Autoimmunologiczne choroby tarczycy
Abstract
Purpose of Review. Od stycznia 2005 roku ukazały się prace dotyczące autoimmunologicznych chorób tarczycy. Przegląd jest zorganizowany w obszarach etiologii, cech autoimmunologicznych, autoprzeciwciał, mechanizmu uszkodzenia komórek tarczycy, odpowiedzi komórek B i komórek T. Omówiono również diagnostykę i związek między autoimmunologiczną chorobą tarczycy, nowotworami i zaburzeniami czynności nerek. Najnowsze wyniki badań. Autoimmunologiczne choroby tarczycy odnotowano u ludzi żyjących w różnych częściach świata, w tym w Ameryce Północnej, Europie, na Bałkanach, w Azji, na Bliskim Wschodzie, w Ameryce Południowej i Afryce, choć dane liczbowe nie odzwierciedlają w pełni liczby osób zakażonych rocznie. Przypadki są nierozpoznane z powodu niedokładnej diagnozy i dlatego są traktowane jak inne choroby. Najnowsze badania wykazały jednak, że autoimmunologiczne choroby tarczycy u ludzi (AITD) dotyczą do 5% populacji ogólnej i występują głównie u kobiet między 30 a 50 rokiem życia. Streszczenie. Autoimmunologiczna choroba tarczycy jest wynikiem złożonej interakcji pomiędzy czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Niniejszy przegląd poszerzył naszą wiedzę na temat mechanizmów patogenezy AITD oraz związków między autoimmunologiczną chorobą tarczycy, nowotworami i chorobami nerek. Otworzył on nowe kierunki badań, które ostatecznie zaowocują lepszą praktyką kliniczną.
1. Wprowadzenie
Główne choroby gruczołu tarczowego człowieka to wole (rozlane lub guzkowe), nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i nowotwory. Typy zapalenia tarczycy powodują zapalenie tkanki tarczycowej i mogą uwalniać preformowane hormony z przestrzeni koloidowej, powodując tyreotoksykozę, która jest przemijająca i po której następuje powrót do zdrowia lub rozwój niedoczynności tarczycy. W ostrym i podostrym zapaleniu tarczycy często występuje tkliwość tarczycy i ból szyi. Z drugiej strony, nieme zapalenie tarczycy jest pozbawione objawów miejscowych.
W USA i Kanadzie, ekstrapolowana częstość występowania wynosi odpowiednio 5,873,108 i 650,157. W Austrii i Belgii częstość występowania wynosi odpowiednio 163,495 i 206,965. W Bośni i Macedonii współczynniki chorobowości wynoszą odpowiednio 8 152 i 40 801. W Chinach i Indiach współczynniki chorobowości wynoszą odpowiednio 25 976 952 i 21 301 412, natomiast w Egipcie i Iranie odpowiednio 1 522 348 i 1 350 064. W Republice Południowej Afryki częstość występowania wynosi 888 969 . Roczna częstość występowania zapalenia tarczycy typu Hashimoto na świecie jest szacowana na 0,3-1,5 przypadków na 1000 osób, podczas gdy choroba Gravesa-Basedowa jest szacowana na około 5 na 10 000 osób.
Ludzkie AITDs szeroko obejmują chorobę Gravesa-Basedowa (GD) i zapalenie tarczycy Hashimoto (HT), które są najczęstszymi przyczynami dysfunkcji gruczołu tarczowego i wola nieendemicznego. Choroby te powstają w wyniku złożonych interakcji pomiędzy czynnikami środowiskowymi i genetycznymi i charakteryzują się reaktywnością na antygeny tarczycy, co wyraża się jako charakterystyczne choroby autoimmunologiczne o podłożu zapalnym lub antyreceptorowym. Wśród głównych genów podatności na AITD, które zostały zidentyfikowane i scharakteryzowane, znajduje się locus genu HLA-DR, a także geny spoza MHC, w tym geny CTLA-4, CD40, PTPN22, tyreoglobuliny i receptora TSH. Główne środowiskowe czynniki wyzwalające AITD obejmują jod, leki, infekcje, palenie tytoniu, stres i predyspozycje genetyczne do AITD, co prowadzi do nowych mechanizmów, w których interakcje genetyczno-środowiskowe mogą prowadzić do rozwoju autoimmunizacji tarczycy.
