Valutazione del rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche con test dei lipidi avanzati: State of the Science
Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di mortalità nel mondo, con 17,9 milioni di morti all’anno e il 31% dei decessi nel mondo.1 Oltre al tributo sulla vita umana, il costo sanitario delle CVD continua a crescere, con stime fino a 1,1 trilioni di dollari entro il 2035.1 Dato il significativo peso della malattia sulla salute pubblica e il costo dell’assistenza sanitaria, dobbiamo spostare la nostra attenzione dal trattamento a valle alla prevenzione a monte delle CVD.
Le linee guida sulla prevenzione delle CVD nella pratica clinica raccomandano la valutazione del rischio totale CVD. Sono stati sviluppati e convalidati molti strumenti di valutazione del rischio, tra cui il sistema Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) e le Pooled Cohort Equations (PCE), che rappresentano il gold standard rispettivamente in Europa e negli Stati Uniti.2,3 Questi strumenti incorporano età e sesso, tra gli altri fattori, per calcolare una stima del rischio di CVD nel tempo. Tuttavia, questi strumenti di valutazione del rischio hanno dei limiti intrinseci, con diversi studi che dimostrano una sovrastima o una sottostima del rischio in alcune popolazioni, evidenziando la loro imprecisione.4-8
Il colesterolo totale, il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) (HDL-C) e il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) (LDL-C) sono parametri importanti nella determinazione del rischio CVD, anche se il profilo lipidico standard da solo non cattura in modo affidabile tutto il rischio aterosclerotico legato ai lipidi in un singolo paziente. Diversi altri lipidi e lipoproteine test sono stati sviluppati con l’obiettivo di guidare le terapie di modifica dei lipidi, per migliorare la valutazione del rischio e prevenire incidente o ricorrente CVD.
Una comprensione fondamentale della terminologia e lipoproteina fisiologia di base deve essere stabilito al fine di identificare e attuare in modo appropriato questi biomarcatori di rischio CVD (Tabelle 1 e 2). Questo articolo affronta lo stato attuale della scienza per quanto riguarda i test lipidici avanzati e le loro implicazioni per la cura clinica.
Colesterolo lipoproteico non ad alta densità
Non-HDL-C rappresenta il colesterolo contenuto in tutte le lipoproteine tranne HDL-C e può essere calcolato dal pannello lipidico standard sottraendo HDL-C dal colesterolo totale. Rappresenta il contenuto di colesterolo presente in tutte le lipoproteine aterogene e serve come miglior surrogato del carico aterogeno complessivo rispetto alle sole LDL-C, rendendolo un utile marcatore nella valutazione del rischio CVD.9
Come non-HDL-C serve come surrogato per l’intero spettro di lipoproteine aterogene, la stima del rischio aterosclerotico legato alle lipoproteine può essere più accurata rispetto al semplice utilizzo di LDL-C.10 Inoltre, non-HDL-C offre diversi vantaggi aggiuntivi rispetto a LDL-C nella valutazione del rischio. Per esempio, la non-HDL-C è facilmente calcolabile dal profilo lipidico standard e non comporta costi aggiuntivi. Può essere misurato in stato di non-digiuno, il che lo rende più facile da ottenere per il paziente e l’operatore sanitario, anche se alcune linee guida suggeriscono che anche i valori dei lipidi non a digiuno sono accettabili.11 I livelli di non-HDL-C aiutano a identificare un sottogruppo di pazienti con rischio residuo di CVD nonostante abbiano controllato le LDL-C, in particolare in quelli con sindrome metabolica e/o diabete.12,13
Apri in una nuova scheda
Apri ppt
Apri in una nuova scheda
Apri ppt
