Trattamento con cellule staminali per la necrosi avascolare della testa del femore: prospettive attuali
Introduzione
La necrosi avascolare (AVN, nota anche come osteonecrosi) della testa del femore si verifica quando le cellule dell’osso trabecolare muoiono spontaneamente, portando alla frattura.1 A seconda della quantità di testa femorale coinvolta, il collasso della superficie articolare si verificherà con l’avanzare della malattia.1,2 Negli Stati Uniti, questo si verifica in 10.000-20.000 adulti ogni anno, in genere tra i 20 e i 60 anni.1,3,4 Una volta che in questi pazienti si verifica il collasso della testa del femore, ne consegue un forte dolore e il decorso della malattia raramente regredisce.5-8 La principale strategia terapeutica con cui questi pazienti provano sollievo dal dolore è l’artroplastica totale dell’anca (PTA), ma in un’età più giovane rispetto ai pazienti sottoposti a PTA per artrite degenerativa.9-11
Patofisiologia dell’AVN
La fisiopatologia dell’AVN rimane poco chiara nonostante i numerosi tentativi di fornire un modello teorico.12,13 Tuttavia, ci sono diverse condizioni riconosciute e insulti ambientali che possono predisporre i pazienti all’AVN (Tabella 1). Anche se questi fattori possono aumentare il rischio di un paziente di sviluppare l’AVN, altri propongono che la malattia derivi da un disturbo della coagulazione o da un’anomalia genetica che porta a una compromissione vascolare.14 Un’altra ipotesi di lavoro afferma che la morte cellulare è dovuta all’aumento della pressione intramidollare nella testa femorale, che porta a una diminuzione del flusso sanguigno e alla morte cellulare attraverso un meccanismo simile alla sindrome compartimentale che segue una lesione traumatica.15
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Tabella 1 Fattori di rischio per la necrosi avascolare della testa del femore |
Spesso non è possibile determinare una causa sottostante. Tuttavia, questi casi idiopatici possono effettivamente essere attribuibili ad anomalie della coagulazione o a mutazioni del collagene.14,16 Jones et al hanno scoperto che circa l’82% dei pazienti nel loro studio aveva almeno un’anomalia del fattore di coagulazione.14 Analogamente, Liu et al hanno notato che una mutazione del gene COL2A1 in alcune famiglie predisponeva allo sviluppo di AVN.16
Diagnosi
La necrosi vascolare tende a colpire pazienti di età compresa tra i 20 e i 40 anni, con un’età media di presentazione di 38 anni.3,17,18 I sintomi possono variare ampiamente, a seconda dello stadio di presentazione. Nelle fasi iniziali dell’AVN, i pazienti possono notare un inizio insidioso del dolore, senza una causa chiara o un evento scatenante, e spesso avranno un normale range di movimento; tuttavia, questo può essere limitato dal dolore, specialmente con la rotazione interna dell’anca. Con la progressione della malattia, questo disagio insidioso all’inguine può essere seguito da un’improvvisa insorgenza di dolore grave. Un evento di questa natura spesso segnala il collasso e la frattura della testa del femore, portando a cambiamenti degenerativi allo stadio finale. Lo sviluppo della malattia all’ultimo stadio è tipicamente contrassegnato da sintomi meccanici crescenti, che includono una gamma ridotta e dolorosa di movimento, un segno di Trendelenburg, crepitio e cattura della testa del femore.
AVN è solitamente diagnosticata su imaging radiologico. La malattia allo stadio iniziale normalmente richiede un’imaging tridimensionale ad alta risoluzione, come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata; tuttavia, la malattia all’ultimo stadio può essere facilmente evidente sulle radiografie semplici. Le caratteristiche dell’AVN sulla diagnostica per immagini sono importanti perché una stadiazione accurata della malattia è essenziale per poter trattare ogni paziente in modo appropriato. Si possono usare diversi schemi di classificazione per determinare lo stadio clinico;19,20 tuttavia, noi usiamo la classificazione di Steinberg (Tabella 2) perché riteniamo che sia la più completa.21 Se l’AVN viene identificata nelle fasi iniziali prima del collasso dell’osso subcondrale (stadio 0-2), l’articolazione può essere salvata con una serie di tecniche di conservazione dell’anca. Tuttavia, se la malattia è progredita allo stadio 3 o superiore, la PTA è spesso l’unica opzione durevole per alleviare il dolore e ripristinare la funzione.