Pierwsze patologiczne cechy autoimmunologicznego zapalenia tarczycy zostały opisane w 1912 roku, kiedy pacjenci z wolem wykazywali rozproszony naciek limfocytów, zanik komórek pęcherzykowych, obecność ziarnistych tyreocytów (komórki onkocytarne lub komórki Hurtle’a) i zwłóknienie w obrazie histologicznym ich tkanek tarczycy. Choroba zapalenia tarczycy Hashimoto jest skierowana przeciwko antygenom tarczycy i jest najczęstszą przyczyną niedoczynności tarczycy. Częstość występowania wynosi od 0,3 do 1,5 na 1000 osób rocznie i jest od 4 do 10 razy częstsza u kobiet niż u mężczyzn. Zapalenie tarczycy Hashimoto jest bardziej rozpowszechnione w obszarach o wysokim spożyciu soli jodowanej w diecie, a palenie tytoniu zwiększa ryzyko. Wole może być widoczne na prezentacji, ale zanik tarczycy jest bardziej powszechne. Zapalenie tarczycy typu Hashimoto jest związane z innymi chorobami endokrynologicznymi w wielogruczołowym zespole niewydolności autoimmunologicznej (choroba Addisona, cukrzyca typu 1 i hipogonadyzm). Rozpoznanie stawiane jest na podstawie obrazu klinicznego, podwyższonego TSH, niskiego poziomu hormonów tarczycy oraz obecności przeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (anty-TPO).
Choroba Gravesa, z drugiej strony, polega na wiązaniu autoprzeciwciał do receptora TSH, co prowadzi do stymulacji. Jest to najczęstsza przyczyna tyreotoksykozy. Aktywacja receptora stymuluje wzrost i funkcję tyreocytów. Choroba częściej występuje u białych i Azjatów, a u Afroamerykanów jest mniejsza, a stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 3,5 : 1. Częściej występuje u pacjentów z rodzinnym wywiadem w kierunku chorób tarczycy, zwłaszcza choroby Gravesa-Basedowa. Choroba Gravesa-Basedowa charakteryzuje się obrzękiem przedniej goleni (obrzęk przedszczękowy), tarczycową chorobą oczu (uwypuklenie gałek ocznych, opadanie powiek, wytrzeszcz, obrzęk powiek, chemoza, osłabienie mięśni zewnątrzgałkowych), zwiększoną pigmentacją i bielactwem. Oftalmopatia tarczycowa występuje u około 50% pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa. Palenie tytoniu jest czynnikiem ryzyka, a opcje terapeutyczne obejmują miejscowe środki zwalczające stan zapalny – glikokortykoidy, plazmaferezę i leki immunosupresyjne, jak również napromienianie oczodołu, chirurgię dekompresyjną i ablację tarczycy.
2. Etiologia
Etiologia AITD jest wieloczynnikowa. Podatność na zachorowanie jest uwarunkowana połączeniem mechanizmu immunologicznego, genetyki oraz czynników środowiskowych (jod, infekcje, stres) i konstytucjonalnych.
3. Mechanizmy immunologiczne
W patogenezie nadczynności tarczycy Gravesa-Basedowa może brać udział wiele mechanizmów immunologicznych. Główne mechanizmy, na które istnieją dowody, to mimikra molekularna (krzyżowanie swoistości), ekspresja przez komórki tarczycy cząsteczek (antygenów) HLA (human leukocyte-associated) i aktywacja przez osoby postronne
4. Mimikra molekularna
Mimikra molekularna zakłada podobieństwo strukturalne między jakimś czynnikiem zakaźnym lub innym czynnikiem egzogennym a białkami ludzkimi, takie, że przeciwciała i limfocyty T aktywowane w odpowiedzi na czynnik egzogenny reagują z białkiem ludzkim, w tym przypadku z jednym lub większą liczbą białek tarczycy. Jako przykład, w analizie 600 przeciwciał monoklonalnych wyhodowanych przeciwko dużej różnorodności wirusów, 4 procent przeciwciał monoklonalnych reagowało krzyżowo z niezakażonymi tkankami .
5. Thyroid Cell Abnormal Expression of HLA II Molecules
Komórki nabłonka tarczycy od pacjentów z autoimmunologiczną chorobą tarczycy (w tym chorobą Gravesa-Basedowa), ale nie od normalnych osób, wyrażają cząsteczki MHC klasy II, zwłaszcza cząsteczki HLA-DR . Ekspresja ta może być bezpośrednim wynikiem infekcji wirusowych lub innych infekcji komórek nabłonka tarczycy lub może być indukowana przez cytokiny, takie jak interferon-gamma, wytwarzane przez komórki T, które zostały przyciągnięte do gruczołu w wyniku infekcji lub bezpośrednio z powodu obecności antygenów tarczycy.
