OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze vermelding gebruikt omdat er aanwijzingen zijn dat het Pitt-Hopkins syndroom (PTHS) wordt veroorzaakt door een heterozygote mutatie in het TCF4 gen (602272) op chromosoom 18q21.

Het Pitt-Hopkins syndroom wordt gekenmerkt door mentale retardatie, een brede mond en opvallende gelaatstrekken, en intermitterende hyperventilatie gevolgd door apneu (Zweier et al, 2007).

Zie ook Pitt-Hopkins-like syndrome-1 (610042), veroorzaakt door mutatie in het CNTNAP2-gen (604569) op chromosoom 7q35, en Pitt-Hopkins-like syndrome-2 (600565), veroorzaakt door mutatie in het NRXN1-gen (600565) op chromosoom 2p16.3.

Pitt en Hopkins (1978) beschreven 2 niet-verwante patiënten met een sporadische aandoening bestaande uit mentale retardatie, brede mond, en intermitterend overademen. De eerste patiënt, een man geboren uit niet-verwante Griekse ouders, was sterk vertraagd met een slechte spierontwikkeling. Hoofdomtrek en lichaamsmaten waren normaal. De mond was breed met dikke vlezige lippen en een breed gehemelte; de neus was beknopt met een brede neusrug, en de neusgaten stonden wijd uit. Er was bilaterale pes cavus. Er waren lichte knobbels in de vingers en tenen en hij had een linker simian plooi. Een abnormale ademhalingscyclus was elke dag aanwezig, en vertoonde extreme schommelingen. Hij overademde tot 120 ademhalingen per minuut gedurende 1 tot 2 minuten en had dan een periode van apneu tot 2 minuten, gedurende het laatste deel waarvan hij cyanose kreeg tot een nieuwe episode van overademing de cyanose beëindigde. Het ritme was soms afwezig tijdens de waaktoestand en regelmatig tijdens de slaap, en nam toe bij emotionele prikkels. Hij overleed aan longontsteking op de leeftijd van 20 jaar. De tweede patiënt, een vrouw van niet-verwante Siciliaanse ouders, was ook achtergebleven en had vergelijkbare gelaatstrekken. Zij was dwerg en microcefaal, met omgekeerde voeten en knobbelvorming van vingers en tenen. Zij had ook een abnormaal ademhalingspatroon met een soortgelijke periodiciteit als de eerste patiënt. Elektro-encefalogrammen van beide patiënten toonden een overmaat aan langzame componenten.

Singh (1993) beschreef een mannelijke patiënt met kenmerken vergelijkbaar met die van de patiënten gerapporteerd door Pitt en Hopkins (1978), met name, brede mond, dikke lippen, prominente neus, knotsen van vingers en tenen, pes cavus, mentale retardatie, abnormaal ademhalingspatroon, en een geschiedenis van epilepsie.

Van Balkom et al. (1998) beschreven een soortgelijke vrouwelijke patiënt. Mentale retardatie en slechte motorische ontwikkeling waren aanwezig. Dagelijkse episodische hyperademhaling, die massaal inslikken van lucht veroorzaakte en het nodig maakte om overdag kleding van grotere maat aan te trekken vanwege de abdominale distensie, werd waargenomen. Lengte en hoofdomtrek waren onder de 3de percentiel. Zij had grof haar, zware wenkbrauwen, een brede neusrug, een grote neus, uitlopende neusgaten, een brede mond met dikke, vlezige lippen, een breed gehemelte, en een abnormaal oor met een dysplastische helix aan de rechterzijde. Op de leeftijd van 40 jaar waren alle vingers en de grote tenen geknuppeld.