Diverse organizzazioni chiave forniscono una guida formale sull’uso clinico delle non-HDL-C. La linea guida 2019 della European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) raccomanda di utilizzare il non-HDL-C come parte dell’analisi lipidica di routine per la valutazione del rischio nei pazienti con diabete o trigliceridi elevati e nei pazienti con livelli di LDL-C molto bassi. Propongono obiettivi di non-HDL-C di <2,2 mmol/l (<85 mg/dl), <2,6 mmol/l (<100 mg/dl), e <3,3 mmol/l (130 mg/dl) per persone a rischio molto alto, alto e moderato, rispettivamente.11 Questi obiettivi sono anche citati in una dichiarazione di consenso rilasciata dall’EAS e dalla Federazione europea di chimica clinica e medicina di laboratorio (EAS/EFLM) come obiettivi secondari di trattamento.14 La National Lipid Association (NLA) afferma che la non-HDL-C supera la LDL-C nella previsione di CVD, e quindi sostiene la sua inclusione quando si riportano i valori standard di laboratorio dei lipidi nella cartella clinica di un paziente.15 Anche la linea guida sul colesterolo dell’American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) del 2018 menziona la non-HDL-C in diversi modi. Secondo la linea guida ACC/AHA, la non-HDL-C può essere utilizzata per definire l’ipercolesterolemia primaria (non-HDL-C 4,9-5,7 mmol/l; 190-219 mg/dl) come fattore di rischio e può facilitare le decisioni relative all’inizio di un inibitore della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) (non-HDL-C ≥2,6 mmol/l) (≥100 mg/dl) in quelli con CVD aterosclerotico stabilito.16
Apolipoproteina B
Apolipoproteina B (ApoB) è una grande proteina di superficie presente sulle lipoproteine aterogene e serve come impalcatura macromolecolare per fornire integrità strutturale. Serve anche come ligando per il recettore LDL, che facilita la sua eliminazione dal plasma. Ci sono due isoforme principali di apoB: apoB48, che si trova sulle lipoproteine di origine intestinale (chilomicroni e loro resti) e apoB100, che si trova sulle lipoproteine di origine epatica – molto LDL, lipoproteine a densità intermedia, LDL e lipoproteine (a) (Lp). Ognuna di queste particelle aterogene ospita una singola copia di apoB. Quindi, l’apoB rappresenta un proxy migliore della concentrazione totale di particelle lipoproteiche aterogene rispetto alle frazioni lipidiche misurate nel pannello lipidico standard.
Per essere chiari, mentre sia l’apoB che il non-HDL-C sono biomarcatori utili per la valutazione del rischio, quantificano parametri diversi. L’apoB rappresenta la concentrazione di particelle aterogene nel plasma, mentre il non-HDL-C rappresenta la concentrazione di colesterolo trasportato dalle lipoproteine aterogene nel plasma. Tuttavia, il non-HDL-C e l’apoB sono altamente correlati ed entrambi si comportano meglio delle LDL-C nella valutazione del rischio di CVD aterosclerotico.17-19 Mentre alcuni studi hanno trovato l’apoB un biomarcatore superiore del rischio di CVD aterosclerotico rispetto al LDL-C o al non-HDL-C, altri riportano una previsione di rischio simile rispetto al non-HDL-C.20,21 La misurazione dell’apoB può essere effettuata direttamente o indirettamente tramite auto profilo verticale, risonanza magnetica nucleare (NMR) o dosaggio immunologico.22 Mentre tutti e tre i metodi sono considerati comparabili secondo gli standard internazionali, esiste una sostanziale variabilità nella misurazione dell’apoB tra questi test, con livelli di apoB che risultano essere più alti quando vengono misurati con l’immunodosaggio, più bassi con la NMR e più bassi con il profilo automatico verticale.22-24
La linea guida ESC/EAS del 2019 afferma che la misurazione dell’apoB dovrebbe essere eseguita come parte della valutazione di routine del rischio CVD nei pazienti con diabete o trigliceridi elevati e nei pazienti con livelli di LDL-C molto bassi. L’apoB è il biomarcatore preferito per guidare la gestione del rischio cardiovascolare con livelli target in trattamento di <1,2 µmol/l (<65 mg/dl), <1,6 µmol/l (<80 mg/dl) e <1,9 µmol/l (<100 mg/dl) in persone considerate a rischio molto alto, alto e moderato, rispettivamente.11 La dichiarazione di consenso EAS/EFLM menziona che la misurazione dell’apoB può essere utile in coloro che hanno un rischio stimato moderato e fattori di