Deconstructing mammalian thermoregulation

Pierwszy na liście jest neuronowe temperatury-sensing mechanizm. Aparat czucia jest w dużej mierze na wolności. Identyfikacja aktywowanego ciepłem TRPM2 funkcjonalnego w odpowiedzi na gorączkę stanowi jedynie początek drogi do odkrycia. Inne termowrażliwe kanały jonowe TRP mogą być zaangażowane, uczestnicząc poprzez jeszcze nie odkryte warianty splice, które nie reagują na znane odczynniki farmakologiczne (6). Pan-null nokautujące zwierzęta będą najprawdopodobniej wykazywać kompensację, ponieważ termoregulacja jest tak filogenetycznie głęboko zakorzenionym mechanizmem przetrwania. Jeśli chodzi o wyczuwanie, kluczowe będzie wyczuwanie wewnątrzmózgowe, ale modulacja obwodowa będzie również istotna, tak więc obwodowe wejście do neuronów GABAergicznych vLPO opisanych przez Zhao i wsp. (3) będzie musiało zostać zidentyfikowane i funkcjonalnie zdekonstruowane. W przeciwieństwie do mechanotransdukcji w komórkach rzęsatych ucha wewnętrznego, która zależy od szybkości mechaniczno-elektrycznej transdukcji, detekcja ciepła nie musi opierać się na receptorach jonotropowych, aby spełnić szczególne wymagania fizjologii. Wolniejsze systemy sygnalizacyjne wystarczą: na przykład termicznie wrażliwe receptory sprzężone z białkami G, a nawet termicznie wrażliwe enzymatyczne systemy sygnalizacyjne.

Po drugie, solidność hamującej natury transmisji GABAergicznej w nowych obwodach. Zhao et al. (3) opisują GABAergiczny mechanizm sygnalizacyjny jako neuron obszaru preoptycznego termoreaktywny element obwodu, który odkrywają. Poprzez GABA neurony te sygnalizują do neuronów DMD, jednej z ważnych populacji docelowych, która również jest GABAergiczna. Hiperpolaryzacja membranowa w tych neuronach, w odpowiedzi na GABA, określa termoregulacyjną funkcję tych neuronów. Hiperpolaryzacja ich błony będzie krytycznie zależała od ich wewnętrznego stężenia jonów chlorkowych, które jest utrzymywane na niskim poziomie jako funkcja cząsteczki transportera wydzielającego chlorki, KCC2 (potassium chloride transporter member 5) (7, 8). KCC2 jest jedynym systemem transportera wydzielającego chlorki w dojrzałych neuronach OUN. Stała i nieprzerwana ekspresja genu KCC2 w neuronach GABAergicznych DMD ma zatem ogromne znaczenie dla funkcjonowania tego obwodu. Jak te neurony utrzymują swoją ekspresję genu KCC2 będzie interesujące dowiedzieć się, ponieważ nieprawidłowe funkcjonowanie w tym obwodzie jest zdarzeniem, które upośledziłoby homeostatyczną tolerancję stresu, a zatem przetrwanie i przewagę przetrwania. Brak ekspresji KCC2 leży u podstaw przewlekłego bólu, epilepsji, urazowego uszkodzenia mózgu i innych schorzeń neuropsychiatrycznych (7, 9), a dla dobra tych wszystkich będzie interesujące dowiedzieć się, jak termoregulacyjne neurony GABAergiczne utrzymują swoją solidną ekspresję genu KCC2 na stałym poziomie, podczas gdy neurony w wyżej wymienionych warunkach mogą łatwiej stać się „przerywaczami obwodu” poprzez podwyższony poziom wewnętrznego chlorku, co czyni transmisję GABAergiczną nieskuteczną.

Trzecie jest odpowiedź gorączki. Jesteśmy teraz w pozycji, aby zapytać, jak te systemy neuronalne regulują gorączkę, i jak są one regulowane przez gorączkę, pamiętając ewolucyjną przewagę przetrwania, że gorączka przyniósł o jako potężny składnik antyinfekcyjnych mechanizmów obronnych.

Czwarty jest homeostatyczna odpowiedź na inne stresy termiczne. Jako warunek związany z gorączką, to samo pytanie jak w trzecim temacie dotyczy hiper- i hipotermii wywołanej przez endogenne i Znaczący postęp w kierunku wyjaśnienia mechanizmów obwodów neuronalnych termoregulacji ssaków, ostatnio przedstawiony w pracy Zhao i wsp. stanowi ważny kamień milowy. warunki zewnętrzne: dla pierwszego z nich, zaburzenia tarczycy i warunki związane z układem odpornościowym, dla drugiego warunki wywołane przez leki i klimat przychodzą na myśl. Bardzo istotnym stanem związanym z klimatem zewnętrznym jest hipertermia wynikająca z przegrzania, której niezmiennie towarzyszy odwodnienie. Ten praktyczny problem dostaje nas do terytorium wielu disequilibrating stresów, takich jak równoczesne odwodnienie, brak sodu i hipertermia, i odpowiedniej roli, że nowo odkryte podwzgórza termo-czuwania i termo-regulacyjne maszyny odgrywa w obronie przed wieloma stressors (10).

