali per 1 anno. I risultati sono stati analizzati mediante ANOVA sui ranghi e Mann-Whitney.
RISULTATI: I livelli medi di BMD non sono variati in G1 o G2 durante lo studio; tuttavia, 16 pct (45.7%) in G1 e 1 pct (5.2%) in G2 hanno mostrato una riduzione di BMD clinicamente significativa (P < 0.001). I livelli basali di CTX e P1NP non differivano tra G1 e G2, con entrambi inferiori ai livelli di G3. In G1, un aumento significativo di CTX e P1NP è stato osservato dopo 3 mesi. I livelli di CTX e P1NP in G2 sono rimasti stabili durante il follow-up.
CONCLUSIONE: Non sembra esserci una soppressione eccessiva del metabolismo osseo nella pratica clinica. La sospensione temporanea dell’alendronato dopo un uso prolungato può non essere sicura.
Descrittori: Marcadores de metabolismo ósseo; densidade mineral óssea; alendronato; osteoporose.
INTRODUZIONE
L’osteoporosi postmenopausale (PMO) è un disturbo cronico e progressivo in cui il riassorbimento osseo supera la formazione, con conseguente diminuzione netta della massa ossea e compromissione della microarchitettura. L’ampio spettro clinico dell’osteoporosi va dalla perdita ossea asintomatica alle fratture invalidanti che aumentano il carico sanitario pubblico in tutto il mondo (1). I bifosfonati sono i farmaci più comunemente prescritti per il trattamento dell’osteoporosi, con molteplici studi clinici che documentano una riduzione dell’incidenza di fratture vertebrali, non vertebrali e dell’anca in donne anziane a rischio moderato o elevato (2). Questi farmaci sono analoghi del pirofosfato inorganico e hanno un meccanismo d’azione unico in cui aderiscono strettamente alle superfici ossee, soprattutto dove il riassorbimento osseo è più intenso. Vengono poi rilasciati lentamente mentre l’osso viene riassorbito dagli osteoclasti, bloccando i segnali che organizzano il bordo arruffato e inibendo il riassorbimento osseo da parte di queste cellule (3). L’alendronato sodico è uno dei più potenti bifosfonati orali. Questo farmaco ha dimostrato di aumentare la densità della massa ossea e di ridurre il rischio di frattura se usato in modo continuo per lunghi periodi; i dati pubblicati hanno dimostrato effetti terapeutici sostenuti sulla densità e sul rimodellamento dell’osso fino a dieci anni di utilizzo (4).
Gli studi di farmacocinetica mostrano che i bifosfonati persistono nella matrice ossea per molti anni, e le molecole di bifosfonato incorporate rimangono inattive, finché l’osso che le contiene non viene riassorbito. L’emivita dell’alendronato è simile a quella del minerale osseo, circa dieci anni (5). Così, gli effetti scheletrici dell’alendronato e di altri bifosfonati possono persistere per lunghi periodi dopo la sospensione del trattamento. Questo ha portato alcuni medici a suggerire una “vacanza farmacologica”, o una sospensione temporanea del farmaco, durante la quale i pazienti sarebbero ancora protetti dall’aumento del turnover osseo e dalle fratture (6). Tuttavia, mancano dati sull’evoluzione del turnover osseo poco dopo l’interruzione del farmaco. Alcuni studi hanno dimostrato un aumento dei marcatori di turnover osseo circa un anno dopo la sospensione (4,5), ma la relazione tra questa osservazione e un possibile aumento del tasso di fratture non è chiara. Infatti, un recente studio controllato randomizzato su 1099 donne che hanno ricevuto alendronato per una media di cinque anni ha trovato rischi simili di frattura per i successivi cinque anni tra i pazienti che sono stati casualmente passati al placebo rispetto al trattamento continuato (5). Altri studi con uso a lungo termine di alendronato (4) e risedronato (7) non hanno mostrato un rischio maggiore di gravi effetti avversi, sia.