Ekspresja cząsteczek klasy II zapewnia mechanizm prezentacji antygenów tarczycy i aktywacji autoreaktywnych komórek T, z możliwością utrzymywania się choroby tarczycy. Kilka obserwacji doświadczalnych dostarcza wsparcia dla tej hipotezy: indukcja cząsteczek klasy II na komórkach nabłonka tarczycy przez interferon-gamma może indukować autoimmunologiczne zapalenie tarczycy u podatnych myszy ; wirusy mogą bezpośrednio indukować ekspresję cząsteczek klasy II na komórkach tarczycy, niezależnie od wydzielania cytokin ; komórki nabłonka tarczycy wyrażające cząsteczki klasy II mogą prezentować wirusowe antygeny peptydowe klonowanym limfocytom T ; Klony komórek T swoistych dla antygenów tarczycy u normalnych szczurów reagują swoiście ze sklonowanymi autologicznymi komórkami tarczycy przy braku bardziej konwencjonalnych komórek prezentujących antygen; a zwierzęcy model choroby Gravesa-Basedowa indukowany przez komórki wykazujące ekspresję TSHR jest skuteczny tylko wtedy, gdy komórki te wykazują również ekspresję antygenów MHC klasy II. Wyniki te silnie wspierają pogląd, że uraz, taki jak infekcja, może indukować ekspresję cząsteczek klasy II na ludzkich komórkach tarczycy i że komórki te mogą następnie działać jako komórki prezentujące antygen w celu zainicjowania odpowiedzi autoimmunologicznej.
Wyrażenie cząsteczki kostymulującej komórki T, CD40, na komórkach nabłonka tarczycy wskazuje, że cząsteczki kostymulujące są dostępne dla tego działania. Ponadto, wewnątrztarczycowe komórki dendrytyczne i komórki B mogą również służyć jako silne komórki prezentujące antygen. Opis nadczynności tarczycy u myszy immunizowanych fibroblastami współekspresjonującymi cząsteczki klasy II i ludzkie receptory TSH dostarcza dalszych dowodów na to, że komórki nie muszą być „profesjonalnymi” komórkami prezentującymi antygen, aby prezentować antygen, tak długo jak mogą nabyć zdolność do ekspresji cząsteczek klasy II.
6. Aktywacja przez osoby postronne
Aby ekspresja antygenów HLA klasy II i prezentacja antygenów mogły zostać zrealizowane, musi wystąpić lokalny uraz inicjujący odpowiedzi. Jak wspomniano powyżej, może to przybrać formę bezpośredniego urazu tarczycy przez infekcję wirusową komórek tarczycy lub komórek odpornościowych. Nawet pojawienie się aktywowanych limfocytów T w gruczole tarczowym może zapoczątkować taką serię zdarzeń u podatnej osoby z odpowiednim repertuarem immunologicznym. Dowody wskazują, że taka przypadkowa aktywacja lokalnych komórek T, które mogą nie być specyficzne dla tarczycy, może wywierać poprzez cytokiny wyraźny efekt aktywacyjny na specyficzne dla tarczycy komórki T. Dowody na takie efekty uboczne uzyskano w zwierzęcym modelu indukowanego wirusem autoimmunologicznego zapalenia insuliny i w doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniu tarczycy.
7. Czynniki wywołujące i predysponujące do choroby Gravesa-Basedowa
Zaproponowano wiele czynników, które predysponują lub inicjują nadczynność tarczycy Gravesa-Basedowa, w tym podatność genetyczną, zakażenia, stres, steroidy płciowe, palenie tytoniu, ciążę i leki, jak opisano w poniższych sekcjach.
8. Podatność genetyczna
Istnieją liczne dowody epidemiologiczne na genetyczną podatność na nadczynność tarczycy Gravesa i przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy. Choroby klastra w rodzinach i są bardziej powszechne u kobiet. Współczynnik zgodności u bliźniąt jednojajowych wynosi od 20 do 40 procent. Wskaźnik nawrotów u rodzeństwa w przypadku choroby Gravesa-Basedowa przekracza 10,0 . Istnieje związek między autoimmunologiczną chorobą tarczycy a pewnymi allelami CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-antigen/associated protein 4). Jako przykład, w jednym z badań 379 pacjentów z nadczynnością tarczycy Gravesa w Wielkiej Brytanii, 42 procent miało szczególny allel (allel G) genu CTLA-4, w porównaniu z 32 procent 363 normalnych osób . Istnieje związek z pewnymi allelami HLA na chromosomie 6. Na przykład, badanie pacjentów rasy kaukaskiej w Ameryce Północnej wykazało, że HLA-DRB1*08 i DRB3*0202 były związane z chorobą i że DRB1*07 był ochronny .