Peippo et al. (2006) merkten op dat tot het moment van hun verslag, 4 patiënten met PTHS waren beschreven. Allen vertoonden dysmorfie bestaande uit een grote snavelneus, bekervormige oren met brede spiraal, een brede mond, cupid’s-bow bovenlip, breed en ondiep gehemelte, en brede of geknuppelde vingertoppen. Zij hebben het fenotype van het Pitt-Hopkins syndroom verder gedefinieerd met een beschrijving van 2 nieuwe patiënten. Naast ernstige ontwikkelingsachterstand, hypotonie, postnatale groeiachterstand, microcefalie, abnormale ademhaling en karakteristieke dysmorfe kenmerken, hadden beiden epilepsie en darmproblemen met ernstige constipatie bij de ene en de ziekte van Hirschsprung (zie 142623) bij de andere. Andere afwijkingen waren hypopigmented huid macules in een en hoge graad bijziendheid in de andere. Beiden hadden ongewone frontale slow-and-sharp wave ontladingen op de elektro-encefalografie. MRI toonde bij beiden een vergelijkbaar hypoplastisch corpus callosum met ontbrekend rostrum en achterste deel van het splenium en bolvormige caudate kernen die uitstulpten naar de frontale hoorns. Amiel et al. (2007) stelden 4 gevallen van PTHS vast. Zij merkten op dat het abnormale ademhalingspatroon gekenmerkt door dagelijkse periodes van diurnale hyperventilatie, dat het kenmerk is van PTHS, niet werd gerapporteerd bij patiënten jonger dan 3 jaar. Epilepsie kwam over het algemeen later in het ziekteverloop voor.

Zweier et al. (2007) bestudeerden de 2 sporadische gevallen gerapporteerd door Peippo et al. (2006) en 29 andere patiënten met ernstige mentale retardatie, ademhalingsanomalieën, en PTHS-achtige gezichtsdysmorfie. Deze patiënten omvatten het broers en zussen paar beschreven door Orrico et al. (2001) en de patiënt van Van Balkom et al. (1998).

Brockschmidt et al. (2007) meldden een meisje met PTHS als gevolg van een 0.5-Mb microdeletie op chromosoom 18q21.2. Ze had een ernstig vertraagde psychomotorische ontwikkeling en kon pas op 5-jarige leeftijd met hulp lopen. Op de leeftijd van 7 jaar, had ze geen spraak, hypotonie, en truncal ataxie. Dysmorfe kenmerken waren een grof gezicht met een brede en licht gedeprimeerde neusrug, een brede mond met een boogvormige bovenlip, een kort filtrum, dysplastische oren met een omgekeerde oorlel, een korte nek, en lage frontale en nuchale haarlijnen. Andere kenmerken waren ver uit elkaar staande tepels, lange taps toelopende vingers, apenplooien, proximaal ingebrachte duimen, en platvoeten met bovenop elkaar geplaatste tenen. Ze had een vrolijk karakter en begon hyperventilatie aanvallen te vertonen toen ze 7,5 jaar oud was.

Rosenfeld et al. (2009) identificeerden 7 nieuwe gevallen van Pitt-Hopkins syndroom als gevolg van deleties van TCF4 en bekeken de 59 eerder gerapporteerde gevallen in de literatuur. Onder hun nieuw geïdentificeerde patiënten hadden ze allemaal kenmerken die consistent waren met het Pitt-Hopkins syndroom, hoewel slechts 3 ademhalingsanomalieën hadden en geen enkele aanval had. Bestudering van de literatuur wees uit dat hoewel alle gerapporteerde patiënten een ernstige psychomotorische retardatie hadden, het begin van aanvallen en hyperventilatie-episoden bij de meeste patiënten beperkt waren tot de eerste tien jaar. Hyperventilatie episodes kwamen vaker voor dan aanvallen en werden gezien bij de oudste patiënten, en individuen met missense TCF4 mutaties hadden meer kans om aanvallen te ontwikkelen.