Nonostante questi dati, le proprietà antiriassorbenti e la lunga emivita dei bifosfonati hanno generato preoccupazione teorica sulla possibile soppressione eccessiva del turnover osseo, fin dai primi studi con alendronato (8). Odvina e col. (9) hanno riportato nove casi di fratture sostenute, spontanee, non spinali durante la terapia a lungo termine con alendronato, sei dei quali hanno mostrato una guarigione delle fratture ritardata o assente, da tre mesi a due anni durante la terapia. Le preoccupazioni relative a un rischio più elevato di lesioni non guarigione nella mascella di pazienti che ricevono una terapia con bifosfonati ad alte dosi per via endovenosa (10) offrono un altro motivo per cui almeno temporanea sospensione del farmaco potrebbe essere un’opzione auspicabile dopo anni di utilizzo.
Lo scopo dello studio è stato quello di valutare gli effetti di una sospensione di 12 mesi di alendronato sui marcatori di turnover osseo (BTM) e sulla densità minerale ossea (BMD) in pazienti osteoporotiche in postmenopausa in terapia a lungo termine (almeno 5 anni) con alendronato in un’unità di metabolismo osseo.
METODI
Soggetti
Dall’aprile 2006 al giugno 2007, 42 donne consecutive in postmenopausa (età 71,0 ± 6,7 anni) in terapia continua con alendronato per almeno cinque anni (10 mg/giorno, regolarmente fornito dal governo brasiliano) nel nostro studio sono state invitate a partecipare allo studio, durante gli appuntamenti di follow-up nell’unità di metabolismo osseo. Quaranta di questi pazienti hanno accettato di partecipare e hanno formato il gruppo 1 (G1). Tutte sono state sottoposte all’interruzione del trattamento con alendronato al basale, e hanno avuto appuntamenti di follow-up per un anno. Le donne con un basso apporto di calcio hanno ricevuto un’integrazione in una dose sufficiente a raggiungere i 1000 mg/giorno. Tutte le pazienti hanno ricevuto colecalciferolo (1000 UI/giorno) durante questo periodo. Contemporaneamente, 25 pazienti osteoporotici consecutivi, appaiati per età (70,6 ± 6,9 anni), che avevano usato regolarmente l’alendronato per almeno un anno e non più di quattro anni, sono stati reclutati e hanno costituito il gruppo 2 (G2). Queste pazienti hanno continuato a usare il bifosfonato durante il periodo di follow-up, e hanno seguito lo stesso protocollo di G1 per quanto riguarda l’integrazione di calcio e colecalciferolo. Il gruppo 3 (G3; controlli) consisteva in 23 pazienti osteoporotiche in post-menopausa, di età pari a 70,0 ± 6,8 anni, diagnosticate di recente e non trattate. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto e il protocollo è stato approvato dal comitato etico dell’istituzione.
Design
Per seguire il turnover osseo in pazienti ancora in trattamento con alendronato (G2) e in pazienti che avevano interrotto l’alendronato (G1), sono stati raccolti campioni di sangue a digiuno al basale e ogni tre mesi per un anno per misurare il marker di riassorbimento osseo collagene tipo I cross-linked C-telopeptide (CTX) e il marker di formazione ossea procollagene tipo 1 N-terminal propeptide (P1NP). Tutti i campioni sono stati raccolti al mattino presto e analizzati immediatamente o conservati a -20ºC fino all’analisi. Per seguire le variazioni dello stato della vitamina D che potrebbero interferire con i risultati, abbiamo anche misurato i livelli di 25-idrossi-vitamina D (25OHD) nei pazienti G1 al basale e dopo 12 mesi. L’ormone paratiroideo (PTH) e il calcio ionizzato sono stati determinati nei pazienti G1 e G2 al basale e dopo sei e 12 mesi. Per fornire valori di riferimento per pazienti osteoporotici non trattati di età simile, i campioni al basale per CTX e P1NP sono stati raccolti da pazienti G3.
