Atypowe zapalenie płuc
Atypowe patogeny są obecnie odpowiedzialne za prawie 50% przypadków zapalenia płuc.
Zapalenie płuc jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych występuje około 4 milionów przypadków wspólnotowego zapalenia płuc,1-3 co powoduje około 1 miliona hospitalizacji i ponad 9 miliardów dolarów kosztów opieki zdrowotnej.4 Zapalenie płuc jest numerem jeden wśród przyczyn śmiertelności związanej z zakażeniami i szóstą główną przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych.1
W ostatnich latach zarówno przyczyny, jak i leczenie zapalenia płuc uległy zmianie. Wspólnotowe zapalenie płuc jest coraz częstsze u osób starszych i z chorobami współistniejącymi. Do takich chorób należą przewlekła obturacyjna choroba płuc, cukrzyca, niewydolność nerek i zastoinowa niewydolność serca. Pacjenci z tymi i innymi chorobami mogą być zakażeni różnymi atypowymi drobnoustrojami, które są coraz częściej izolowane od pacjentów z zapaleniem płuc.
Terminologia atypowego zapalenia płuc może być myląca. Atypowe zapalenie płuc, po raz pierwszy użyte jako termin w 1938 roku,5 pierwotnie opisywało typ zapalenia płuc, w którym objawy ogólnoustrojowe są bardziej widoczne niż objawy ze strony układu oddechowego. Kiedy penicylina i ampicylina (kiedyś prawie powszechnie skuteczne antybiotyki w zakażeniach Streptococcus pneumoniae) były szeroko stosowane, znaczna część przypadków nie reagowała na leczenie i była określana jako pierwotne atypowe zapalenie płuc. Pierwotne odnosiło się do zapalenia płuc występującego jako nowe zdarzenie, a atypowe do faktu, że S. pneumoniae nie został wyizolowany.
Patogeny wywołujące atypowe zapalenie płuc same są uważane za atypowe, ponieważ nie są klasyczną bakteryjną przyczyną ostrego środowiskowego zapalenia płuc. W przeszłości do 90% przypadków zachorowań na zachłystowe zapalenie płuc było wywoływanych przez S. pneumoniae; ostatnio jednak względne znaczenie tego patogenu zmalało. Obecnie S. pneumoniae jest izolowany tylko w około 25% do 60% posiewów plwociny,6-8 a do 40% przypadków wspólnotowego zapalenia płuc jest spowodowanych patogenami atypowymi.9
Zwykłe przyczyny atypowego zapalenia płuc obejmują Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (dawniej Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila i Coxiella burnetii.10,11
M. pneumoniae Zakażenie
Mikoplazmy są najmniejszymi organizmami prokariotycznymi, które mogą rosnąć w podłożach bezkomórkowych. Te wolno żyjące, pleomorficzne organizmy nie posiadają ścian komórkowych i rozmnażają się przez rozszczepienie binarne. Występują u ludzi i innych zwierząt (w tym owadów), roślin, w glebie i ściekach. M. pneumoniae został wyizolowany na początku lat 60-tych i stwierdzono, że wywołuje chorobę podobną do zapalenia płuc.
W przeciwieństwie do innych organizmów zasiedlających drogi oddechowe, M. pneumoniae może przyczepić się do nabłonka oddechowego; jego końcówka wiąże się z receptorami błony komórkowej. Organizm nie wnika do komórek gospodarza ani nie penetruje pod powierzchnię nabłonka, ale jego przyczepienie może prowadzić do bezpośredniego uszkodzenia nabłonka oddechowego, utraty rzęsek i ostatecznie do śmierci komórek. Uszkodzenie komórek wywołane przez mykoplazmę może być spowodowane przez nadtlenek wodoru uwalniany przez organizm, ponieważ nie ma dowodów na to, że organizm ten wytwarza egzotoksynę. Odpowiedź zapalna, charakteryzująca się naciekiem limfocytów i makrofagów, powoduje pogrubienie ścian oskrzeli i pęcherzyków płucnych.