Piąte jest translational znaczenie medyczne. Hiper- i hipotermia są również przerażające warunki medyczne powodujące znaczną zachorowalność i śmiertelność na oddziałach intensywnej terapii. Znajomość molekularnych mechanizmów wyczuwania i obwodów neuronalnych podwzgórza termo-sensing i termoregulacyjnych maszyn może w czasie prowadzić nas w kierunku transformacji profilaktyki medycznej i podejścia do leczenia, które zmniejszą zachorowalność i śmiertelność z dysregulacji termicznej.

Szósty jest ludzki menopauza termicznej disequilibrium. Znaczna zachorowalność, mniej poważna, ale dotycząca większej liczby osób, jest związana z (przed)menopauzalną dysregulacją termiczną u kobiet (11), którą być może będziemy w stanie leczyć w lepszy sposób, gdy poczynimy większe postępy w zrozumieniu podstawowych neuronalnych mechanizmów termoregulacji.

Szósta to dymorfizm płciowy ludzkiego doświadczenia termicznego. Większy wgląd w podwzgórzowe mechanizmy termoczujnikowe i termoregulacyjne pomoże nam lepiej zrozumieć ludzkie psychofizyczne odpowiedzi na wskazówki termiczne, ponieważ różnią się one między samcami i samicami (11). To pociąga za sobą perspektywę końca domowych i miejsca pracy „wojny termostat.”

Ósmy są neuropeptydy. Zidentyfikowana zwiększona ekspresja genów neuropeptydów przez ciepło może być badana pod kątem ich modulacyjnej potencji na termiczne wyczuwanie, termoregulację, wydatkowanie energii, efekty behawioralne i, co ważne, związaną z tym fizjologię równowagi i instynktowne zachowania. Z receptorów do tych neuropeptydów zidentyfikowanych, nie są bardziej przekształcające odkrycia być wykonane, wzdłuż linii racjonalnie prowadzony przepis na sukces.

Ninth są molekularne i neuronowe ewolucja obwodu. Badania te stanowią racjonalną podstawę do identyfikacji i dekonstrukcji tego, co odróżnia zwierzęta homeotermiczne od niehomeotermicznych na poziomie molekularnym, neuro-zmysłowym i obwodów neuronalnych.

Dziesiąta jest hibernacja. Badania te stanowią racjonalną podstawę do badania mechanizmów i skutków hibernacji na tych systemach neuronalnych, i jak ta niedawno zidentyfikowana organizacja neuronalna może uczestniczyć w regulacji hibernacji.

Kilka uwag metodologicznych jest tu podanych jako koda, ponieważ ten niedawny skok w naszym rozumieniu był oparty na pomysłowym wykorzystaniu potężnej nowej metodologii, fachowo dostosowanej do obszaru badań, który stał się raczej statyczny.

Zhao et al. (3) użyli dynamiki Ca++ jako surogatu do pomiaru aktywności neuronalnej wykrytej za pomocą genetycznie zakodowanego białka wskaźnikowego Ca++, GCaMP6. Obecnie dostępne są inne potężne genetycznie kodowane białka wskaźnikowe, które mogą być wykorzystywane do monitorowania różnych aspektów aktywacji neuronalnej u nienaruszonych zwierząt. Aktywowane napięciem białka fluorescencyjne umożliwiają wykrywanie szybkich zmian w napięciu błonowym jako bezpośredniego wskaźnika aktywacji lub inaktywacji neuronów (12, 13). Ponadto, można obrazować zależne od aktywności wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne, takie jak CaMKII i kinazy MAP, ERK (14, 15). Podczas gdy neurony GABAergiczne i glumatergiczne były aktywowane lub dezaktywowane za pomocą opto- lub chemogenetyki w pracy Zhao i wsp. (3), ich intrygujące wyniki nasuwają pytanie: jakie byłyby konsekwencje, gdyby te neurony zostały usunięte za pomocą szybko działającej toksyny neuronalnej lub wolno działającego białka indukującego neurodegenerację opartą na błędnym składaniu? Intrygującą metodą aktywacji de- lub hiperpolaryzacji neuronów docelowych, a w zasadzie wszystkich neuronów podejrzanych o wpływ na odczuwanie ciepła lub termoregulację, może być zastosowanie technologii siłowników magnetycznych (16, 17), które pozwolą na natychmiastową zmianę aktywacji neuronów, w zależności od prostej obecności pola magnetycznego, czyniąc to podejście całkowicie nieinwazyjnym.

.