9. Infekcja
Gdyby infekcja była przyczyną nadczynności tarczycy Gravesa, identyfikowalny czynnik powinien być obecny u większości pacjentów i powinno być możliwe wywołanie choroby poprzez przeniesienie czynnika. Możliwe infekcje samego gruczołu tarczowego (podostre zapalenie tarczycy i różyczka wrodzona) były związane z autoimmunologiczną chorobą tarczycy i mogły zainicjować ekspresję cząsteczek klasy II. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C jest dobrze poznanym czynnikiem zwiastującym autoimmunologiczną chorobę tarczycy w przypadku leczenia interferonem. Nie ma jednak dowodów na to, że te lub inne zakażenia lub narażenia prowadzą bezpośrednio do autoimmunologicznej choroby tarczycy .
10. Stres
As compared with normal subjects or patients with toxic nodular goiter, patients with Graves’ hyperthyroidism more often give a history of some type of psychologicalic stress in particular negative life events such as loss of a spouse before the onset of their hyperthyroidism . Ogólnie rzecz biorąc, stres wydaje się wywoływać stan immunologicznej supresji, prawdopodobnie pośredniczony przez działania kortyzolu na komórki odpornościowe. Po stłumieniu stresu może nastąpić ponowna nadaktywność immunologiczna. Taka reakcja może spowodować wystąpienie autoimmunologicznej choroby tarczycy u genetycznie podatnych osób .
11. Steroidy płci
Więcej kobiet rozwija nadczynność tarczycy Gravesa niż mężczyzn, w stosunku około 7 : 1; efekt, który często mówi się, że jest w jakiś sposób pośredniczy więcej estrogenów lub mniej testosteronu . Istnieją liczne dowody na to, że umiarkowane ilości estrogenów zwiększają reaktywność immunologiczną na autoantygeny. Jednak jest równie prawdopodobne, że chromosom X jest źródłem zwiększonej podatności, a nie sterydy płciowe, ponieważ podatność trwa po menopauzie. Na przykład, inaktywacja chromosomu X była związana z autoimmunologiczną chorobą tarczycy .
12. Palenie tytoniu
Palenie tytoniu jest czynnikiem ryzyka nadczynności tarczycy Gravesa (ryzyko względne około 2,0) i jeszcze silniejszym czynnikiem ryzyka oftalmopatii Gravesa .
13. Ciąża
Choroba Gravesa-Basedowa rzadko występuje w czasie ciąży, ponieważ nadczynność tarczycy wiąże się ze zmniejszoną płodnością i zwiększoną utratą ciąży. Ponadto, ciąża jest okresem supresji immunologicznej, więc choroba ma tendencję do poprawy w miarę postępu ciąży. W czasie ciąży dochodzi do obniżenia funkcji komórek T i B, a odbicie od tej immunosupresji może przyczynić się do rozwoju poporodowej choroby tarczycy. Sugeruje się również, że mikrochimeryzm płodowy (obecność komórek płodowych w tkance matki) może odgrywać rolę w rozwoju poporodowej autoimmunologicznej choroby tarczycy. Do 30 procent młodych kobiet podaje historię ciąży w ciągu 12 miesięcy przed wystąpieniem choroby Gravesa-Basedowa, co wskazuje, że poporodowa choroba Gravesa-Basedowa jest zaskakująco częstą prezentacją i że ciąża jest głównym czynnikiem ryzyka u podatnych kobiet .
14. Leki
Jod i leki zawierające jod, takie jak amiodaron, mogą zwiastować chorobę Gravesa-Basedowa lub nawrót choroby Gravesa-Basedowa u podatnej osoby. Jod jest najbardziej prawdopodobne, aby wytrącić thyrotoxicosis w populacji z niedoborem jodu po prostu przez umożliwienie TSHR-Ab być skuteczne w stymulowaniu produkcji hormonu tarczycy. Nie jest jasne, czy istnieje jakikolwiek inny czynnik wywołujący. Jod i amiodaron mogą również bezpośrednio uszkadzać komórki tarczycy i uwalniać antygeny tarczycy do układu odpornościowego .
15. Czynniki predysponujące i nasilające zapalenie tarczycy Hashimoto
Infekcja, stres, steroidy płciowe, ciąża, spożycie jodu i ekspozycja na promieniowanie są znanymi możliwymi czynnikami nasilającymi zapalenie tarczycy Hashimoto. Możliwy jest również mikrochimeryzm płodu w obrębie tarczycy matki .
16. Podatność genetyczna
Istnieje genetyczna podatność na zapalenie tarczycy Hashimoto, a w ostatnich latach dowiedziano się wiele na temat genów podatności na to zaburzenie w szczególności i na autoimmunologiczną chorobę tarczycy w ogóle . Dowody na genetyczną podatność na zapalenie tarczycy Hashimoto obejmują następujące obserwacje.