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Tabella 2 Classificazione Steinberg21 per la necrosi avascolare della testa del femore |
Terapie con cellule staminali
La regressione spontanea dell’AVN è rara, e la grande maggioranza dei pazienti non trattati progredisce verso la PTA.5,7,11 Si pensa che, nei pazienti con AVN, ci sia una fornitura insufficiente di cellule progenitrici situate nella testa del femore e nel femore prossimale per rimodellare l’area di necrosi.22 Sebbene siano disponibili opzioni per arrestare la progressione dell’AVN (decompressione del nucleo, osteotomia, trattamenti medici), i risultati sono stati deludenti, con fino al 40% dei pazienti che progrediscono verso la PTA.15 Poiché le cellule progenitrici possono mancare nell’area lesionata, sono state sviluppate nuove modalità di trattamento per introdurre cellule staminali nelle aree di necrosi nel tentativo di prevenire la frattura e il collasso ripristinando l’architettura della testa femorale.
Nel 2002, Hernigou e Beaujean hanno descritto per la prima volta una tecnica di iniezione di cellule staminali mesenchimali combinata con una decompressione standard del nucleo per introdurre prodotti biologici in un’area di necrosi.23 In questo studio su 189 anche (116 pazienti), le cellule staminali mesenchimali (sotto forma di midollo osseo concentrato della cresta iliaca) sono state iniettate attraverso un tratto di decompressione del nucleo nell’area di necrosi.23 I pazienti con malattia precoce (pre-collasso) hanno avuto risultati eccellenti a 5 anni di follow-up clinico, con solo nove delle 145 anche che hanno richiesto la PTA.23 Tuttavia, tra i pazienti che avevano una malattia di stadio III o superiore al momento dell’intervento terapeutico, oltre la metà (25 su 44) delle anche ha richiesto la PTA durante lo stesso periodo.23 Gli autori di questo studio sono stati anche in grado di dimostrare che la quantità di cellule staminali mesenchimali iniettate e l’eziologia sottostante dell’AVN erano correlate alla progressione della malattia. I pazienti con concentrazioni più basse di cellule staminali (misurate da unità formanti colonie in vitro) o una storia di trapianto d’organo, uso di alcol o esposizione a corticosteroidi erano a maggior rischio di progressione della malattia.23
Il gruppo di pazienti di cui sopra è stato incluso in una recente revisione retrospettiva del midollo osseo concentrato come trattamento per l’AVN.22 Dopo un follow-up medio di 13 anni, è stato riscontrato che 94 delle 534 (17%) anche sono progredite fino alla PTA.22 I pazienti di questo gruppo avevano un Harris Hip Score significativamente aumentato e una diminuzione delle dimensioni della lesione necrotica alla RMN. Sessantanove pazienti (18%) in questo gruppo avevano anche una risoluzione completa della loro lesione necrotica alla risonanza magnetica.22 Il tasso di progressione verso la PTA in questo ampio studio è simile a quello precedentemente riportato.24 Allo stesso modo, hanno scoperto che la maggior parte dei pazienti prova un significativo sollievo dal dolore dopo l’iniezione di midollo osseo concentrato nella testa femorale necrotica.24
Dal lavoro originale di Hernigou e Beaujean,23 quattro studi hanno analizzato prospetticamente l’uso della sola decompressione del nucleo e della decompressione del nucleo con midollo osseo autologo (CDBM, Tabella 3). Il primo di questi studi è stato eseguito nel 2004 e ha confrontato pazienti con AVN pre-collasso (stadio 1-2 AVN).25 In questa indagine, otto anche sono state trattate con decompressione del nucleo e dieci anche hanno ricevuto la CDBM. Al follow-up di 2 anni, il gruppo CDBM presentava una diminuzione significativa del dolore (P=0,021), con un miglioramento significativo degli indici di osteoartrite Western Ontario e McMaster/Lequesne.25 Allo stesso modo, la dimensione della lesione AVN alla testa del femore è diminuita significativamente nel gruppo CDBM dal 15,6% preoperatorio al 10,1% al follow-up finale. In termini di progressione della malattia, cinque delle otto anche nel gruppo della decompressione del nucleo sono collassate, mentre solo una delle dieci nel gruppo CDBM è collassata.25 I risultati di questo studio sono stati portati a 5 anni di follow-up clinico, con l’aggiunta di tre pazienti in ciascun gruppo.26 Al punto temporale di 5 anni, otto delle undici anche nel gruppo della decompressione del nucleo sono fratturate e collassate, mentre solo tre delle 13 anche nel CDBM sono collassate.26 Analogamente, in un altro piccolo studio su 14 anche sottoposte a decompressione del nucleo o CDBM, l’uso della CDBM è risultato associato a un miglioramento significativo dell’Harris Hip Score del paziente e dell’area di necrosi della testa femorale (P<0,05), senza casi di collasso documentati nel gruppo CDBM.27
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Tabella 3 Uso delle cellule staminali come trattamento della necrosi avascolare della testa femorale |