BMD della colonna lombare e del femore prossimale sono stati misurati mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA; DPX-L, Lunar, USA) in 35 pazienti di G1 e 19 pazienti di G2 al basale e alla fine del periodo di follow-up. Il coefficiente di variazione (CV %) della DXA misurata in vivo era dell’1,0% per la colonna lombare e dell’1,5% per il femore prossimale.
Valutazione di laboratorio
Sia la BTM che la BMD sono state misurate utilizzando kit commerciali (Chemoluminescenza, analizzatori Elecsys; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). Per CTX, il CV% intra-test era del 4,6% e il CV% inter-test era del 4,7%. Per P1NP, il CV% intra-test era 1,7% e il CV% inter-test era 2,7%. La valutazione della 25-idrossi-vitamina D (25OHD) è stata effettuata con un kit commerciale (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA) basato sulla chemoluminescenza (il CV% intra-test era del 16,5%; il CV% inter-test era del 9,7%). I valori di riferimento sono stati ottenuti dalla letteratura. Il PTH intatto è stato analizzato per mezzo di un saggio immunofluorimetrico interno, con valore di riferimento da 10 a 70 pg/mL (11). Il calcio ionizzato è stato valutato con un analizzatore automatico di elettroliti (AVL 984-S, Minnesota, USA), con un valore normale di 1,20-1,40 mM.
Analisi statistica
Tutti i partecipanti dei gruppi 1 e 2 sono stati inclusi nell’analisi. Abbiamo confrontato la variazione percentuale media dal basale nella colonna lombare e BMD del femore prossimale separatamente per ogni gruppo, utilizzando test t appaiati. Solo le perdite di BMD di almeno il 2,8% nella colonna lombare e del 4,2% nel femore sono state considerate clinicamente significative (secondo le raccomandazioni ISCD per il nostro dispositivo) (12). Sulla base di questi criteri, abbiamo confrontato le incidenze di perdita ossea tra il basale e dopo un anno di follow-up utilizzando il test del chi-quadrato. Tutti i valori sono presentati come media ± deviazione standard (SD). I livelli di 25OHD al basale e finali in G1 sono stati confrontati utilizzando il test t a coppie. All’interno del gruppo variazione in marcatori di turnover osseo, PTH e livelli di calcio durante il periodo di follow-up sono stati analizzati utilizzando ANOVA sui ranghi; i risultati sono stati trasformati in valori logici quando appropriato. Il coefficiente di correlazione di rango di Spearman è stato utilizzato per confrontare la variazione cumulativa di BMD in G1 e G2 con la variazione di CTX e P1NP, e lo stato di vitamina D, PTH e calcio. Tutte le analisi sono state condotte con il software SPSS 16.0 (SPSS Inc., USA) e il software StatView 5.0 (SAS institute Inc., USA).
RESULTATI
Le caratteristiche di base dei pazienti che stavano usando o avevano precedentemente usato alendronato sono mostrate nella tabella 1. Anche se i livelli di BMD erano più alti nei pazienti G1 rispetto ai pazienti G2 al basale e dopo un anno, non abbiamo osservato alcuna differenza statisticamente significativa tra i livelli medi di BMD al basale, o dopo un anno di follow-up in entrambi i gruppi. Durante il follow-up, tuttavia, il 45,7% dei pazienti G1 ha perso clinicamente BMD nella colonna lombare, nel collo del femore o in entrambi. Tra i pazienti che stanno ancora assumendo il farmaco (G2), abbiamo osservato una perdita di BMD solo in uno (5,2%, tabella 2). Solo un paziente G1 ha riportato una frattura del polso dopo un trauma ad alta energia durante lo studio. Non sono state riportate fratture in G2 durante questo periodo.
