Cancer Prevention & Current Research

.

Należy zauważyć, że objawy kliniczne zespołu Cushinga nie zawsze są widoczne w zespole ektopowego ACTH, a u niektórych pacjentów obecne są jedynie nieprawidłowości metaboliczne. Ektopowy ACTH może zatem naśladować zespół Conna (pierwotny hiperaldosteronizm), z wyjątkiem tego, że stężenia aldosteronu i reniny w osoczu są niskie. Odzwierciedla to szybki początek ciężkiego hiperkortyzolizmu do poziomu, w którym istnieje znacząca reaktywność krzyżowa na receptorze mineralokortykoidowym (aldosteron) w nerkach.

Pacjenci z ektopowym zespołem ACTH mają wysoką częstość występowania infekcji, cukrzycy i nadciśnienia wynikającego z nadmiaru steroidów. Zgon jest niezmiennie spowodowany rozrostem guza, ale często odnotowywano infekcje (neutropeniczne i nieneutropeniczne) jako przyczynę zgonu. Badania sugerują, że ektopowa produkcja ACTH jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, choć przyczyna tego jest niejasna. Możliwości są zwiększone ryzyko infekcji i powikłań cukrzycowych i być może, że nadmiar ACTH oznacza bardziej agresywny cancer.

Strategie leczenia obejmują leczenie raka leżącego u podstaw, leczenie nieprawidłowości endokrynologicznych i leczenie powikłań (infekcje, cukrzyca i nadciśnienie). W jednej serii przypadków 14 pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca i zespołem ektopowego ACTH (pięciu z chorobą w stadium ograniczonym, dziewięciu z chorobą w stadium rozległym), obiektywne odpowiedzi na chemioterapię zaobserwowano u trzech pacjentów (całkowita odpowiedź u dwóch, częściowa odpowiedź u jednego). Mediana przeżycia wyniosła 10 i 5 miesięcy odpowiednio u pacjentów z chorobą w stadium ograniczonym i rozległym, a mediana przeżycia dla całej grupy 14 pacjentów wyniosła 5 i pół miesiąca. W innym badaniu obejmującym 10 pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca, u których można było ocenić odpowiedź hormonalną na chemioterapię, obserwowano całkowitą, częściową lub brak odpowiedzi hormonalnej u dwóch, pięciu i trzech pacjentów. Mediana przeżycia wyniosła tylko 3,57 miesiąca, co ilustruje złe rokowania w tym schorzeniu. Podczas gdy chemioterapia została wykazana w celu poprawy mediany przeżycia u pacjentów z przerzutami raka drobnokomórkowego, nie ma dowodów, że poprawia przeżycie dla pacjentów z rakiem drobnokomórkowym i ektopowej produkcji ACTH.

Były opisy przypadków, które zgadzają się z tym złym rokowaniem. Jeden z nich dotyczył 69-letniego pacjenta z wydzielającym ACTH rakiem neuroendokrynnym Ampulla of Vater i przerzutami do wątroby, u którego pacjent zmarł po czterech miesiącach pomimo zastosowania chemioterapii skojarzonej irinotecanem i cisplatyną. Inny przypadek dotyczył 48-letniego pacjenta z rakiem neuroendokrynnym esicy i przerzutami do wątroby, u którego chory zmarł z powodu posocznicy neutropenicznej po dwóch cyklach chemioterapii paliatywnej. Fakt, że przeżycie u tych chorych jest tak słabe, każe się zastanowić, czy chemioterapia w ogóle ma jakikolwiek istotny wpływ na przeżycie. Istnieją jednak opisy przypadków, w których pacjenci radzą sobie lepiej. Jeden z nich dotyczył 55-letniej kobiety, która 20 lat wcześniej miała całkowitą tyreoidektomię, a następnie rozwinęła ektopowy ACTH w wyniku nawrotu choroby z przerzutami do płuc, kości oraz węzłów śródpiersia i szyi. Leczenie inhibitorem kinazy wandetanibem spowodowało poprawę radiologiczną, biochemiczną i kliniczną w ciągu dwóch miesięcy leczenia. Inny opis przypadku dotyczył 27-letniej kobiety z wydzielającym ACTH słabo zróżnicowanym rakiem neuroendokrynnym trzustki z przerzutami do jajników i miednicy, która była leczona rozległą operacją (częściowa pankreatektomia, splenektomia, obustronna ooforektomia i wycięcie guzków otrzewnej), a następnie chemioterapią. Późniejszy nawrót węzłowy w miednicy wystąpił 19 miesięcy po operacji i nie odpowiedział na chemioterapię drugiej linii.

Inne metody leczenia w celu poprawy objawów spowodowanych ektopową produkcją ACTH obejmują leki zmniejszające endogenną produkcję steroidów przez nadnercza, takie jak metyrapon, ketokonazol, aminoglutetymid i analogi somatosatyny. Ablacja nadnerczy (przez mitotan, embolizację lub adrenalektomię) jest inną opcją leczenia w celu zmniejszenia endogennej produkcji steroidów. Kontrola cukrzycy i ciśnienia krwi jest ważna i wymaga starannego monitorowania.