rischio metabolici aggiuntivi.14 Il NLA approva la misurazione dell’apoB per guidare la valutazione del rischio e per giudicare l’efficacia della terapia di riduzione dei lipidi nei soggetti a rischio intermedio, in quelli con una forte storia familiare di CVD prematura o in quelli con eventi aterosclerotici ricorrenti.25 Il NLA afferma inoltre che la misurazione dell’apoB può informare sulla necessità di intensificare la terapia di riduzione dei lipidi, soprattutto quando i livelli di apoB rimangono elevati nonostante il raggiungimento degli obiettivi LDL-C. La linea guida ACC/AHA del 2018 sul colesterolo menziona che i livelli di apoB possono essere utili per identificare se l’ipertrigliceridemia è associata a un aumento del rischio aterosclerotico. Esiste una notevole evidenza che il rischio di CVD è più elevato in coloro che presentano ipertrigliceridemia e apoB elevata rispetto a quelli con ipertrigliceridemia e livelli di apoB normali.26-28 Pertanto, quando i trigliceridi superano i 200 mg/dl, l’apoB può essere considerata un fattore di rischio quando i suoi livelli superano i 2,5 µmol/l (130 mg/dl).16
Numero di particelle di lipoproteine a bassa densità
Il numero di particelle LDL (LDL-P) rappresenta un’alternativa alle LDL-C come marker di rischio CVD. Mentre LDL-P rappresenta la concentrazione in nanomoli di particelle LDL per litro di plasma, LDL-C rappresenta la massa di colesterolo in milligrammi presente nelle particelle LDL in un decilitro di plasma. Anche se correlata, la quantità di colesterolo trasportata dalle particelle LDL differisce negli e tra gli individui, con una significativa variabilità osservata in numerosi studi.29,30 L’eterogeneità nel carico di colesterolo tra le particelle LDL porta a frequenti discordanze tra le concentrazioni di LDL-C e LDL-P. Questa osservazione è particolarmente evidente nei pazienti con bassa HDL-C, ipertrigliceridemia, sindrome metabolica e diabete.31-34 Uno studio di Cromwell et al. è stato condotto per determinare quale delle diverse misurazioni del rischio legato alle LDL fosse più fortemente correlato al CVD incidente, e ha scoperto che le LDL-P erano un indicatore più sensibile del basso rischio CVD rispetto alle LDL-C e alle non-HDL-C.35 Un altro studio che utilizzava i dati del Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ha scoperto che le LDL-P erano più strettamente associate all’aterosclerosi subclinica incidente rispetto alle non-HDL-C.36
Circa il 90% dell’apoB è trasportato sulle LDL a digiuno.37 Pertanto, sono stati fatti confronti tra LDL-P e apoB per determinare se esiste discordanza tra questi due parametri strettamente correlati. Una meta-analisi di 25 studi clinici ha confrontato le prestazioni delle LDL-P e dell’apoB per prevedere gli eventi CVD.38 L’American Association for Clinical Chemistry Lipoproteins and Vascular Diseases Division Working Group on Best Practices ha trovato una forte associazione tra la concentrazione di apoB e LDL-P con gli eventi CVD e ha concluso che entrambi i marcatori erano ampiamente comparabili nella loro associazione con gli esiti. Un commento di Master et al. ha fatto eco a questi risultati, affermando che la concentrazione di LDL-P o l’apoB possono essere migliori predittori del rischio di CVD rispetto alla misura classica di LDL-C. Pertanto, entrambi i marcatori possono essere incorporati nella pratica clinica quando si prendono decisioni relative all’inizio o all’intensificazione della terapia ipolipemizzante.39
Nella linea guida ESC/EAS del 2019 o nella linea guida ACC/AHA del 2018 non viene menzionata la misurazione delle LDL-P nella valutazione del rischio CVD. La NLA afferma che i medici possono prendere in considerazione la misurazione delle LDL-P come alternativa all’apoB.40
Lipoproteina(a)