Choroba gromadzi się w rodzinach, czasami sama, a czasami w połączeniu z chorobą Gravesa-Basedowa . Ryzyko nawrotu choroby u rodzeństwa wynosi >20 . Współczynnik zgodności w bliźniętach monozygotycznych wynosi od 30 do 60 procent pomimo losowych kombinacji genów receptora komórek T i przeciwciał V w czasie rekombinacji . Istnieje stowarzyszenie, choć stosunkowo słabe, z niektórymi allelami HLA, takimi jak DR3. Istnieje powiązanie z niektórymi allelami genu dla CTLA-4. Gen tyreoglobuliny został powiązany z autoimmunologiczną chorobą tarczycy i zasugerowano, że koduje formy Tg o różnej reaktywności immunologicznej .
17. Infekcja
Nie wiadomo, aby infekcja powodowała lub nawet była ściśle związana z zapaleniem tarczycy Hashimoto u ludzi, chociaż zapalenie tarczycy może być wywołane u zwierząt doświadczalnych przez niektóre infekcje wirusowe . Pacjenci z podostrym ziarniniakowym zapaleniem tarczycy (przypuszczalnie infekcja wirusowa) i różyczką wrodzoną mogą mieć przeciwciała tarczycowe przez kilka miesięcy po zachorowaniu, a infekcje mogą inicjować ekspresję cząsteczek MHC klasy II w tarczycy. Jednak nie wiadomo, aby po żadnym z tych zaburzeń powszechnie występowało przewlekłe zapalenie tarczycy, chociaż dowody autoimmunizacji tarczycy mogą się utrzymywać .
18. Stres
Stres różnego rodzaju został powiązany z zapaleniem tarczycy Hashimoto. Proponowane mechanizmy obejmują indukcję supresji immunologicznej przez mechanizmy nieantygenowo-swoiste, być może z powodu wpływu kortyzolu lub hormonu uwalniającego kortykotropinę na komórki odpornościowe, a następnie nadaktywność immunologiczną prowadzącą do autoimmunologicznej choroby tarczycy.
19. Sex Steroids and Pregnancy
Więcej kobiet niż mężczyzn ma zapalenie tarczycy Hashimoto, co sugeruje rolę steroidów płciowych. Jednak starsze kobiety mogą być bardziej prawdopodobne, aby mieć zapalenie tarczycy Hashimoto niż młodsze kobiety, sugerując, że obecność lub brak estrogenów może nie być ważnym czynnikiem .
Innym możliwym wyjaśnieniem przewagi kobiet jest przekrzywiona inaktywacja chromosomu X, który został znaleziony w 34 procent bliźniąt płci żeńskiej z autoimmunologiczną chorobą tarczycy i tylko 11 procent kontroli . Jest możliwe, że antygeny własne na inaktywowanym chromosomie X mogą nie być wystarczająco wyrażone, aby umożliwić tolerancję. W czasie ciąży dochodzi do znacznego wzrostu liczby limfocytów T regulatorowych CD4+ CD25+, co prowadzi do osłabienia funkcji zarówno limfocytów T, jak i limfocytów B. Uważa się, że odbicie od tej immunosupresji przyczynia się do rozwoju poporodowego zapalenia tarczycy. Ciąża-associated immunosupresja jest związana z przesunięciem do Th2 komórek T i przesunięcie w profilach cytokin .
Różne czynniki lokalne na interfejsie komórka immunologiczna-trofoblast są również znane być ważne modulatory funkcji immunologicznej w ciąży. Komórki trofoblastu znajdujące się w łożysku i podlegające matczynemu nadzorowi immunologicznemu służą jako fizyczne bariery między matką a płodem i wykazano, że wyrażają kilka cząsteczek modulujących układ odpornościowy, takich jak HLA-G, FasL i 2,3-dioksygenaza indoleaminy, a także wydzielają różne cytokiny. HLA-G jest jednym z członków rodziny MHC klasy I i jest znany z hamowania funkcji komórek naturalnych zabójców i dojrzewania komórek dendrytycznych. Fas ligand oddziałuje z antygenem Fas i indukuje apoptotyczną śmierć komórek matczynych limfocytów reagujących na antygen płodowy. Indoleaminowa 2,3-dioksygenaza, która katalizuje tryptofan w limfocytach, okazała się być krytyczna w utrzymaniu allogenicznej ciąży u myszy. Inne niż te lokalne modulatory, progesteron produkowany przez łożysko wpływa na profile cytokin w całym matczynym systemie immunologicznym. Około 20 procent pacjentów z poporodowym zapaleniem tarczycy przejść na rozwój klasycznej choroby Hashimoto w późniejszych latach .
20. Spożycie jodu
Łagodny niedobór jodu jest związany z niższą częstością występowania choroby Hashimoto i niedoczynności tarczycy, podczas gdy nadmierne spożycie jest związane z wyższą częstością występowania . Jako przykład, w Chinach, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy stwierdzono u 0,3 procent osób z łagodnym niedoborem spożycia jodu i 1,3 procent osób z nadmiernym spożyciem jodu .