I valori dei marcatori di turnover osseo nei pazienti G1, G2 e G3 durante il follow-up sono mostrati nelle figure 1 (CTX) e 2 (P1NP). Durante lo studio, i pazienti G1 hanno presentato un aumento significativo dei livelli di CTX rispetto al basale dopo tre mesi di follow-up. Rispetto ai livelli di 3 mesi, non abbiamo osservato alcun ulteriore aumento statisticamente significativo dei livelli di CTX dopo 6, 9 o 12 mesi di follow-up; anche dopo un anno, i valori CTX erano ancora significativamente inferiori ai livelli di controllo (G3). Il marker di formazione ossea P1NP ha mostrato un aumento simile nei pazienti G1 dopo tre mesi di follow-up. Abbiamo osservato un aumento continuo dei livelli di P1NP dopo 6, 9 e 12 mesi, con livelli di P1NP equivalenti a quelli dei pazienti G3 dopo nove mesi. Nei pazienti G2, i livelli di CTX e P1NP erano stabili e simili al basale per tutto il periodo di follow-up, ed erano anche inferiori a quelli dei controlli non trattati.
I livelli medi di PTH nei pazienti G1 e G2 sono rimasti vicini al basale durante il follow-up (tabella 3). Un modello simile, con nessuna differenza statisticamente significativa dal basale, è stato osservato per i livelli di calcio ionizzato in G1 e G2 (Tabella 3). Allo stesso modo, i livelli di 25OHD (ng/mL) nei pazienti G1 sono rimasti stabili dopo un anno di follow-up (28.1 ± 12.1 e 27.3 ± 8.4, rispettivamente; P = non significativo).
Non abbiamo trovato alcuna correlazione significativa tra variazione BMD e CTX, P1NP, PTH, calcio o 25OHD livelli durante lo studio. Non c’era alcuna differenza statisticamente significativa tra il gruppo con o senza perdita di BMD clinicamente significativa e i livelli CTX e P1NP al basale, e non è stata osservata alcuna differenza tra i livelli CTX o P1NP durante il periodo di follow-up e la prevalenza della perdita di BMD, neanche.
DISCUSSIONE
I bifosfonati aumentano la BMD rallentando il turnover dell’osso e permettendo il progresso della mineralizzazione secondaria, che a sua volta porta ad un maggiore contenuto minerale osseo (11). Inibendo l’azione degli osteoclasti (e quindi il riassorbimento osseo), i bifosfonati, come l’alendronato, agiscono riducendo i livelli di BTM e aumentando la BMD. Sebbene i cambiamenti nella BMD e nel BTM non possano spiegare interamente la riduzione del rischio di frattura osservata con la terapia con alendronato (13,14), questi sono i più importanti predittori del rischio di frattura nella pratica clinica e i surrogati più facilmente misurabili dell’efficacia del trattamento nell’osteoporosi. Considerando il potenziale di effetti residui dell’alendronato dopo l’interruzione, nonché la possibilità di offrire “vacanze farmacologiche”, le misurazioni periodiche della BMD e della BTM dopo l’interruzione della terapia a lungo termine con alendronato potrebbero essere strumenti utili per monitorare la persistenza dell’effetto antiriassorbitivo.
Nel nostro studio, sono stati osservati livelli di BMD più elevati nei pazienti G1 rispetto ai G2, probabilmente riflettendo il periodo più lungo di trattamento nel primo gruppo. Anche se la BMD media era simile al basale alla fine dello studio in G1 e G2, la BMD è diminuita di una quantità clinicamente significativa nel 45,7% dei pazienti nel primo anno di trattamento, ma solo nel 5,2% dei pazienti in trattamento continuo. I marcatori di riassorbimento osseo nei pazienti G1 sono aumentati durante il periodo di follow-up, ma sono rimasti inferiori a quelli del gruppo di controllo anche dopo un anno, suggerendo una parziale risoluzione dell’effetto. I marcatori di formazione ossea, invece, sono tornati ai livelli di controllo e quindi hanno mostrato una risoluzione completa dell’effetto. Quest’ultimo risultato è più difficile da interpretare. I nostri dati concordano con altri studi che hanno suggerito che l’inibizione persistente del riassorbimento osseo si verifica forse per alcuni anni quando la terapia con alendronato (~10 mg/d) viene interrotta (15) (16). La risposta alla sospensione del trattamento con alendronato è chiaramente distinta dal rapido aumento del turnover osseo quando la terapia estrogenica viene interrotta (15). Risposte simili sono state osservate dopo la sospensione del risedronato (13).