Marangi et al. (2011) identificeerden haploinsufficiëntie voor het TCF4-gen bij 14 van 63 Italiaanse patiënten die waren doorverwezen voor verdenking op Pitt-Hopkins syndroom. Eén patiënt met het volledige syndroom had een gebalanceerde translocatie waarbij het TCF4-gen betrokken was. De patiënten varieerden in leeftijd tussen 2 en 12 jaar, en hadden allen een ernstige verstandelijke handicap met een bijna afwezige taalontwikkeling. Elf patiënten hadden een kenmerkende gelaatsuitdrukking, met bitemporale vernauwing, vierkant voorhoofd, diepliggende ogen, schuine palpebrale fissuren, brede neusbrug met spitse punt en uitlopende neusgaten, volle wangen, vooruitstekende onderkaak en onderlip, en bekervormige oren. De meeste (86%) hadden ademhalingsafwijkingen. Variabele bijkomende kenmerken waren bijziendheid, constipatie, epilepsie, en ongecoördineerde bewegingen. Marangi et al. (2011) merkten de fenotypische overlap op met Angelman (105830) en Rett (312750) syndromen, maar concludeerden dat de gezichtsgestalt van PTHS in combinatie met bijkomende kenmerken kan leiden tot de juiste klinische diagnose.

Lehalle et al. (2011) rapporteerden 4 niet-verwante patiënten met genetisch bevestigde PTHS die foetale voetzolen op de vingers en tenen hadden. Zij suggereerden dat de aanwezigheid van foetale kussentjes een nuttig kenmerk kan zijn bij de diagnose van het Pitt-Hopkins syndroom.

Clinische variabiliteit

Zweier et al. (2007) vonden geen mutatie in het TCF4-gen in 2 broers en zussen beschreven door Orrico et al. (2001), of in de patiënt gerapporteerd door Van Balkom et al. (1998).

Kalscheuer et al. (2008) meldden een meisje met een de novo heterozygote gebalanceerde translocatie t(18;20)(q21.1;q11.2) waarbij het TCF4-gen en het CHD6-gen op chromosoom 20 waren verstoord. Ze had een milde tot matige mentale retardatie en kleine gezichtsafwijkingen, waaronder een breed, vierkant gezicht, hypertelorisme, een vlakke neusbrug, flaporen en een korte nek. Ze had ook een licht gehoorverlies. Zij had echter geen kenmerken van het klassieke Pitt-Hopkins fenotype, zoals ademhalingsproblemen, hyperventilatie, of epilepsie. PCR analyse toonde aan dat de breekpunten in TCF4 en CHD6 respectievelijk in intron 3 en intron 1 zaten. Er werden fusie-transcripten geproduceerd, waarbij CHD6 exon 1 werd gespliced aan TCF4 exon 4. De bevindingen wijzen erop dat niet alle mutaties in TCF4 het ernstige PTHS-fenotype veroorzaken.

Whalen et al. (2012) evalueerden de klinische kenmerken van 112 patiënten met PTHS, van wie 79 eerder waren gerapporteerd, om het fenotype beter te definiëren en een nauwkeuriger klinische diagnose mogelijk te maken. Het meest herkenbare kenmerk was het gezichtsgezicht, waaronder diepliggende ogen, strabismus, bijziendheid, duidelijke neuswortel, brede en/of spitse neusbrug, grote mond, geëverteerde onderlip, getuite bovenlip, en/of prominente Cupido’s boog, en oren met dikke en overgevouwen helix. Van de 33 nieuwe patiënten had 63% een enkele palmaire plooi, 65% had lange, slanke vingers en 57% had platvoeten. De verstandelijke handicap was ernstig in alle gevallen, en taal was altijd afwezig of beperkt tot slechts enkele woorden. Allen hadden vertraagd lopen, de meesten hadden hypotonie (73%), en de meesten hadden een ataxisch of onvast looppatroon. Bij meer dan de helft van de patiënten was sprake van hyperventilatie, die spontaan optrad of werd uitgelokt door emotionele situaties. De meesten (94%) hadden ook stereotiepe bewegingen, vooral van de armen, polsen en vingers. De meesten (89%) hadden een glimlachend uiterlijk, evenals angst (81%). Variabele kenmerken waren constipatie (77%) en cryptorchidisme (33%). Minder vaak voorkomende kenmerken waren microcefalie (7%), toevallen (20%), en afwijkingen op de beeldvorming van de hersenen (ongeveer 50%). Whalen et al. (2012) stelden een klinische diagnostische score voor PTHS voor en schetsten deze. Het TCF4 mutatiespectrum omvatte 40% puntmutaties, 30% kleine deleties/inserties, en 30% deleties. De meeste van deze waren privé mutaties en genereerden voortijdige stop codons. Bijna alle gevallen traden de novo op; 1 was het gevolg van somatisch mozaïcisme in de moeder, en er was 1 paar monozygotische tweelingen. Missense mutaties waren gelokaliseerd in het bHLH domein, wat een mutatie hotspot is. Er waren geen duidelijke genotype/fenotype correlaties. De bevindingen bevestigen dat TCF4 haploinsufficiëntie het moleculaire mechanisme is dat ten grondslag ligt aan PTHS.