Zakażenie M. pneumoniae występuje na całym świecie. Chociaż jest endemiczna w większości obszarów, zwiększona liczba zakażeń występuje późnym latem i wczesną jesienią w klimacie umiarkowanym. Okres inkubacji jest stosunkowo długi (2 do 3 tygodni), a szczyt zachorowań przypada na osoby w wieku od 5 do 15 lat.12 M. pneumoniae stanowi 15% do 20% wszystkich zapaleń płuc obserwowanych wśród dzieci w wieku szkolnym i młodych dorosłych.13 Wydaje się, że do przeniesienia zakażenia konieczne jest intensywne narażenie na kontakt z osobami zakażonymi; rozprzestrzenianie się drobnoustroju z osoby na osobę jest dość powolne i na ogół występuje tylko w ściśle powiązanych grupach (takich jak rodziny i rekruci wojskowi), a nie przez przypadkowy kontakt. Organizm jest zazwyczaj wprowadzany do gospodarstwa domowego przez dziecko w wieku szkolnym.
Zakażenia mikoplazmą mają zazwyczaj podstępny początek, ze złym samopoczuciem, bólem mięśni, bólem gardła lub głowy, które przysłaniają i poprzedzają objawy ze strony klatki piersiowej o 1 do 5 dni. Kaszel, który zaczyna się około trzeciego dnia, jest charakterystycznie suchy, uciążliwy, czasami napadowy i staje się cechą charakterystyczną. Pacjenci zazwyczaj nie wyglądają na poważnie chorych i niewielu z nich jest przyjmowanych do szpitala. Objawy fizyczne, takie jak rzężenia, mogą stać się widoczne, często po radiograficznych dowodach zapalenia płuc. Testy diagnostyczne obejmują badanie zimnych aglutynin, odczyn wiązania dopełniacza, hodowlę i enzymatyczny test immunologiczny. Czterokrotny wzrost przeciwciał swoistych dla M. pneumonia w surowicy od pacjentów ostro chorych i rekonwalescentów pozostaje standardem odniesienia dla rozpoznania zakażenia. Radiogramy klatki piersiowej mogą wykazywać płatowe zmętnienia, zwykle w jednym z płatów dolnych lub środkowych. U około 20% pacjentów występuje obustronne zapalenie płuc, ale zapalenie opłucnej i wysięki opłucnowe są rzadkie.14 Przebieg choroby jest zmienny, ale kaszel, nieprawidłowe objawy w klatce piersiowej i zmiany radiologiczne mogą utrzymywać się przez kilka tygodni i może dojść do nawrotu choroby. U dzieci może wystąpić długotrwały napadowy kaszel (przypominający krztusiec). Bardzo ciężkie zakażenia odnotowano u dorosłych, zwykle u osób z niedoborem odporności lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową.15,16
Choroba wywołana przez M. pneumoniae jest zwykle ograniczona do dróg oddechowych. Tetracyklina i erytromycyna są zwykle skuteczne w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Mycoplasma pneumoniae. Zniesienie objawów nie zawsze jednak idzie w parze z eradykacją drobnoustroju. Odporność po wyleczeniu nie jest trwała, a ponowne ataki zdarzają się w ciągu 5 lat.
C. pneumoniae Zakażenie
Członkowie rodzaju Chlamydophila są obligatoryjnymi wewnątrzkomórkowymi patogenami bakteryjnymi komórek eukariotycznych, o charakterystycznym cyklu rozwojowym, odmiennym od cyklu rozwojowego innych organizmów bakteryjnych. Zakażenia inicjowane są przez odporne na działanie środowiska, obojętne metabolicznie struktury zakaźne zwane ciałkami elementarnymi. Organizmy te są małe, o sztywnym, przetrwalnikowym ciele, które przyczepia się do wrażliwej komórki gospodarza i jest przez nią połykane. W komórce gospodarza bakterie powiększają się i przekształcają w formę nieinfekcyjną zwaną ciałem siateczkowym. Ciało siateczkowate dzieli się wielokrotnie przez rozszczepienie binarne, w wyniku czego powstają liczne ciała elementarne, które są uwalniane z komórki gospodarza i zakażają pobliskie komórki.