Lp(a) consiste in una molecola di apolipoproteina(a) – apo(a) – un mimico non funzionale del plasminogeno, legato covalentemente ad apoB su una particella simile alle LDL (Figura 1).41 Una significativa eterogeneità tra le isoforme di apo(a) conferisce eterogeneità alle particelle Lp(a). La concentrazione plasmatica di Lp(a) è >90% determinata geneticamente in modo autosomico co-dominante, con livelli adulti raggiunti a circa 5 anni di età.42 Inoltre, i livelli di Lp(a) rimangono stabili per tutta la vita indipendentemente dallo stile di vita. È interessante notare che esiste un forte legame consolidato tra la Lp(a) e la stenosi calcifica della valvola aortica (CAVS), anche se il meccanismo rimane poco chiaro.43,44
Apri in una nuova scheda
Apri ppt
Prove di alta qualità supportano la relazione tra la Lp(a) e importanti esiti correlati al CVD. Diversi studi osservazionali, meta-analisi su larga scala, analisi di randomizzazione mendeliana e studi di associazione genome-wide suggeriscono una probabile relazione causale tra Lp(a) circolante e MI, malattia arteriosa periferica, ictus ischemico, insufficienza cardiaca, CAVS, mortalità cardiovascolare e mortalità per tutte le cause.45-Inoltre, la Lp(a) dimostra un valore predittivo incrementale che si aggiunge ad altri fattori di rischio tradizionali per la CVD, indipendentemente da LDL-C, non-HDL-C e altri fattori di rischio CVD.41,46,47 Purtroppo, le metodologie di misurazione della Lp(a) non sono standardizzate. I test riportano i risultati in massa (mg/dl) o concentrazione (nmol/l) e la conversione diretta tra le due unità non è possibile a causa della variabilità tra le diverse isoforme di apo(a). Pertanto, sono necessari test indipendenti dalle isoforme per evitare una stima errata dei livelli di Lp(a). L’assenza di cut point di Lp(a) basati sull’evidenza in diversi gruppi di rischio, popolazioni etniche e comorbidità ne limita anche l’uso su larga scala.
La linea guida ESC/EAS del 2019 suggerisce di misurare la Lp(a) almeno una volta nella vita di ogni individuo per identificare le persone con livelli elevati, che indicano un rischio molto elevato di CVD nel corso della vita. Le persone con livelli molto elevati di Lp(a) possono avere un rischio di CVD aterosclerotica equivalente al rischio di CVD nel corso della vita osservato nelle persone con ipercolesterolemia familiare eterozigote, evidenziando la necessità di un riconoscimento precoce e di una gestione aggressiva.11,49 Gli autori di questa linea guida raccomandano inoltre di prendere in considerazione la misurazione della Lp(a) nelle persone con un rischio moderato o elevato di CVD aterosclerotica a 10 anni. Analogamente, la dichiarazione di consenso EAS/EFLM menziona che la Lp(a) può essere misurata per aiutare a definire il rischio CVD e/o caratterizzare la dislipidemia quando non è chiaro.14 Il NLA afferma che è ragionevole misurare la Lp(a) per valutare il rischio CVD aterosclerotico nei pazienti con una forte storia familiare di CVD prematura o eventi cardiovascolari ricorrenti. Tuttavia, danno una raccomandazione più debole per il suo uso come aiuto nel processo decisionale clinico, affermando che può essere “considerato per pazienti selezionati”.25 La linea guida AHA/ACC sul colesterolo del 2018 considera una Lp(a) ≥125 nmol/l (≥50 mg/dl) come un fattore che aumenta il rischio, e la sua misurazione può essere considerata nei pazienti con una forte storia familiare di CVD prematura o storia personale di CVD non spiegata da altri fattori di rischio tradizionali.16 Inoltre, la misurazione della Lp(a) dovrebbe essere presa in considerazione nelle persone con ipercolesterolemia familiare, data l’evidenza che questa condizione e la Lp(a) sono sinergiche nel predire l’insorgenza precoce di CVD e la sua gravità.50