A un anno di follow-up, i livelli di 25OHD nei pazienti G1 non erano significativamente diversi dal basale. Poiché c’è una significativa variazione stagionale nei livelli di 25OHD alle alte latitudini, strettamente legata ai livelli stagionali di radiazioni ultraviolette (UV)-B (17), variazioni significative nei livelli di 25OHD potrebbero essere mancate con misurazioni annuali. Il nostro gruppo ha studiato l’influenza delle radiazioni UV sulla produzione di 25OHD nella popolazione anziana della stessa città del presente studio (18), e ha trovato una variazione stagionale nei livelli di 25OHD che correlava fortemente con i livelli di PTH quando separati nelle stagioni dell’anno. L’iperparatiroidismo secondario, determinato da alte concentrazioni sieriche di PTH e calcemia normale, si è verificato nel 35,7% dei pazienti in estate e nel 70% in inverno.
Nonostante questi dati, non abbiamo osservato alcuna variazione significativa nei livelli sierici di calcio o PTH nei pazienti G1 o G2 durante il follow-up. Tutti i pazienti G1 e G2 hanno persistito nell’uso di vitamina D (1.000 UI/giorno) e di calcio (quando l’assunzione giornaliera era inferiore a 1.000 mg/giorno) durante il periodo di osservazione. L’integrazione quotidiana con 800-1000 UI/giorno di vitamina D è stata in grado di elevare i livelli di 25OHD in altri studi, prevenendo la carenza di vitamina D e l’iperparatiroidismo secondario (19). Questi dati, oltre alla stabilità osservata del BTM nei pazienti G2 durante il follow-up, minimizzano la possibilità di una variazione significativa del turnover osseo nei nostri pazienti, o la stagionalità dei nostri risultati.
Perché il calcio e la vitamina D possono sopprimere il BTM e massimizzare la risposta ai bifosfonati (11), tale integrazione potrebbe essere responsabile della soppressione persistente del turnover osseo osservata dopo la sospensione del bifosfonato nei pazienti G1. In una revisione sistematica della letteratura, Bischoff-Ferrari e coll. (20) hanno dimostrato che, rispetto al solo calcio o al placebo, l’integrazione di vitamina D (da 700 a 800 UI/giorno) ha ridotto il rischio relativo (RR) di frattura dell’anca del 26% (95% intervallo di confidenza – CI, 0,61 0,88), e quello di qualsiasi frattura non vertebrale del 23% (95% CI, 0,68 0,87). Tuttavia, indipendentemente dalla dose di vitamina D, il declino della BMD dopo la sospensione dell’alendronato è stato, in altri studi, inferiore a quello visto dopo la sospensione degli estrogeni (15), del raloxifene (21) o dell’ormone paratiroideo intermittente (22). Allo stesso modo, graduale elevazione BTM osservato nel nostro studio dopo la sospensione di alendronato contrasta con i guadagni bruschi e immediati di solito visto dopo la sospensione di estrogeni, raloxifene o ormone paratiroideo (5), suggerendo un effetto residuo di alendronato.