Bij alle PTHS patiënten met een heterozygote mutatie in het TCF4 gen waarvan de ouders beschikbaar waren voor analyse, bleek de mutatie de novo op te treden (Amiel et al., 2007; Zweier et al., 2007).

Met array-comparative genomic hybridization bij een patiënt met PTHS, toonden Amiel et al. (2007) een 1.8-Mb de novo microdeletie op 18q21.1; door moleculaire karyotypering met SNP arrays, ontdekten Zweier et al. (2007) een 1.2-Mb deletie op 18q21.2 bij een andere patiënt met dit syndroom. In studies van patiënten met fenotypische kenmerken die consistent zijn met het Pitt-Hopkins syndroom, toonden zowel Amiel et al. (2007) als Zweier et al. (2007) de novo heterozygote mutaties aan in het TCF4 gen (zie 602272.0001-602272.0004), dat zich binnen de regio van de deletie bevindt.

Brockschmidt et al. (2007) identificeerden een de novo 0.5-Mb microdeletie van 18q21.2 die het TCF4 gen omvatte bij een meisje met PTHS. RT-PCR analyse toonde aan dat de deletie resulteerde in functionele TCF4 haploinsufficiëntie. De deletie trad op op het chromosoom van de vader.

Zweier et al. (2008) identificeerden 16 verschillende TCF4 mutaties (zie o.a. 602272.0005-602272.0006) in 16 (14%) van 117 patiënten met een fenotype dat lijkt op PTHS. Dertien van de mutaties waren frameshift, nonsense, of splice-site mutaties, consistent met haploinsufficiëntie als het ziekte-veroorzakende mechanisme.

De Pontual et al. (2009) identificeerden 12 verschillende mutaties in het TCF4-gen bij 13 patiënten met het Pitt-Hopkins syndroom. Een clustering van mutaties in het basisdomein van het E-proteïne duidde op een mutatie-hotspot. In vitro studies toonden aan dat wildtype TCF4 alleen het reporter construct activeerde wanneer gecotransfecteerd met ASCL1 (100790) en ASCL1/TCF4 mutant heterodimeren hadden een verminderde transcriptionele activiteit vergeleken met ASCL1/TCF4 wildtype heterodimeren, consistent met een verlies van TCF4 functie. Alle mutaties traden de novo op, behalve 1 die geërfd was van een moeder die chronische depressie en epilepsie had vanaf de leeftijd van 20 jaar en somatisch mozaïek was voor de mutatie. Naast ernstige mentale retardatie en karakteristieke gelaatstrekken hadden alle patiënten lage IgM-spiegels, maar geen van hen vertoonde kenmerken van immunodeficiëntie. De Pontual et al. (2009) merkten op dat de patiënten in een periode van 12 maanden waren gediagnosticeerd, wat suggereert dat de aandoening vaker zou kunnen voorkomen dan oorspronkelijk werd gedacht.