Diverse classi di farmaci dimostrano la capacità di abbassare la Lp(a), compresi gli inibitori PCSK9, la niacina, il mipomersen, la lomitapide, gli inibitori della proteina di trasferimento del colesterolo e gli estrogeni, anche se le implicazioni cliniche non sono ancora chiare.41,51-53 Un nuovo oligonucleotide antisenso che riduce efficacemente la traduzione dell’APOA1 mRNA (l’APOA1 mRNA subisce la traduzione per diventare la proteina apolipoproteina A-I) e la Lp(a) plasmatica di circa l’80% è attualmente in fase di sviluppo. L’aferesi delle lipoproteine è un metodo efficace per abbassare la Lp(a) plasmatica e rimane un’opzione nei pazienti con CVD progressiva nonostante il controllo ottimale di tutti gli altri fattori di rischio. Le sessioni di aferesi vengono solitamente eseguite una volta ogni 2 settimane con sessioni della durata di 1,5-4 ore. In generale, i livelli di Lp(a) diminuiscono acutamente del 60-75% con ogni sessione di aferesi, a seconda della concentrazione basale di Lp(a) e dell’intervallo di aferesi.54-56
Apolipoproteina A-I
L’apoA-I è il principale costituente proteico dell’HDL e svolge un ruolo centrale nel trasporto inverso del colesterolo stabilizzando la particella HDL, interagendo con il trasportatore I della cassetta ATP, attivando la lecitina colesterolo acil transferasi e agendo come ligando per il recettore epatico scavenger.57-59 I livelli di apoA-I sono fortemente correlati all’HDL-C, con prove che suggeriscono che l’espressione genica dell’apoA-I può essere responsabile della determinazione delle concentrazioni plasmatiche di HDL attraverso i cambiamenti nel tasso di clearance.60,61 Tuttavia, la stechiometria dell’apoA-I differisce dall’apoB in quanto più di una molecola di apoA-I può essere presente su una singola particella HDL. Come tale, l’apoA-I non può servire come un proxy affidabile per la concentrazione di particelle HDL rispetto all’apoB che può servire come un eccellente surrogato della concentrazione di particelle aterogene.
Il Bogalusa Heart Study ha giocato un ruolo fondamentale nello stabilire il legame tra apoA-I e CVD dimostrando che i figli di genitori con una storia di CVD avevano bassi livelli di apoA-I.62 Altri studi hanno rafforzato questa associazione stabilendo che i livelli basali di HDL-C e apoA-I possono predire un infarto indipendentemente da altri fattori di rischio coronarico (compresi i lipidi) e sono associati a un aumento del rischio di mortalità totale e cardiovascolare.63,64 Tuttavia, quando si tiene conto dell’apoA-I indipendentemente dall’HDL-C, questo biomarcatore sembra perdere la sua capacità predittiva di eventi CVD.65,66 Alcuni esperti ritengono che il rapporto apoB/apoA-I (o particelle aterogene/anti-aterogene) abbia un valore significativo nel predire il rischio CVD, sebbene i risultati della letteratura non siano coerenti. Per esempio, i dati dello studio Apolipoprotein-Related Mortality Risk (AMORIS) hanno dimostrato che l’apoB/apoA-I era superiore al rapporto colesterolo totale/HDL-C nel predire gli eventi CVD, mentre i dati del Framingham Offspring Study hanno dimostrato che questi due rapporti erano comparabili nella loro capacità di predire gli eventi CVD.67,68 Né la linea guida ESC/EAS del 2019, né la linea guida AHA/ACC del 2018, né la NLA forniscono indicazioni sull’uso clinico dell’apoA-I nella valutazione del rischio CVD.
Numero di particelle di lipoproteine ad alta densità
Le particelle HDL sono eterogenee per composizione, struttura, metabolismo e funzione, con effetti differenziali sull’aterosclerosi.69 Analogamente alle misurazioni alternative delle LDL, la misurazione delle particelle HDL rappresenta la concentrazione di particelle HDL all’interno di un dato volume di plasma, mentre l’HDL-C rappresenta la massa di colesterolo trasportata dalle particelle HDL in un dato volume di plasma. Sia il numero di particelle HDL (HDL-P) che l’HDL-C sono indipendentemente associati al rischio di CVD.70 La misurazione dell’HDL-P viene effettuata tramite NMR o analisi della mobilità ionica, e la maggior parte degli studi utilizza la NMR. In generale, si ritiene che le particelle HDL migliorino la salute vascolare promuovendo l’efflusso del colesterolo, l’integrità endoteliale, l’attività antiaggregante e l’anticoagulazione.71,72 Tuttavia, una relazione meccanica diretta tra HDL-P e CVD non è stata completamente chiarita.