Come accennato sopra, il nostro studio ha dimostrato con successo che l’esposizione prolungata all’alendronato porta alla persistenza della diminuzione del turnover osseo dopo la sospensione, anche a un anno di follow-up. La diminuzione del turnover osseo è stata associata a una diminuzione del rischio di frattura, indipendente dagli effetti sulla BMD (5). I potenziali meccanismi includono una riduzione della profondità e delle dimensioni dei nuovi siti di riassorbimento e una decelerazione del ciclo di rimodellamento, che migliorerebbe l’efficacia della mineralizzazione secondaria della matrice ossea e potenzialmente stabilizzerebbe la microarchitettura trabecolare (23). Al contrario, sono stati riportati dati controversi sull’effetto della riduzione a lungo termine del turnover osseo sulla salute dell’osso: alcuni dati sperimentali suggeriscono che il turnover ridotto può diminuire la resistenza dell’osso permettendo l’accumulo di microfratture, aumentando così la fragilità dell’osso (24). Tuttavia, altri studi indicano che tale accumulo potrebbe essere benefico (25). L’evidenza dalla maggior parte degli studi fino ad oggi indica una diminuzione del rischio di fratture vertebrali dopo l’uso a lungo termine di alendronato, con bassa morbilità correlata; l’uso continuo di alendronato per periodi più lunghi, quindi, non sembra avere un impatto deleterio sulla resistenza ossea.
Il rimodellamento osseo non è completamente soppresso con le dosi usuali di alendronato. Un’ulteriore soppressione del turnover osseo può essere osservata quando la terapia estrogenica viene aggiunta al trattamento (15). Stati clinici di basso rimodellamento osseo, come l’ipoparatiroidismo, non sono stati associati a difetti scheletrici spiacevoli (26). Gli studi che riportano l’esperienza di 7 anni con il risedronato (7) e di 10 anni con l’alendronato (4) corroborano questi dati, suggerendo che il trattamento a lungo termine con questi agenti può essere abbastanza sicuro, con basso rischio di effetti avversi associati alle dosi abituali.
Se il trattamento a lungo termine con alendronato per l’osteoporosi è effettivamente sicuro, data la mancanza di chiare prove di soppressione eccessiva nei nostri pazienti, dopo l’interruzione della terapia continua a lungo termine con alendronato, forse la questione più importante sul trattamento antiriassorbitivo prolungato per l’osteoporosi è se sia davvero necessario o sicuro offrire una vacanza farmacologica ai pazienti che hanno assunto questi farmaci per molti anni. Alcuni autori suggeriscono che potrebbe essere ragionevolmente sicuro, per quanto riguarda il rischio di frattura dell’anca, fare una vacanza di almeno un anno (6), e altri hanno riportato che la sospensione non ha aumentato il rischio di fratture non vertebrali o di fratture vertebrali rilevate dai raggi X dopo cinque anni (5). Tuttavia, la diminuzione clinicamente significativa della BMD osservata nel 45,7% dei nostri pazienti dopo la sospensione dell’alendronato solleva qualche preoccupazione, anche senza un aumento associato di fratture durante questo periodo. Può essere consigliabile per i pazienti con fattori di rischio per fratture osteoporotiche, tra cui basso peso, fragilità, fumo e storia personale e familiare di fratture, per evitare la sospensione del farmaco, persistendo nell’uso di bifosfonati per periodi più lunghi.
Il nostro studio ha limiti. Il breve periodo di follow-up non ha permesso la valutazione del rischio di fratture dopo la sospensione di alendronato. Gran parte del valore del nostro studio risiede nel suo disegno: includendo tutti i pazienti del nostro studio che soddisfano i criteri di inclusione, il nostro studio ha simulato ciò che accade nella “vita reale” (medicina generale), al di fuori dei limiti degli studi clinici randomizzati. Il disegno dello studio ci ha permesso di rispondere a domande comunemente incontrate nella pratica clinica quotidiana, ad esempio, se una “vacanza farmacologica” dovrebbe davvero essere offerta ai pazienti osteoporotici dopo una terapia a lungo termine con bifosfonati, così come la sicurezza di tale decisione.