Stosunkowo niewiele wiadomo o tym, jak Chlamydophila wywołuje choroby, ale wiadomo, że C. pneumoniae powoduje zapalenie płuc, zapalenie gardła, zapalenie oskrzeli, zapalenie ucha i zapalenie zatok, a okres inkubacji wynosi około 21 dni. Organizm ten jest również podejrzewany o bycie istotną przyczyną ostrych zaostrzeń astmy. C. pneumoniae jest rzadki w wieku dziecięcym. Główną drogą zakażenia są kropelki aerozolu. Uważa się, że C. pneumoniae jest najczęstszą przyczyną środowiskowego zapalenia płuc, ale rzadko jest identyfikowany jako czynnik zakaźny, ponieważ testy laboratoryjne do jego identyfikacji nie są powszechnie stosowane. Opracowano jednak nowy test mikroimmunofluorescencyjny do wykrywania przeciwciał specyficznych dla C. pneumoniaespecific.17
C. pneumoniae jest przewlekłym i często podstępnym patogenem układu oddechowego, na który wydaje się być niewielka odporność. Kliniczna reaktywacja istniejącego zakażenia i ponowne zakażenie są prawdopodobnie częste, chociaż oba te zjawiska są trudne do rozróżnienia. Badania seroepidemiologiczne18 wskazują, że około 60% do 80% ludzi na świecie ulega zakażeniu C. pneumoniae w ciągu swojego życia, z częstością od 1% do 2% rocznie. Ciężkie, a nawet śmiertelne zapalenia płuc obserwowano u osłabionych dorosłych i małych dzieci. Organizmy te są zazwyczaj wrażliwe na tetracykliny i erytromycyny.
C. psittaci Zakażenie
Ptasie szczepy C. psittaci wywołują u ludzi psittacosis (dawniej zwaną ornitozą), zespół grypopodobny. Organizm ten jest wszechobecny wśród gatunków ptaków. Zakażone ptaki mogą być całkowicie bezobjawowe lub mogą być ciężko chore. Zakażone ptaki często mają biegunkę i wydalają organizm w dużych ilościach. Mogą również mieć infekcje dróg oddechowych i zapalenie spojówek. Bezobjawowe ptaki wydalające mogą nadal stanowić wystarczające źródło skażenia środowiska, aby spowodować przeniesienie zakażenia na ludzi. C. psittaci może pozostać żywy w kurzu i ściółce klatek przez wiele miesięcy.
Zakażenia u ludzi występują zazwyczaj w postaci oddechowej lub tyfusowej. Okres inkubacji choroby układu oddechowego wynosi około 10 dni, a przebieg choroby waha się od zespołu grypopodobnego z ogólnym złym samopoczuciem, gorączką, anoreksją, bólem gardła, bólem głowy i światłowstrętem do ciężkiej choroby charakteryzującej się delirium i zapaleniem płuc. Choroba może przypominać bronchopneumonię, ale oskrzela i większe oskrzeliki są zajęte wtórnie, a plwocina jest skąpa. Organizm jest przenoszony przez krew do całego organizmu i mogą wystąpić inne powikłania, takie jak zapalenie opon mózgowych i mózgu, zapalenie stawów, zapalenie osierdzia i/lub zapalenie mięśnia sercowego. Opisywano również hepatomegalię, splenomegalię i wysypkę przypominającą wysypkę w przebiegu gorączki jelitowej.19,20
Typowa postać choroby wiąże się z ogólnym toksycznym stanem gorączkowym bez zajęcia układu oddechowego. Przenoszenie choroby z człowieka na człowieka jest rzadkie, ale zdarzało się. Zakażenie to można zazwyczaj leczyć stosując schemat tetracykliny lub erytromycyny.
Zakażenie L. pneumophila
Legionellaceae to gram-ujemne prątki, których naturalnym środowiskiem jest woda. Istnieje ponad 40 genetycznie zdefiniowanych gatunków; jednak najbardziej zakaźna jest L. pneumophila serogrupa 1.
