Mechanisme – Hoe Ibuprofen (Advil; Motrin) de antitrombotische werking van aspirine remt
Wie de literatuur bekijkt, komt een overvloed aan artikelen tegen waarin over dit onderwerp wordt gediscussieerd, gedebatteerd en zelfs geargumenteerd.De redenen voor al deze kwesties hebben volgens ons te maken met de talrijke inconsistenties tussen de studies wat betreft de gebruikte doses en duur van ibuprofen, de timing van de ibuprofen-dosering in relatie tot de toediening van aspirine, de gebruikte dosis en formulering (met of zonder enterische coating) van aspirine, de onderzochte patiëntenpopulatie (gezonde vrijwilligers vs. patiënten met bekende hart- en vaatziekten (CVD)), of er surrogaatlaboratoriummarkers werden gebruikt in plaats van tests die werkelijk de aggregatie van bloedplaatjes beoordelen, en ten slotte de studieopzet die de onderzoekers hebben gebruikt om hun bevindingen te genereren.1-6 Als zodanig is het zeer moeilijk, tot bijna onmogelijk, om de huidige gegevens van elk van deze studies, die allemaal onderling beperkingen of inconsistenties vertonen, te extrapoleren en een definitief antwoord te geven dat zich daadwerkelijk kan vertalen in klinisch zinvolle eindpunten die toepasbaar zijn op de algemene bevolking. Een deel van de discrepanties in de literatuur kan te wijten zijn aan het vermogen van bloedplaatjes om te aggregeren op momenten dat de concentraties van de on-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) laag zijn, versus vroeg na de toediening, wanneer de concentraties hoger zijn.7 Tegen de tijd dat ibuprofenis bevrijd is van de bindingsplaats in COX-1, zal een deel van de aspirine al uit het lichaam zijn geëlimineerd.
De waarschuwing van de Food & Drug Administration (FDA) aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg luidde onlangs: “Patiënten die aspirine met onmiddellijke afgifte (niet met een maagcoating) gebruiken en een eenmalige dosis ibuprofen 400 mg innemen, moeten de ibuprofen ten minste 30 minuten of langer na inname van aspirine innemen, of meer dan 8 uur voor inname van aspirine, om te voorkomen dat het effect van aspirine wordt verzwakt. Bovendien zijn er een aantal studies met tegenstrijdige bevindingen. “8 Op basis van deze aanbeveling is het doel van dit nummer niet om elk afzonderlijk onderzoek dat over dit onderwerp is gepubliceerd te bekritiseren, maar veeleer om het voorgestelde mechanisme voor de geneesmiddeleninteractie uit te leggen en vervolgens enkele problemen met de interpretatie ervan in relatie tot de medische literatuur te belichten.
Wat gebeurt er tijdens normale aggregatie van bloedplaatjes?
- Het proces van verhoogde aggregatie van bloedplaatjes begint met het vrijkomen van arachidonzuur (AA) uit het celmembraan van een bloedplaatje.6
- Het AA kan dan een van de volgende twee metabolische routes volgen: de lipoxygenaseweg, waarbij leukotriënen (LT) worden gevormd, of de cyclo-oxygenaseweg (COX)-1 om prostaglandine (PG) H2 te vormen.9 Prostaglandine H2 kan vervolgens worden gemetaboliseerd door prostaglandinesynthetase om andere PG’s te vormen of het kan worden gemetaboliseerd door thromboxaan (TX)-synthetase om TXA2 te vormen.
- Als TXA2 wordt gevormd, wordt de aggregatie van bloedplaatjes vergemakkelijkt of gestimuleerd.10 Dit gebeurt specifiek wanneer AA in staat is door een hydrofoob kanaal te reizen waar het contact kan maken met de katalytische plaats binnen het COX-1 enzym. Als dit kanaal of de omgeving van de katalytische site geblokkeerd is, zal het AA niet kunnen worden omgezet in PGH2 en vervolgens in TXA2, waardoor de kans op aggregatie van de bloedplaatjes wordt verkleind.6,9,11
Hoe interfereert aspirine dan met plaatjesaggregatie?
- Bij toediening van aspirine wordt een serineresidu op positie 529 in het hydrofobe kanaal onomkeerbaar geacetyleerd, dat zich dicht bij de katalytische plaats bevindt waar AA door het COX-1 enzym kan worden gemetaboliseerd tot TXA2 voor de bloedplaatjes.6,9,11 Door acetylering van dit gebied wordt een blokkade opgeworpen waardoor AA geen toegang kan krijgen tot de katalysatorzijde binnen COX-1.
- Omdat aspirine dit onomkeerbaar doet, wordt het vermogen van die katalytische plaats binnen het COX-1-enzym om AA te metaboliseren geblokkeerd of geremd voor de levensduur van dat bloedplaatje (gewoonlijk ongeveer 7-12 dagen). Dit is een van de belangrijkste redenen waarom aspirine een cardioprotectief voordeel biedt tegen cardiovasculaire aandoeningen wanneer het hoofdzakelijk wordt gebruikt voor secundaire preventie.
- Als iets anders de toegang van aspirine tot dit serineresidu in het COX-1-enzym concurreert of blokkeert, kunnen de cardioprotectieve voordelen dus afnemen.