Diversi studi hanno confrontato la capacità di HDL-P e HDL-C di prevedere gli eventi CVD, e la maggior parte ha dimostrato che HDL-P ha prestazioni pari o migliori di HDL-C.70,73-78 In particolare, il Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) ha scoperto che l’HDL-C non prevedeva la CVD dopo l’aggiustamento per l’HDL-P, mentre l’HDL-P rimaneva significativamente e inversamente associato alla CVD dopo l’aggiustamento per l’HDL-C.75,76,79 Inoltre, diversi studi che valutano le dimensioni delle particelle HDL riportano che i pazienti con CVD tendono ad avere più particelle HDL piccole rispetto a quelle grandi, con particelle più grandi che mediano l’ateroprotezione.80-82 Al contrario, altri studi hanno dimostrato il contrario.83 Tali discrepanze nei dati hanno reso difficile l’interpretazione.
Attualmente, non ci sono linee guida che raccomandano l’uso di HDL-P per valutare il rischio CVD. Il NLA non raccomanda di misurare l’HDL-P e scoraggia l’uso dell’HDL-C come obiettivo per la farmacoterapia lipidica.40
Sottofrazioni di lipoproteine ad alta densità
La tecnologia NMR e l’ultracentrifugazione permettono agli scienziati e ai ricercatori di classificare ulteriormente le HDL-P in sottofrazioni, HDL2 (HDL grandi e galleggianti) e HDL3 (HDL piccole, dense e ricche di proteine). Anche se sembra esserci un’associazione tra le sottofrazioni HDL e il CVD, molti studi sono contrastanti a causa delle differenze nel disegno dello studio, nella popolazione dei pazienti, nell’aggiustamento dei confondenti, nella tecnica usata per il sottofrazionamento HDL e nei diversi risultati studiati.84
Una revisione della letteratura di Superko et al. è stata condotta per capire meglio l’utilità clinica delle sottofrazioni HDL. Sono stati valutati ottanta studi per valutare la capacità delle HDL2 e HDL3 di predire la CVD e hanno scoperto che nessuna delle due sottofrazioni HDL migliorava in modo consistente l’identificazione dei soggetti a rischio.85 Degli otto studi prospettici valutati, quattro hanno dimostrato un’associazione tra entrambe le sottofrazioni, tre hanno dimostrato un’associazione con la sola HDL3 e uno ha dimostrato un’associazione con la sola HDL2. Nel tentativo di armonizzare i dati contrastanti sulle sottofrazioni HDL, una dichiarazione di consenso di Rosenson et al. ha proposto una nuova classificazione delle HDL basata sui vari metodi di frazionamento.86 Sono state proposte cinque distinte sottofrazioni – molto grande, grande, media, piccola e molto piccola – basate principalmente sulle dimensioni e sulla densità.87 Tuttavia, dati i dati contrastanti, il costo e la difficoltà di misurazione, la misurazione delle sottofrazioni HDL non è raccomandata per la valutazione clinica del rischio CVD. L’ESC/EAS, l’ACC/AHA e il NLA non supportano la misurazione delle sottofrazioni HDL.
Conclusione
I test lipidici avanzati comprendono una vasta gamma di test diagnostici di laboratorio come illustrato in questo articolo. L’uso selettivo dei biomarcatori lipidici e lipoproteici migliora la previsione del rischio di CVD nei pazienti il cui rischio è difficile da discernere e aiuta la valutazione dell’efficacia della terapia di riduzione dei lipidi. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio l’utilità di questi biomarcatori di rischio. Inoltre, la variabilità della metodologia di analisi e dei rapporti serve anche come barriera per l’implementazione clinica diffusa. Al momento, i marcatori più promettenti sono non-HDL-C, apoB e Lp(a) in base alla qualità e alla coerenza della letteratura. Se usati nel contesto appropriato, possono fornire informazioni prognostiche incrementali, migliorare il processo decisionale condiviso e informare le decisioni terapeutiche per migliorare la salute cardiovascolare.