Zakażenie L. pneumophila następuje poprzez oddychanie aerozolami wody zanieczyszczonej przez ten organizm. Ludzie zdrowi są dość odporni na zakażenie, ale palacze i osoby z osłabionymi mechanizmami obronnymi gospodarza z powodu chorób przewlekłych są bardziej podatni. Choroba występuje najczęściej u osób powyżej 40 roku życia, a szczyt zachorowań przypada na osoby w wieku 60-70 lat.21,22
Okres inkubacji tego drobnoustroju wynosi od 2 do 10 dni. W tym czasie wdychane organizmy gromadzą się w pęcherzykach płucnych i w ich pobliżu, a białka powierzchni komórkowej przylegają do makrofagów, zwiększając w ten sposób fagocytozę. Bakterie nie są zabijane przez fagocyty, ale namnażają się w ich wnętrzu i są uwalniane po śmierci makrofagów, aby zakażać inne tkanki. W wyniku martwicy komórek pęcherzyków płucnych i odpowiedzi zapalnej powstają liczne małe ropnie, zapalenie płuc i zapalenie opłucnej. Często występuje bakteriemia. Choroba, zwana chorobą legionistów, charakteryzuje się wysoką gorączką, zaburzeniami oddychania, dezorientacją, halucynacjami i, sporadycznie, ogniskowymi objawami neurologicznymi. Ciężkość choroby może wahać się od szybko postępującego śmiertelnego zapalenia płuc do stosunkowo łagodnej choroby płuc. Śmiertelna niewydolność oddechowa występuje w około 15% przypadków hospitalizowanych.23
Wysoka dawka erytromycyny podawana dożylnie jest standardem w leczeniu legionellowego zapalenia płuc. Azytromycyna wykazuje lepszą aktywność przeciwbakteryjną niż erytromycyna in vitro i dobrze przenika do komórek i tkanki płucnej.24 Staje się ona lekiem z wyboru, na podstawie skuteczności obserwowanej w badaniach klinicznych.25 W ciężkich przypadkach leczenie może być wspomagane ryfampiną.26 Podobnie jak wiele innych patogenów, L. pneumophila wytwarza enzym b-laktamazę, co czyni ją oporną na wiele penicylin i cefalosporyn.
W przeciwieństwie do większości postaci bakteryjnego zapalenia płuc, legionellowemu zapaleniu płuc można zapobiec poprzez eliminację gatunków Legionella w różnych źródłach wody, które powodują wytwarzanie aerozolu. Metody kontroli lub eliminacji tego organizmu z jego źródeł wody obejmują ciepło (powyżej 60°C) i dezynfekcję przy użyciu chloru lub innych biocydów, w tym dwutlenku chloru i jonizacji miedziowo-srebrowej.
Każenie C. burnetii
Gorączka Q jest chorobą wywoływaną przez riketsje C. burnetii, która rozmnaża się u owiec i bydła, gdzie nie daje żadnych objawów. Do zakażeń u ludzi dochodzi w wyniku kontaktu nie tylko z takimi zwierzętami, ale także z innymi zakażonymi ludźmi, powietrzem i kurzem, dzikimi żywicielami rezerwuarowymi i innymi źródłami. Q oznacza query, a choroba została tak nazwana, ponieważ czynnik etiologiczny był nieznany w połowie lat 30-tych, kiedy to po raz pierwszy opisano chorobę.
C. burnetii jest obligatoryjnym pasożytem wewnątrzkomórkowym. Jest to pleomorficzna, gram-ujemna bakteria, organizm ten zazwyczaj rozmnaża się w fagolizosomach makrofagów. Obserwacje wzrostu tego organizmu sugerują, że ma on cykl rozwojowy i potrzebuje kwaśnych warunków do osiągnięcia znacznego poziomu syntezy makrocząsteczek.27 W przeciwieństwie do innych riketsji, C. burnetii wytwarza małą, gęstą, wysoce oporną formę przetrwalnikową, której stabilność w środowisku jest ważna dla przenoszenia.28
Choć C. burnetii jest globalnie wszechobecny, zakażenia wywołane przez ten organizm często nie są zgłaszane lub są błędnie diagnozowane. C. burnetii może być w rzeczywistości najbardziej zakaźną ze wszystkich bakterii. Zakażenia u ludzi następują zazwyczaj w wyniku wdychania lub bezpośredniego kontaktu z organizmem znajdującym się w mleku, moczu, kale lub produktach porodowych zakażonych zwierząt. Organizm ten może przetrwać na wełnie przez 7 do 10 miesięcy, w mleku do 40 miesięcy, a w odchodach kleszczy przez co najmniej rok.29-31 Większość osób nabywa tę chorobę jako zagrożenie zawodowe.