Recenti studi prospettici più ampi sono stati completati e i loro risultati sono promettenti e comparabili con quelli di precedenti studi più piccoli.28 In uno studio su 25 anche trattate con decompressione del nucleo e 26 anche trattate con CDBM, c’era un miglioramento significativo dell’Harris Hip Scores tra i gruppi con decompressione del nucleo CDBM.28 Per affinare ulteriormente l’identificazione di quali pazienti possono beneficiare maggiormente della terapia con cellule staminali, gli autori hanno osservato che i pazienti nel gruppo CDBM con scarsi punteggi Harris dell’anca preoperatori, cambiamenti ai raggi X ed edema o versamento alla risonanza magnetica avevano risultati migliori rispetto a pazienti simili nel gruppo di decompressione del nucleo.28 Nello studio più ampio, 100 pazienti sono stati sottoposti a decompressione del nucleo (51 anche) o CDBM (53 anche). Nel gruppo della decompressione centrale, dieci pazienti sono progrediti e alla fine hanno richiesto la PTA o un innesto fibulare vascolarizzato, mentre solo due anche nel gruppo CDBM hanno richiesto un innesto fibulare vascolarizzato.13 I risultati di questo studio sono coerenti con quelli di indagini più piccole che hanno dimostrato che i pazienti trattati con la CDBM hanno raggiunto un Harris Hip Scores significativamente più alto al follow-up finale.
Anche se questi risultati iniziali sono stati promettenti, uno studio recente non ha mostrato alcuna differenza di risultato per quanto riguarda la decompressione del nucleo rispetto alla perforazione multipla della lesione AVN e all’aumento della procedura con midollo osseo concentrato.29 È stato dimostrato che le cellule staminali mesenchimali potrebbero non essere in grado di sopravvivere nelle lesioni necrotiche.30,31 Tuttavia, studi precedenti in pazienti con AVN della testa del femore hanno dimostrato che le cellule staminali etichettate rimangono all’interno della lesione necrotica e sono in grado di espandersi e sopravvivere nell’ambiente avascolare fino a 12 settimane dopo un’adeguata decompressione.26,32 Per spiegare i risultati dello studio di Lim et al,29 può essere che la decompressione ottenuta non fosse adeguata per indurre una risposta di guarigione completa.
Un altro fattore che ha dimostrato di influenzare la guarigione delle lesioni necrotiche nella testa del femore è stato il numero di cellule staminali iniettate.22,23 L’amplificazione ex vivo delle cellule staminali della cresta iliaca è stata proposta per aumentare il numero di cellule staminali iniettate.33,34 In entrambi questi studi, gli autori hanno scoperto che le cellule staminali mesenchimali isolate dalla cresta iliaca possono essere espanse con successo in un ambiente ex vivo e trapiantate nell’area dell’osteonecrosi. Gli autori hanno scoperto che nessun paziente ha avuto una progressione nelle dimensioni o nello stadio delle loro lesioni AVN.33,34
L’uso del midollo osseo per il trattamento dell’AVN è stato tentato anche nell’osteonecrosi del ginocchio.35 In un piccolo studio, i ricercatori hanno sbrigliato le aree di AVN nei condili femorali e poi hanno usato il midollo osseo della cresta iliaca insieme a una matrice ossea per riempire le lesioni.35 A 2 anni di follow-up clinico, non hanno notato alcuna progressione nella dimensione delle lesioni necrotiche e tutti i pazienti hanno avuto un aumento dei punteggi dell’American Knee Society, oltre a una diminuzione del dolore.35
È stata pubblicata una piccola serie di casi in cui si è cercato di iniettare cellule staminali mesenchimali di derivazione adiposa direttamente nelle articolazioni dell’anca di pazienti con AVN della testa del femore.36 I pazienti in questo studio hanno notato una riduzione del dolore che ha coinciso con una diminuzione del volume necrotico nella testa del femore.36 Sebbene questo studio mostri una promessa utilizzando una fonte abbondante e facilmente accessibile di cellule staminali mesenchimali, i risultati dello studio rimangono in discussione.37
La nostra tecnica chirurgica
I pazienti vengono selezionati per essere sottoposti a decompressione minimamente invasiva dell’anca aumentata da un aspirato di midollo osseo concentrato se soddisfano i nostri criteri di inclusione (Tabella 4). La procedura viene eseguita solo in pazienti con stadio 0, 1, o 2 AVN della testa del femore secondo la classificazione di Steinberg (Figura 1A).21 Al fine di ottenere cellule staminali mesenchimali, una piccola (2-3 mm) incisione è fatta sopra la cresta iliaca anteriore. Un piccolo trochar (MarrowStim, Biomet Biologics, Varsavia, IN, USA) viene inserito nella cresta iliaca e midollo osseo viene aspirato. Il midollo osseo viene quindi concentrato utilizzando un sistema Bio-Cue (Biomet Biologics), per cui 60 cc di midollo osseo vengono concentrati 10× per produrre 6 mL di midollo osseo concentrato. In genere, vengono utilizzati 12 mL di midollo osseo concentrato per ogni anca. Durante questo periodo, 120 mL di sangue sono ottenuti per produrre 12 mL di plasma ricco di piastrine, che serve come coadiuvante della crescita cellulare.
