Mosaïsch Turner Syndroom presenterend met een 46,XY Karyotype
Bij onderzoek was ze 160 cm lang en woog 55 kg met een BMI van 23. Haar vitale functies waren normaal en ze had normale vrouwelijke secundaire geslachtskenmerken met Tanner stadium V borstontwikkeling, Tanner stadium V schaamhaargroei, een normale vagina en cervix, en geen hirsutisme of clitoromegalie. Ze was zonder klein gestalte, scoliose, hoog gehemelte, gehoorverlies, korte of webbed nek, schild borst, cubitus valgus, verkorte vierde metacarpals of metatarsals, genu valgum of varum, of Madelung misvorming van de onderarm en pols.
Laboratoriumonderzoek toonde premature ovariële insufficiëntie aan met een follikelstimulerend hormoongehalte van 104,9 mIU/mL, een luteïniserend hormoongehalte van 35,5 mIU/mL, een oestradiolgehalte van < 5 pg/mL, en een totaal testosterongehalte van <12 ng/dL. De leverfunctie en schildklierfunctietests waren binnen de normale grenzen. Een karyotype-analyse van 5 cellen in het perifere bloed met een resolutie van 400-550 banden toonde een normaal 46,XY mannelijk karyotype (Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics). Hoewel dit karyotype consistent is met volledige gonadale dysgenese (Swyer syndroom), paste de klinische voorgeschiedenis van de patiënt van borstontwikkeling en menstruatie niet bij deze diagnose. Er werd een FISH-analyse uitgevoerd op 50 cellen voor evaluatie van SRY en het X-centromeer om te evalueren op mogelijk Swyer-syndroom of mozaïcisme op laag niveau. Dit toonde 41 cellen met 46,XY en 9 cellen met 45,X (FISH SRY/X centromeer, Quest Diagnostics) hetgeen klinisch gecorreleerd was met een diagnose van mozaïek Turner syndroom.
Sonografisch onderzoek toonde een kleine baarmoeder van 4.4 × 2,3 × 1,2 cm, een rechter eierstok van 1,4 × 1,2 × 0,9 cm met twee enkelvoudige cysten van 8 mm en 9 mm, een linker eierstok van 1,3 × 0,9 × 0,8 cm, en een 6 mm endometrium echocomplex. Een CT-scan van het abdomen en het bekken toonde normale nieren. Een echocardiogram werd uitgevoerd en toonde geen cardiale anatomische afwijkingen. Een dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) scan toonde lumbale osteoporose met een T-score van -3,5.
Vanwege het verhoogde risico op gonadoblastoom, werd de patiënte laparoscopische bilaterale gonadectomie en linker salpingectomie (haar rechter eileider was chirurgisch afwezig) met bekkenspoelingen aangeboden en aanvaard. Bij pathologisch onderzoek bleken de bilaterale geslachtsklieren hypoplastisch ovariumweefsel te bezitten (figuur 1) met twee kleine serieuze cysten in de rechter eierstokken (figuur 2) en geen aanwijzingen voor maligniteit. Voor haar osteoporose kreeg ze calcium- en vitamine D-suppletie voorgeschreven en gaf ze de voorkeur aan cyclische gecombineerde orale anticonceptiva boven de standaard hormoonvervangingstherapie. Zij kreeg de raad dat zwangerschap voor haar een optie is via in vitro fertilisatie met donoreicellen en zij is van plan dit na te streven wanneer zij klaar is voor gezinsvorming. Haar werd verteld dat bisfosfonaten niet worden aanbevolen bij vrouwen die een zwangerschap overwegen en ze werd doorverwezen naar medische endocrinologie voor behandeling van osteoporose met andere niet-bisfosfonaat medicijnen.
Pathologie van de rechter en linker eierstokken toont hypoplastisch eierstokweefsel met fibrotisch stroma en een afwezigheid van follikels.
Pathologie van de rechter eierstok toont goedaardige sereuze cysten.
3. Bespreking
Turnersyndroom wordt geassocieerd met meerdere chromosoomafwijkingen, waaronder 45,X en 45,X/46,XX en 45,X/47,XXX en 45,X/46,XY. Het 45,X/46,XY genotype komt voor in ongeveer 10-12% van de gevallen van het Turner syndroom. In een rapport van 76 prenataal gediagnosticeerde gevallen van 45,X/46,XY mozaïcisme, hadden 75 mannelijke uiterlijke genitaliën en slechts één vrouwelijke genitaliën. In een serie van 27 postnataal gediagnosticeerde gevallen van 45,X/46,XY mozaïcisme, waren er 18 mannelijk (11 met gemengde gonadale dysgenese) en 9 hadden het Turner syndroom . Turner syndroom met 45,X/46,XY mozaïcisme op laag niveau kan niet worden gedetecteerd op standaard karyotypering en FISH analyse van grotere aantallen cellen kan nuttig zijn voor de diagnose.