Gorączka Q – zapalenie płuc zwykle jest następstwem wdychania aerozoli zawierających C. burnetii. Wniknięcie do płuc powoduje zakażenie makrofagów pęcherzykowych. Większość zakażeń ma charakter subkliniczny.32,33 Okres inkubacji ostrej postaci choroby wynosi zwykle około 2 tygodni, ale może być dłuższy. Oprócz niespecyficznej choroby gorączkowej, u pacjenta może wystąpić silny ból głowy, objawy ze strony układu oddechowego i nietypowe zapalenie płuc. Riketsje mogą również rozprzestrzeniać się na wątrobę i powodować zapalenie wątroby. Spektrum objawów zakażenia wywołanego przez C. burnetii stale się poszerza. Niektóre z ostatnio opisanych to: akalcytyczne zapalenie pęcherzyka żółciowego, rabdomioliza, długotrwałe utrzymywanie się Coxiella, zespół zmęczenia po gorączce Q i zespół hemolityczno-mocznicowy.34
Po około 2 tygodniach większość zakażeń C. burnetii ustępuje bez leczenia antybiotykami, ale choroba może stać się przewlekła. Gorączkowe zapalenie płuc typu Q na ogół odpowiada na leczenie doksycykliną, chinolonami lub makrolidami. Podawanie tych antybiotyków może skrócić czas trwania gorączki w ostrym zakażeniu i jest zalecane w przypadku przewlekłego zakażenia. Sugeruje się, że alkalizacja kwaśnego fagolizosomu za pomocą chlorochiny lub hydroksychlorochiny pozwala na lepsze zabijanie bakterii, szczególnie w przypadku zapalenia wsierdzia wywołanego gorączką Q.35,36 C. burnetii może zostać wyhodowany u niektórych pacjentów po miesiącach, a nawet latach ciągłego leczenia. Kompletny genom C. burnetii został ostatnio zsekwencjonowany,31 co może ostatecznie doprowadzić do łatwiejszych metod diagnostycznych i nowych sposobów leczenia.
Zasady leczenia
Determinanty leczenia atypowego zapalenia płuc obejmują wstępną ocenę ciężkości zapalenia płuc, która dyktuje miejsce leczenia (dom, szpital lub oddział intensywnej opieki medycznej); odpowiednią opiekę wspomagającą (płyny i natlenianie); badanie i leczenie chorób współistniejących (przewlekła obturacyjna choroba płuc lub choroba niedokrwienna serca); decyzje dotyczące końca życia (stan resuscytacji oraz rozpoczęcie i zakończenie wspomagania respiratorem); oraz wypis.
Jednym z pierwszych kroków w postępowaniu z pacjentami z zapaleniem płuc jest podjęcie decyzji, czy wymagają oni hospitalizacji. Kiedy zapalenie płuc jest sugerowane przez wyniki radiografii klatki piersiowej, wyzwaniem może być określenie, którzy pacjenci mogą być leczeni ambulatoryjnie, a którzy powinni być hospitalizowani.
Leczenie atypowego zapalenia płuc jest zwykle rozpoczynane empirycznie, ponieważ w wielu przypadkach specyficzne patogeny nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Kilka klas antybiotyków jest skutecznych przeciwko atypowym patogenom, ale antybiotyki b-laktamowe są na ogół nieskuteczne, ponieważ C. pneumoniae i Legionella są organizmami wewnątrzkomórkowymi, a M. pneumoniae nie posiada ściany komórkowej.
Erytromycyna i (w niektórych przypadkach) tetracyklina są tradycyjnymi lekami stosowanymi w leczeniu atypowego zapalenia płuc. Erytromycyna i tetracyklina są skuteczne w zwalczaniu M. pneumoniae i wykazano, że skracają czas trwania objawów w zakażeniu C. pneumoniae.37,38 Nowsze makrolidy, takie jak azytromycyna i klarytromycyna, wykazują dobrą aktywność wobec M. pneumoniae, C. pneumoniae i gatunków Legionella i są na ogół lepiej tolerowane niż erytromycyna.39-43 Skuteczna jest również doksycyklina,44 a jej stosowanie wiąże się zwykle z mniejszą liczbą działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Fluorochinolony wykazały również doskonałą aktywność wobec M. pneumoniae, C. pneumoniae i gatunków Legionella.45-48 Konkretne zalecenia empiryczne zależą od tego, czy pacjent jest hospitalizowany, czy leczony ambulatoryjnie.
Wniosek
Atypowe patogeny są obecnie odpowiedzialne za prawie 50% przypadków zapalenia płuc, dlatego wątpliwe jest, czy termin atypowy ma rzeczywiście zastosowanie. Biorąc pod uwagę częstość występowania patogenów atypowych i związaną z nimi zachorowalność, Infectious Diseases Society of America49 zaleca empiryczne podejście do leczenia obejmujące środki o dobrej aktywności zarówno wobec patogenów typowych, jak i atypowych.