21. Radiation Exposure
Po tragicznym wypadku jądrowym w Czarnobylu, narażone dzieci rozwinęły wysoką częstotliwość autoprzeciwciał tarczycy . Wszystkie dowody wskazują, że obecność przeciwciał tarczycy zwiększa ryzyko rozwoju dysfunkcji tarczycy. Nie wiadomo, czy promieniowanie tła, na które wszyscy jesteśmy narażeni, odgrywa jakąkolwiek rolę w podatności na autoimmunologiczną chorobę tarczycy. W badaniu populacyjnym 4299 osób, 160 miało zawodową ekspozycję na promieniowanie jonizujące, prawie 60 procent badanych pracowało w elektrowni jądrowej, podczas gdy reszta była albo pracownikami medycznymi lub laboratoryjnymi. Dziesięć procent kobiet z ekspozycją na promieniowanie spełniało kryteria autoimmunologicznej choroby tarczycy (przeciwciała anty-TPO większe niż 200 IU/mL i hipoechogeniczność na USG) w porównaniu do 3,4 procent osób bez ekspozycji. Osoby z ponad pięcioletnią ekspozycją na promieniowanie jonizujące były szczególnie narażone na wysokie ryzyko.
22. Fetal Microchimerism
Fetal cells have been identified within maternal thyroid glands in patients with autoimmune thyroid disease. Komórki te mogą inicjować reakcje typu przeszczep przeciw gospodarzowi z gruczołem tarczowym i odgrywać istotną rolę w rozwoju zapalenia tarczycy typu Hashimoto. Do tej pory pozostaje to jednak hipotetyczne.
23. Autoimmune Features
Wszystkie postacie autoimmunizacji tarczycy związane są z naciekiem limfocytarnym w tarczycy. Limfocyty te są w dużej mierze odpowiedzialne za generowanie autoreaktywności zarówno na poziomie komórek T, jak i B. Inne miejsca, takie jak węzły chłonne drenujące tarczycę i szpik kostny, mogą również zawierać autoreaktywne limfocyty tarczycy w AITD. Pierwotna odpowiedź autoimmunologiczna komórek T CD4+ wydaje się zwiększać wydzielanie interferonu-gamma, co prowadzi do zwiększenia ekspresji cząsteczek MHC II na tyreocytach. To najprawdopodobniej wyzwala ekspansję autoreaktywnych limfocytów T i daje początek charakterystycznej odpowiedzi zapalnej, a w miarę postępu choroby tyreocyty są celem apoptozy, co prowadzi do niedoczynności tarczycy. Innym czynnikiem przyczyniającym się do obserwowanej niedoczynności tarczycy u pacjentów z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto mogą być krążące przeciwciała hamujące wydzielanie TSH. Choroba Gravesa-Basedowa reprezentuje natomiast drugi koniec spektrum, w którym pacjenci cierpią na nadczynność tarczycy. Aktywacja specyficznych dla tarczycy komórek CD4+ T prowadzi do rekrutacji autoreaktywnych komórek B i wywołania stymulującej tarczycę odpowiedzi immunologicznej poprzez przeciwciała przeciwtarczycowe.
24. Autoantibodies
24.1. Przeciwciała peroksydazy tarczycowej (TPO)
Przeciwciała peroksydazy tarczycowej (TPO) są kluczowym enzymem tarczycy katalizującym zarówno reakcję jodowania, jak i sprzęgania dla syntezy hormonu tarczycy. Jest ona związana z błoną i znajduje się w cytoplazmie oraz w dużym stężeniu na apikalnej powierzchni mikrogleju tyrocytów. Jego masa molowa wynosi od 100 do 105 kDa, a wcześniej znany był jako antygen mikrosomalny tarczycy. W obrębie cząsteczki występuje wiele epitopów komórek T i B, a odpowiedź przeciwciał na TPO jest ograniczona na poziomie linii zarodkowej ciężkiego i lekkiego łańcucha zmiennego (V) regionu .
Anty-TPO autoprzeciwciała występują u ponad 90% pacjentów z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy i chorobą Gravesa-Basedowa. Wraz z przeciwciałami przeciwko tyreoglobulinie (TG) są one dominującymi przeciwciałami w autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy (AH). Przeciwciała anty-TPO należą głównie do klasy IgG 1 i podklasy IgG4 w nadmiarze.