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Figura 1 Immagine di risonanza magnetica di un paziente con una lesione da necrosi avascolare (stella) alla testa del femore (A). Radiografia intraoperatoria del paziente sottoposto a decompressione del nucleo minimamente invasiva con iniezione di aspirato midollare concentrato autologo (B). |
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Tabella 4 Indicazioni per il trattamento con cellule staminali |
Decompressione dell’anca e iniezione di midollo osseo concentrato
Durante il tempo in cui il midollo osseo e il sangue periferico vengono concentrati ed elaborati, si inizia la decompressione dell’anca. Si fa un’incisione sulla faccia laterale del femore a livello della cresta del vasto. Quando si è ottenuto il punto di partenza ideale, appena sopra il livello del piccolo trocantere e distalmente alla cresta del vasto, si fa avanzare un trochar di 6 mm con un leggero colpo di mazza sotto fluoroscopia, per finire “dentro” la lesione necrotica. Il corretto posizionamento del trochar viene poi confermato con la fluoroscopia (Figura 1B). Il nucleo interno del trochar viene rimosso, lasciando un trochar cavo in posizione. Una volta raggiunto il posizionamento ottimale, il midollo osseo concentrato e il plasma ricco di piastrine vengono combinati e iniettati attraverso il trochar nella lesione necrotica della testa del femore. Una volta completata l’iniezione, il tratto viene confezionato con osso autologo spugnoso per impedire il riflusso dei prodotti di midollo osseo concentrato e di plasma ricco di piastrine.
Cura postoperatoria
Questa è una procedura chirurgica ambulatoriale, dopo la quale tutti i pazienti vengono dimessi a casa e possono sostenere il peso come tollerato con le stampelle per 2 settimane. Abbiamo scoperto che un piccolo numero di pazienti ha inizialmente un aumento del dolore dopo l’iniezione; Tuttavia, questo dolore è tipicamente di breve durata, con la maggior parte dei pazienti che riportano un significativo sollievo dal dolore entro poche settimane.
La decompressione dell’anca con iniezione di midollo osseo concentrato e plasma ricco di piastrine è stata eseguita su 73 anche nel nostro istituto. Durante il periodo di follow-up (in media 17 mesi), 16 anche (21%) sono progredite a ulteriori stadi di osteonecrosi, richiedendo infine la sostituzione totale dell’anca.24 Sebbene alcuni pazienti siano progrediti fino a richiedere la PTA, altri hanno avuto una risoluzione completa dei sintomi e delle lesioni alla RMN (Figura 2). È importante notare che non ci sono state complicazioni significative in nessun paziente sottoposto a questa procedura. Un significativo sollievo dal dolore, basato sulla scala analogica visiva, è stato riportato in 60 pazienti (86%), mentre i rimanenti hanno riportato poco o nessun sollievo dal dolore.24
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Figura 2 Immagine di risonanza magnetica preoperatoria (A) di un paziente con una lesione da necrosi avascolare alla testa femorale (stella). Il paziente è stato sottoposto a decompressione del nucleo minimamente invasiva con iniezione di aspirato di midollo osseo concentrato autologo e ha notato una significativa riduzione e dolore. La risonanza magnetica di follow-up 2 anni dopo la decompressione e l’iniezione di midollo osseo concentrato ha mostrato la completa risoluzione della lesione da necrosi avascolare (B). |
In conclusione, l’uso della decompressione del nucleo combinata con cellule staminali mesenchimali sotto forma di midollo osseo concentrato può fornire un significativo sollievo dal dolore, miglioramento della funzione e, infine, arrestare la progressione di AVN della testa del femore. Usando questa terapia rigenerativa minimamente invasiva per la conservazione dell’anca, i giovani pazienti possono sperare di evitare la necessità della PTA e di poter tornare alla normale funzione e alle attività della vita quotidiana.
Discrezione
Gli autori hanno ricevuto il sostegno alla ricerca da Biomet Biologics (Varsavia, IN, USA).
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