Phyllis C. Braun, PhD, jest profesorem, Wydział Biologii, Fairfield University, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, jest pisarzem współpracującym z RT.
1. Marrie TJ. Community-acquired pneumonia: epidemiologia, etiologia, leczenie. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:723-740.
2. Finch RG, Woodhead MA. Practical considerations and guidelines for the management of community-acquired pneumonia. Drugs. 1998;55:31-45.
3. Mundy LM, Auwaerter PG, Oldach D, et al. Community-acquired pneumonia: impact of immune status. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1309-1315.
4. Bernstein JM. Treatment of community-acquired pneumoniatherapeutic options. Chest. 1999;115:9-13.
5. Reimann HA. An acute infection of the respiratory tract with atypical pneumonia: a disease entity probably caused by a filterble virus. JAMA. 1938;111:2377-2384.
6. Alves DW, Kennedy MT. Community-acquired pneumonia in casualty: etiology, clinical features, diagnosis, and management (or a look at the new” in pneumonia since 2002). Curr Opin Pulm Med. 2004;10:166-170.
7. Lagerstrom F, Bader M, Foldevi M, Fredlund H, Nordin-Olsson I, Holmberg H. Microbiological etiology in clinically diagnosed community-acquired pneumonia in primary care in Orebro, Sweden. Clin Microbiol Infect. 2003;9:645-652.
8. Restrepo MI, Jorgensen JH, Mortensen EM, Anzueto A. Severe community-acquired pneumonia: current outcomes, epidemiology, etiology, and therapy. Curr Opin Infect Dis. 2001;14:703-709.
9. Pinar A, Bozdemir N, Kocagoz T, Alacam R. Rapid detection of bacterial atypical pneumonia agents by multiplex PCR. Cent Eur J Public Health. 2004;12:3-5.
10. Thibodeau KP, Viera AJ. Atypical pathogens and challenges in community-acquired pneumonia. Am Fam Physician. 2004;69:1699-1706.
11. Smyth A. Pneumonia due to viral and atypical organisms and their sequelae. Br Med Bull. 2002;61:247-262.
12. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al. Mycoplasma pneumoniae and asthma in children. Clin Infect Dis. 2004;38:1341-1346.
13. OHandley JG, Gray LD. The incidence of Mycoplasma pneumoniae pneumoniae pneumonia. J Am Board Fam Pract. 1997;10:425-429.
14. Waites KB. New concepts of Mycoplasma pneumoniae infections in children. Pediatr Pulmonol. 2003;36:267-278.
15. Neumayr L, Lennette E, Kelly D, et al. Mycoplasma disease and acute chest syndrome in sickle cell disease. Pediatrics. 2003;112:87-95.
16. Park DR, Sherbin VL, Goodman MS, et al. The etiology of community-acquired pneumonia at an urban public hospital: influence of human immunodeficiency virus infection and initial severity of illness. J Infect Dis. 2001;184:268-277.
17. Fernandez F, Gutierrez J, Mendoza J, Linares J, Soto MJ. A new microimmunofluorescence test for the detection of Chlamydia pneumoniae specific antibodies. J Basic Microbiol. 2004;44:275-279.
18. Siritantikorn S, Maranetra KN, Wongsurakiat P, et al. Prevalence and incidence of Chlamydia pneumoniae antibodies among the healthy elderly and patients with chronic obstructive pulmonary diseases. J Med Assoc Thai. 2004;87:377-381.
19. Ito I, Ishida T, Mishima M, et al. Familial cases of psittacosis: possible person-to-person transmission. Intern Med. 2002;41:580-583.
20. Williams J, Tallis G, Dalton C, et al. Community outbreak of psittacosis in a rural Australian town. Lancet. 1998;351:1697-1699.
21. Tkatch LS, Kusne S, Irish WD, Krystofiak S, Wing E. Epidemiology of Legionella pneumonia and factors associated with Legionella-related mortality at a tertiary care center. Clin Infect Dis. 1998;27:1479-1486.
22. Doebbeling BN, Wenzel RP. The epidemiology of Legionella pneumophila infections. Semin Respir Infect. 1987;2:206-221.
23. Karim A, Ahmed S, Rossoff LJ. Legionnaires disease associated with acute encephalitis and arrhythmia. Crit Care Med. 2002;30:1028-1029.