Het American College of Medical Genetics (ACMG) geeft richtlijnen voor de karyotyperingsprocedure specifiek voor het Turner syndroom. Het College beveelt een karyotypering aan van minimaal 30 cellen vanwege de hoge incidentie van mozaïcisme, tenzij mozaïcisme wordt aangetroffen binnen de eerste 20 cellen. Wanneer er een hoge klinische verdenking is op het syndroom van Turner bij een patiënt met een 46,XX karyotype, wordt cytogenetisch onderzoek van een tweede weefseltype geadviseerd (zoals een huidbiopsie voor celcultuur of een buccale uitstrijk voor FISH). Bovendien, gezien het risico van gonadoblastoom met occult Y-chromosoom mozaïcisme, beveelt de ACMG 200 cel FISH analyse aan om te peilen naar de X en Y centromeren wanneer 30-cel karyotype resulteert in een niet-mozaïek 45,X karyotype.
Vrouwen met het Turner syndroom die Y-chromosoom materiaal bezitten hebben een verhoogd risico op kiemceltumoren zoals gonadoblastoom en dysgerminoom. Een nationale cohortstudie die 211 van deze patiënten omvatte, schatte dat op de leeftijd van 25 jaar het cumulatieve risico van gonadoblastoom 7,9% (95% CI 3,1-19,0) is. Hoewel de percentages gonadoblastomen bij patiënten met het Turnersyndroom met materiaal van het Y-chromosoom per studie variëren van zo laag als 4% tot zo hoog als 60%, suggereren de huidige gegevens dat het percentage ongeveer 10% is. Profylactische gonadectomie wordt aanbevolen op het moment van diagnose bij patiënten met het Turnersyndroom en Y-chromosoommateriaal zoals 45,X/46,XY-mozaïcisme.
Patiënten met het Turnersyndroom met welk genotype dan ook moeten standaard onderzoek en behandeling ondergaan voor cardiovasculaire, renale, metabole, endocriene, gezichts-, gehoor- en botmineraaldichtheidsafwijkingen. Als de diagnose premature eierstokinsufficiëntie wordt gesteld, is hormoonvervangingstherapie aangewezen tot de typische leeftijd van de menopauze om de puberteit en secundaire geslachtskenmerken te induceren, de groei van de baarmoeder te stimuleren en botverlies te voorkomen. Over het algemeen wordt aanbevolen om de behandeling met een lage dosis E2 (3-7μg/dag transdermaal E2 of 0,25 mg oraal E2 per dag) te beginnen op de leeftijd van 11 of 12 jaar en de dosis in de loop van 2 tot 3 jaar geleidelijk te verhogen tot een dosis voor volwassenen (50-150μg/dag transdermaal E2 of 2-4 mg oraal E2 per dag). Transdermaal oestradiol heeft de voorkeur, gevolgd door oraal of intramusculair oestradiol. Oraal ethinyl-oestradiol wordt niet aanbevolen, tenzij er geen andere opties beschikbaar zijn of in verband met de voorkeur van de patiënt of de therapietrouw, zoals het geval was bij de hier gepresenteerde patiënt. Een progestageen wordt toegevoegd zodra doorbraakbloedingen optreden of 2 jaar nadat met E2 is begonnen om het risico van endometriumhyperplasie te verminderen. Progestageen kan oraal worden toegediend in een cyclisch patroon met E2, oraal continu met E2, of in de vorm van een progestine bevattend intra-uterien apparaat.
Vruchtbaarheid in de toekomst is een belangrijke overweging voor patiënten met het syndroom van Turner. Nauwkeurige en vroege diagnose van 45,X/46,XY mozaïcisme kan counseling over reproductieve mogelijkheden en het nastreven van zwangerschap door in vitro fertilisatie met donoreicel en/of zwangerschapsmoederschap mogelijk maken. Succesvolle zwangerschapsresultaten zijn voorgekomen bij patiënten met 45,X/46,XY mozaïcisme en 46,XY gonadale dysgenese na oöcytdonatie en in vitro fertilisatie, hoewel de meeste van de gerapporteerde gevallen werden bevallen door middel van een keizersnede. Hoewel de baarmoeder van deze patiënte op echografie slechts 4,4 × 2,3 × 1,2 cm meet, is er geen contra-indicatie voor zwangerschap op grond van de grootte van de baarmoeder. De grootte van de baarmoeder is waarschijnlijk eerder een gevolg van een lage oestrogeenstatus dan een indicatie dat de baarmoeder ongeschikt is om een zwangerschap te voldragen.
Samenvattend toont deze casus aan dat het Turnersyndroom met mozaïcisme op laag niveau door conventionele karyotypering kan worden gemist. Sommige vrouwen die gediagnosticeerd worden met het Swyer syndroom kunnen in werkelijkheid Turner syndroom met mozaïcisme op laag niveau hebben. Ongeveer 70-80% van de patiënten met het Swyer syndroom heeft geen SRY mutaties en bij een deel van deze patiënten kan het Turner syndroom met mozaïcisme van laag niveau de werkelijke oorzaak zijn van gonadale dysgenese. In gevallen waar conventionele karyotype resultaten niet goed overeenkomen met de klinische presentatie, kan FISH analyse voor laag niveau mozaïcisme informatief zijn.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.