Metyrapon hamuje syntezę steroidów nadnerczowych poprzez hamowanie enzymu 11β-hydroksylazy steroidowej, a następnie zmniejsza konwersję 11-deoksykortyzolu do silniejszego glikokortykoidu – kortyzolu. Wykazano, że powoduje on kliniczną, hormonalną i biochemiczną poprawę u pacjentów z zespołem ektopowego ACTH. W jednej serii przypadków, metyrapon podawany w medianie dawki 4000 mg/dobę (zakres 1000 – 6000 mg/dobę) spowodował obniżenie poziomu kortyzolu u 13 z 18 (70%) pacjentów z zespołem ektopowego ACTH. Poziom kortyzolu zmniejszył się z mediany wynoszącej 1023 nmol/l (zakres 823 – 6354 nmol/l) do < 400 nmol/l. Lek był dobrze tolerowany, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi były przejściowy hipoadrenalizm i hirsuityzm.

Analogi somatostatyny również okazały się obiecujące w osiąganiu poprawy hormonalnej w guzach rakowiaka. W jednym z badań, dwóch pacjentów z zespołem ACTH spowodowanym guzami rakowymi płuc było leczonych długo działającym analogiem somatostatyny SMS 201-995 (Sandostatin). U jednego pacjenta wystąpiło 50% zmniejszenie stężenia ACTH w surowicy, osiągnięte w ciągu 4 godzin od podania pojedynczej dawki 50 mcg. U drugiego pacjenta kliniczna i biochemiczna remisja była utrzymywana przez 10 tygodni na 100 mcg trzy razy dziennie.

W innym badaniu , ketokonazol wykazano, aby osiągnąć kliniczne, hormonalne i biochemiczne odpowiedzi. Piętnastu pacjentów z ektopowym zespołem ACTH oceniano pod kątem odpowiedzi na ketokonazol podawany w dawce dobowej od 400 do 1200 mg. Po rozpoczęciu ketokonazolu, hipokaliemia poprawiła się u 13 z 14 ocenianych pacjentów, chociaż tylko pięciu było w stanie odstawić suplementację potasu i leki konserwujące potas. Zasadowica metaboliczna całkowicie ustąpiła u 8 z 11 możliwych do oceny pacjentów. U siedmiu z 10 ocenianych pacjentów z nową lub pogorszoną cukrzycą nastąpiła poprawa kontroli glikemii, a u jednego z pacjentów można było odstawić insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące. U wszystkich ośmiu możliwych do oceny pacjentów z nowym lub pogorszonym nadciśnieniem tętniczym uzyskano poprawę kontroli ciśnienia tętniczego, chociaż leki przeciwnadciśnieniowe można było odstawić tylko u jednego pacjenta. Odpowiedź hormonalną oceniano na podstawie poziomu wolnego kortyzolu w moczu u 12 pacjentów, przy czym pełną odpowiedź (normalizacja poziomu wolnego kortyzolu w moczu) zaobserwowano u pięciu pacjentów, a częściową odpowiedź u trzech pacjentów. Należy zauważyć, że pacjenci otrzymywali równoczesną chemioterapię, co utrudnia określenie, czy odpowiedź została uzyskana dzięki chemioterapii, czy dzięki ketokonazolowi. Istotne jest, że u osób, u których występuje odpowiedź hormonalna na ketokonazol, występuje nieadekwatna odpowiedź steroidowa na stres (np. zakażenie). Doprowadziło to do zalecenia, że kortykosteroidy podtrzymujące powinny być podawane tym, którzy mają normalizację hormonów i że wczesna wymiana steroidów powinna być podawana w czasie stresu u tych, którzy mają częściową odpowiedź hormonalną. Powinno to być również praktykowane u osób leczonych innymi lekami stosowanymi w celu zmniejszenia endogennej produkcji steroidów, takimi jak metyrapon i aminoglutetymid.

Podsumowując, leczenie zespołu ektopowego ACTH spowodowanego nowotworem złośliwym w oparciu o aktualne dowody byłoby następujące: pilne skierowanie do onkologii w celu oceny i rozważenia rozpoczęcia aktywnego leczenia onkologicznego; rozważenie terapii zmniejszających endogenną produkcję steroidów; podanie steroidów zastępczych u osób całkowicie odpowiadających na hormonoterapię i w okresach stresu fizjologicznego u osób częściowo odpowiadających na hormonoterapię; wczesne leczenie podejrzanej infekcji; aktywne zarządzanie nietolerancją glukozy i nadciśnieniem tętniczym. Jest to problem wielodyscyplinarny i wymaga zaangażowania specjalistów z zakresu endokrynologii, onkologii, biochemii klinicznej, histopatologii, radiologii i opieki paliatywnej. Mimo że w idealnym przypadku należałoby przeprowadzić randomizowane badania kontrolowane, jest mało prawdopodobne, aby były one wykonalne, biorąc pod uwagę rzadkość tego stanu i fakt, że dotychczasowe dane opierają się na seriach przypadków. Zamiast tego przyszłe dowody będą prawdopodobnie uzyskane dzięki przyjęciu krajowych ram zaleceń dotyczących praktyki i odpowiedniej kontroli wyników.