24. Jonas D, Engels I, Daschner FD, Frank U. The effect of azithromycin on intracellular Legionella pneumophila in the Mono Mac 6 cell line at serum concentrations attainable in vivo. J Antimicrob Chemother. 2000;46:385-390.
25. Plouffe JF, Breiman RF, Fields BS, et al. Azithromycin in the treatment of Legionella pneumonia requiring hospitalization. Clin Infect Dis. 2003;37:1475-1480.
26. Baltch AL, Smith RP, Franke MA, Michelsen PB. Antibacterial effects of levofloxacin, erythromycin, and rifampin in a human monocyte system against Legionella pneumophila. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:3153-3156.
27. Paretsky D. The biology of Coxiella burnetii and the pathobiochemistry of Q fever and its endotoxicosis. Ann N Y Acad Sci. 1990;590:416-421.
28. Donahue JP, Thompson HA. Protein synthesis in cell-free extracts of Coxiella burnetti. J Gen Microbiol. 1980;121:293-302.
29. Okimoto N, Asaoka N, Osaki K, et al. Clinical features of Q fever pneumonia. Respirology. 2004;9:278-282.
30. Wortmann G. Pulmonary manifestations of other agents: brucella, Q fever, tularemia and smallpox. Respir Care Clin N Am. 2004;10:99-109.
31. Marrie TJ. Q fever pneumonia. Curr Opin Infect Dis. 2004;17:137-142.
32. Calza L, Attard L, Manfredi R, Chiodo F. Doxycycline and chloroquine as treatment for chronic Q fever endocarditis. J Infect. 2002;45:127-129.
33. Raoult D, Houpikian P, Tissot-Dupont H, et al. Treatment of Q fever endocarditis: comparison of 2 regimens containing doxycycline and ofloxacin or hydroxychloroquine. Arch Intern Med. 1999;159:167-173.
34. Lang G, Waltner-Toews D, Menzies P. The seroprevalence of coxiellosis (Q fever) in Ontario sheep flocks. Can J Vet Res. 1991;55:139-142.
35. Ongor H, Cetinkaya B, Karahan M, Acik MN, Bulut H, Muz A. Detection of Coxiella burnetii by immunomagnetic separation-PCR in the milk of sheep in Turkey. Vet Rec. 2004;154:570-572.
36. Lee JH, Park HS, Jang WJ, et al. Identification of the Coxiella sp. detected from Haemaphysalis longicornis ticks in Korea. Microbiol Immunol. 2004;48:125-130.
37. Marston BJ, Plouffe JF, File TM Jr, et al. Incidence of community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Results of a population-based active surveillance study in Ohio. Arch Intern Med. 1997;157:1709-1718.
38. Kauppinen M, Saikku P. Pneumonia due to Chlamydia pneumoniae: prevalence, clinical features, diagnosis, and treatment. Clin Infect Dis. 1995;21:S244-S252.
39. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, et al. Efficacy of clarithromycin against Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 1991;27(suppl):47-59.
40. Fernandes PB, Bailer R, Swanson R, et al. In vitro and in vivo evaluation of A-56268 (TE-031), a new macrolide. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30:865-873.
41. Kuo CC, Jackson LA, Lee A, Grayston JT. In vitro activities of azithromycin, clarithromycin, and other antibiotics against Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2669-2670.
42. Retsema J, Girard A, Schelkly W, et al. Spectrum and mode of action of azithromycin (CP-62,993), a new 15-member-ring macrolide with improved potency against gram-negative organisms. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947.
43. Vergis EN, Indorf A, File TM Jr, et al. Azithromycin vs cefuroxime plus erythromycin for empirical treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients: a prospective, randomized, multicenter trial. Arch Intern Med. 2000;160:1294-1300.
44. Gupta SK, Sarosi GA. The role of atypical pathogens in community-acquired pneumonia. Med Clin North Am. 2001;85:1349-1365.
45. File TM Jr, Segreti J, Dunbar L, et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in treatment of adults with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1965-1972.
46. Hammerschlag MR, Hyman CL, Roblin PM. In vitro activities of five quinolones against Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:682-683.
47. Meyer RD. Role of the quinolones in the treatment of legionellosis. J Antimicrob Chemother. 1991;28:623-625.
48. File TM Jr. Fluorochinolony i zakażenia dróg oddechowych: czy działają? Infectious Disease in Clinical Practice. 1997;6:S59-S66.
49. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2000;31:347-382.