Hoe interfereert ibuprofen met de farmacologische activiteit van aspirine?
- Zoals alle NSAID’s is ibuprofen een omkeerbare, competitieve remmer van de katalytische plaats voor het AA-metabolisme binnen het hydrofobe kanaal van het COX-1-enzym.7,12
- De aanwezigheid van ibuprofen in dit hydrofobe kanaal blokkeert op competitieve wijze de toegang van aspirine tot de acetylering van het serineresidu dat zich in de nabijheid van de katalytische plaats voor AA bevindt.7,12,13
- De mate waarin de toegang van aspirine tot de farmacologische werking door ibuprofen wordt geremd, wordt door een aantal factoren beïnvloed.
De eerste en meest voor de hand liggende factor heeft te maken met de volgorde waarin aspirine en ibuprofen ten opzichte van elkaar worden toegediend. Als aspirine als eerste wordt toegediend, zal het toegang krijgen tot het onomkeerbare acetyleren van het serineresidu in het COX-1-enzym. Vergeet niet dat wanneer aspirine eenmaal het COX-1 enzym irreversibel heeft geremd, het anti-plaatjes effect levenslang voor dat bloedplaatje zal blijven bestaan. De volgende factor is de concentratie ibuprofen die aanwezig is in verhouding tot het tijdstip van gelijktijdige toediening van aspirine. Aangezien de inhibitie van ibuprofen competitief is, wordt de bloedplaatjesaggregatie niet alleen beïnvloed door de concentratie ibuprofen, maar is deze ook omkeerbaar van aard. Naarmate het niveau van het geneesmiddel via de eliminatiewegen daalt, daalt ook de hoeveelheid ibuprofen die de toegang van aspirine tot zijn actieve plaats kan blokkeren, vooral gezien de korte halfwaardetijd van 2-4 uur.14 Deze farmacokinetische eigenschap van ibuprofen is de reden waarom het gedurende de dag meerdere malen moet worden herdoseerd, terwijl aspirine slechts eenmaal per dag wordt gedoseerd. Daarom kan men zien waarom er variatie is in de bevindingen van verschillende studies die in de medische literatuur zijn gepubliceerd. De klinische impact van deze geneesmiddeleninteractie wordt dus beïnvloed door de volgorde waarin de twee geneesmiddelen worden toegediend, de gebruikte dosis en formulering van aspirine, de gebruikte dosis en toedieningsfrequentie vanibuprofen, de bestudeerde patiëntenpopulatie en het type eindpunt van dat onderzoek.
De echte vraag is uiteindelijk of deze interactie zich vertaalt in een klinisch relevant, vooraf gedefinieerd, patiëntgericht, cardiovasculair gedefinieerd resultaat. Voor zover wij weten is er nog geen dergelijk prospectief, adequaat opgezet klinisch onderzoek gedaan om deze vraag met overtuigende gegevens te beantwoorden in de patiëntenpopulatie in kwestie.
- GengoFM, Rubin L, Robson M et al. Effects of ibuprofen on the magnitude andduration of aspirin’s inhibition of platelet aggregation: clinical consequences in stroke prophylaxis. J Clin Pharmacol 2008;48:117-22.
- GladdingPA, Webster MWI, Farrell HB et al. The antiplatelet effect of sixnon-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interactions with aspirin in healthy volunteers. Am J Cardiol 2008;101:1060-1063.
- CryerB, Berlin RG, Copper SA et al. Double-blind, randomized, parallel,placebo-controlled study of ibuprofen effects on thromboxane B2 concentrationsin aspirin-treated healthy adult volunteers. Clin Ther2005;27:185-191.
- MacDonaldTM, Wei L et al. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect ofaspirin. Lancet 2003;361:573-74.
- KurthT, Glynn RJ, Walker AM et al. Inhibition of clinical benefits of aspirinon first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003;108:1191-1195.
- Catella-LawsonF, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and theantiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-17.
- EvansAM. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the profens:enantioselectivity, clinical implications, and special reference toS(+)-ibuprofen. J Clin Pharmacol 1996;36:7S-15S.
- Food& Drug Administration. Information for healthcare professionals: concomitant use of ibuprofen and aspirin. U.S. Department of Health &Human Services. Laatst bekeken: 09-19-2011.
- FunkCD, Funk LB, Kennedy ME et al. Human platelet/erythroleukemia cellprostaglandin G/H synthase: cDNA cloning, expression, and gene chromosomalassignment. FASEB J 1991;5:2304-12.
- FitzgeraldGA. Mechanisms of platelet activation: thromboxane A2 as an amplifyingsignal for other agonists. Am J Cardiol 1991;68:11B-15B.
- LollPJ, Picot D, Garavito RM. The structural basis of aspirin activityinferred from the crystal structure of inactivated prostaglandin H2synthase. Nat Struct Biol 1995;2:637-43.
- LollPJ, Picot D, Ekabo O et al. Synthesis and use of iodinated nonsteroidalantiinflammatory drug analogs as crystallographic probes of the prostaglandinH2 synthase cyclooxygenase active site. Biochemie 1996;35:7330-40.
- RaoGH, Johnson GG, Reddy KR et al. Ibuprofen beschermt plateletcyclooxygenase tegen irreversibele inhibitie door aspirine. Arteriosclerosis 1983;3:383-8.