24.2. Przeciwciała przeciw tyreoglobulinie (TG)
Tyroglobina (TG) jest glikoproteiną o masie 660 kDa, składającą się z dwóch identycznych podjednostek o masie 330 kDa każda. Jest wydzielana przez komórki pęcherzykowe tarczycy do światła pęcherzyków i magazynowana w postaci substancji koloidowej w obrębie pęcherzyków tarczycy. Każda cząsteczka TG posiada około 100 reszt tyrozynowych, z których jedna czwarta jest jodowana. Reszty te łączą się w pary z trójjodotyroniną (T3) i tyroksyną (T4). Sekwencja ludzkiego TG została określona . Kiedy TSH stymuluje komórkę tarczycy, TG jest endocytowany i hydrolizowany w lizosomie uwalniając T3 i T4. Dokładna lokalizacja epitopów komórek T i B w TG jest niepewna .
Autoprzeciwciała tyroglobulinowe występują u mniej niż 60% pacjentów z limfocytarnym zapaleniem tarczycy i 30% pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa. Mają one charakter poliklonalny i należą głównie do klasy IgG, przy czym reprezentowane są wszystkie cztery podklasy. TSH reguluje ekspresję TPO i TG na powierzchni komórek, zmieniając transkrypcję tych dwóch białek, prawdopodobnie na poziomie promotora genu. Efekty te są naśladowane przez autoprzeciwciała (zarówno blokujące, jak i stymulujące) w surowicy pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa .
24.3. Receptor hormonu tyreotropowego (TSH-R) Przeciwciała
Receptor hormonu tyreotropowego (TSH-R) jest głównym autoantygenem w chorobie Gravesa-Basedowa i zanikowym zapaleniu tarczycy. Znajduje się on na powierzchni podstawowej komórek pęcherzykowych tarczycy. W chorobie Gravesa-Basedowa przeciwciała stymulujące tarczycę (TSAbs) wiążą się z receptorem i stymulują komórki tarczycy do produkcji nadmiernej ilości hormonów tarczycy, co prowadzi do nadczynności tarczycy. U pacjentów z zanikowym zapaleniem tarczycy, głównym przeciwciałem jest TSH do jego receptora, co zapobiega stymulacji komórki tarczycy. Powoduje to zmniejszenie produkcji hormonów tarczycy, zanik gruczołu tarczowego, a stan kliniczny niedoczynności tarczycy .
24.4. Mechanizm uszkodzenia komórek tarczycy
Kilka przeciwciał i mechanizmów pośrednictwa komórkowego przyczynia się do uszkodzenia tarczycy w autoimmunologicznej chorobie tarczycy. Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku zapalenia tarczycy typu Hashimoto, ekspresja receptora śmierci CD95 i ligandów receptora śmierci CD95L w tkance tarczycy wydaje się być znacznie wyższa w porównaniu z ich prawidłowymi odpowiednikami. Również ekspresja pozytywnych efektorów apoptozy, kaspaz 3 i 8, a także Bax i Bak wydaje się być stosunkowo wysoka w próbkach tarczycy w porównaniu z próbkami kontrolnymi. Ten wzór ekspresji przemawia za nasileniem apoptozy jako mechanizmu leżącego u podstaw utraty tyreocytów w zapaleniu tarczycy Hashimoto. W chorobie Gravesa-Basedowa występuje silnie podwyższona ekspresja negatywnych modulatorów apoptozy (cFLIP, Bcl-2 i Bcl-XL). Przemawia to za rolą mechanizmu hamującego apoptozę. Mimo że w obu przypadkach występuje znaczna ekspresja Fas/CD95 i jego ligandu, tylko w zapaleniu tarczycy typu Hashimoto tyreocyty ulegają apoptozie. Wyjaśniono również rolę cytokin w rozwoju chorób autoimmunologicznych. W przypadku zapalenia tarczycy typu Hashimoto, choroby TH1, cytokina interferon-gamma wydaje się odgrywać kluczową rolę w patologii choroby poprzez zwiększanie ekspresji kaspaz i tym samym uwrażliwianie komórek na apoptozę indukowaną przez FAS. Z kolei w chorobie Gravesa-Basedowa indukowanej przez TH2 cytokiny IL4 i IL-10 regulują ekspresję dwóch antyapoptotycznych białek Bcl-XL i cFLIP, co zapewnia odporność na apoptozę indukowaną przez Fas. Świadczy to o niezbędnej roli modulacyjnej cytokin TH1 i TH2 w rozwoju chorób autoimmunologicznych .
24.5. Odpowiedzi komórek B
Przeciwciała przeciwko tyreoglobinie (TG) i TPO występują w bardzo wysokim stężeniu u pacjentów z zapaleniem tarczycy Hashimoto i pierwotnym obrzękiem śluzowatym. Przeciwciała te są mniej powszechne, ale nadal częste w chorobie Gravesa-Basedowa, natomiast przeciwciała TPO, a nie TG, są częste w poporodowym zapaleniu tarczycy. Oba przeciwciała wykazują częściowe ograniczenie do podklasy IgG4. Przeciwciała TG zwykle pośredniczą w cytotoksyczności indukowanej przeciwciałami (ADCC), podczas gdy przeciwciała TPO tworzą w tarczycy kompleksy dopełniacza końcowego. Uszkodzenie komórek może być konieczne, aby przeciwciała TPO uzyskały dostęp do swojego antygenu i stały się patogenne .