In conclusione, questi risultati supportano l’uso sostenuto di alendronato per almeno cinque anni senza evidenza clinica del turnover osseo sopra la soppressione in pazienti in postmenopausa, confermando la sicurezza dell’uso prolungato di questo farmaco. Non c’erano variazioni statisticamente significative nei marcatori di turnover osseo o livelli di BMD in pazienti ancora utilizzando alendronato; tuttavia, l’elevata percentuale di pazienti che avevano perdita ossea clinicamente significativa dopo la sospensione di alendronato genera preoccupazione circa la sicurezza della sospensione anche temporanea del trattamento antiriassorbente per l’osteoporosi, soprattutto in pazienti ad alto rischio di frattura.
Riconoscimenti e divulgazione del conflitto di interessi: Marise Lazaretti-Castro è consulente di Sanofi-Aventis e Novartis, e partecipa come investigatore principale a studi di ricerca clinica sostenuti da Merck, Sharp & Dohme, Eli Lilly e Pfizer. I kit CTX e P1NP sono stati gentilmente forniti da Roche Diagnósticos. Non ci sono altri potenziali conflitti di interesse.
1. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effetto di alendronato sul rischio di frattura in donne con bassa densità ossea ma senza fratture vertebrali: risultati dal Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. Efficacia dei bifosfonati nel ridurre il rischio di frattura nell’osteoporosi postmenopausale. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Punto decimale: la terapia dell’osteoporosi al traguardo dei 10 anni. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Dieci anni di esperienza con alendronato per l’osteoporosi in donne in postmenopausa. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effetti di continuare o interrompere alendronato dopo 5 anni di trattamento: il Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): uno studio randomizzato. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Rischio di frattura dell’anca dopo l’interruzione del bifosfonato: implicazioni per una vacanza del farmaco. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Sette anni di trattamento con risedronato in donne con osteoporosi postmenopausale. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Trattamento di alendronato della donna osteoporotica in postmenopausa: effetto di più dosaggi sulla massa ossea e rimodellamento osseo. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Fatturato osseo gravemente soppresso: una potenziale complicazione della terapia con alendronato. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Revisione narrativa: bifosfonati e osteonecrosi delle mascelle. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. L’impatto della vitamina D stato sui cambiamenti nella densità minerale ossea durante il trattamento con bifosfonati e dopo la sospensione dopo l’uso a lungo termine in osteoporosi post-menopausa. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. Il rischio di frattura rimane ridotto un anno dopo la sospensione del risedronato. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, et al. Miglioramento della densità ossea della colonna vertebrale e riduzione del rischio di fratture vertebrali durante il trattamento con farmaci antiresorptive. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, et al. Significativi effetti differenziali di alendronato, estrogeni o terapia combinata sul tasso di perdita ossea dopo la sospensione del trattamento di osteoporosi postmenopausale. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronate in donne in postmenopausa precoce: effetti sulla massa ossea durante il trattamento a lungo termine e dopo la sospensione. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinanti dello stato della vitamina D in donne anziane che vivono in un clima subtropicale. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Influenza della radiazione ultravioletta sulla produzione di 25 idrossivitamina D nella popolazione anziana nella città di San Paolo (23 gradi 34’S), Brasile. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. Terapia dell’osteoporosi con calcio e vitamina D. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Prevenzione delle fratture con integrazione di vitamina D: una meta-analisi di studi controllati randomizzati. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Effetto di 1 anno di interruzione della terapia con raloxifene o estrogeni sulla densità minerale ossea dopo 5 anni di trattamento in donne sane in postmenopausa. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. Un anno di alendronato dopo un anno di ormone paratiroideo (1-84) per osteoporosi. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Pratica clinica. Osteoporosi postmenopausale. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Rimodellamento mirato e non mirato. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. L’alendronato aumenta il grado e l’uniformità della mineralizzazione nell’osso spugnoso e diminuisce la porosità nell’osso corticale delle donne osteoporotiche. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr., L’effetto dell’ipoparatiroidismo sullo scheletro di invecchiamento. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.