24.6. T-Cell Responses
Both CD4+ and CD8+ T cells occur in thyroid lymphocytic infiltrate with a preponderance of CD4+ cells. Obserwuje się wzrost liczby aktywowanych komórek T wykazujących ekspresję markerów takich jak HLA-DR. Limfocyty produkują cytokiny, takie jak IL-2, interferon-gamma, czynnik martwicy nowotworów, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13 i IL-15, przy czym stężenie tych cytokin różni się u poszczególnych pacjentów. Komórki tarczycy wykazują ekspresję MHC klasy II i zachowują się jak komórki prezentujące antygen (APC). Ekspresja ICAM-1, LFA-3 i MHC klasy I przez tyreocyty jest zwiększona przez IL 1, czynnik martwicy nowotworu i interferon-gamma. Odpowiedź ta zwiększa zdolność cytotoksycznych komórek T do pośredniczenia w lizie.
Odporność humoralna nasila uszkodzenia pośredniczone przez komórki zarówno przez bezpośrednie wiązanie dopełniacza (przeciwciała TPO), jak i przez ADCC . Atak dopełniacza inicjowany drogą klasyczną lub alternatywną upośledza funkcje metaboliczne komórek tarczycy i indukuje wydzielanie przez nie IL-1, IL-6, reaktywnych metabolitów tlenu i prostaglandyn. Wszystkie te czynniki nasilają proces autoimmunologiczny .
24.7. Diagnostyka autoimmunologicznej choroby tarczycy
Diagnostyka AITD opiera się na cechach klinicznych i badaniach laboratoryjnych. Pacjent może być w stanie eutyreozy, niedoczynności lub nadczynności tarczycy, w zależności od rodzaju choroby i jej stadium. AITD jest wykrywana poprzez pomiar krążących przeciwciał przeciwko TPO i TG. Negatywny wynik testu dla obu przeciwciał wyklucza AITD, ponieważ 98% pacjentów jest pozytywnych dla każdego z tych przeciwciał. TPO Ab jest bardziej specyficzne i czułe niż TG Ab w diagnostyce autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy. Podwyższone TSH z przeciwciałami TPO jest złotym standardem w diagnostyce przewlekłego zapalenia tarczycy typu Hashimoto. TSH Abs, który stymuluje TSH-R w chorobie Grave’a, jest mierzony w celu przewidywania tyreotoksykozy noworodków. Można je mierzyć za pomocą testów receptorów tarczycowych lub testów biologicznych.
24.8. Autoimmunologiczna choroba tarczycy i nowotwory
Zapalenie tarczycy i przeciwciała tarczycowe występują u jednej czwartej do jednej trzeciej pacjentów z rakiem tarczycy. Istniejące wcześniej zapalenie tarczycy typu Hashimoto jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju chłoniaka nieziarniczego tarczycy. Badania wykazały również, że istnieje zwiększona częstotliwość autoimmunologicznego zapalenia tarczycy u kobiet z rakiem piersi .
24.9. Autoimmune Thyroid Disease and Kidney Disorder
Endokrynologiczne nieprawidłowości zostały zgłoszone u pacjentów z chorobami nerek . Zaburzenia czynności tarczycy powodują znaczące zmiany w funkcjonowaniu kłębuszków nerkowych i kanalików oraz w homeostazie elektrolitów i wody. Z punktu widzenia praktyki klinicznej należy wspomnieć, że zarówno niedoczynności, jak i nadczynności tarczycy towarzyszą znaczące zmiany w metabolizmie wody i elektrolitów, a także w funkcji układu sercowo-naczyniowego
25. Wnioski
Autoimmunologiczna choroba tarczycy powstaje w wyniku złożonej interakcji pomiędzy czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Choroba powstaje w wyniku ucieczki limfocytów autoreaktywnych przed tolerancją. Do uszkodzenia tkanek w autoimmunologicznej chorobie tarczycy przyczynia się zarówno odpowiedź komórkowa, jak i humoralna. Rozpoznanie AITD stawia się na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych. AITD była związana z nowotworami i zaburzeniami czynności nerek.
Podziękowania
Autorzy chcieliby podziękować wszystkim członkom personelu Departamentu Patologii, Moi Teaching, and Referral Hospital za pomoc podczas pisania tego przeglądu.