DSM in Animal Nutrition & Health
Deficiency
Głównym objawem klinicznym niedoboru witaminy K u wszystkich gatunków jest upośledzenie krzepnięcia krwi (Griminger, 1984b). Inne objawy kliniczne obejmują niski poziom protrombiny w osoczu, wydłużony czas krzepnięcia i krwotoki. W najcięższej postaci brak witaminy K powoduje podskórne i wewnętrzne krwotoki, które mogą być śmiertelne. Mikroorganizmy w żwaczu syntetyzują duże ilości witaminy K, a niedobór jest widoczny tylko w obecności antagonisty metabolizmu, takiego jak dikumarol ze spleśniałej koniczyny słodkiej (Melilotus officinalis; M. alba). Dikumarol jest metabolitem grzybów produkowanym z substratów w sianie koniczyny słodkiej, która jest powszechna na północnych równinach Stanów Zjednoczonych i w Kanadzie. Kumaryny w świeżej koniczynie słodkiej nie są aktywne, ponieważ są związane z glikozydami. Uaktywniają się one, gdy koniczyna słodka jest niewłaściwie pielęgnowana (Vermeer, 1984). Stan ten, określany jako „zatrucie koniczyną słodką” lub „krwotoczna choroba koniczyny słodkiej”, jest odpowiedzialny za dużą liczbę zgonów zwierząt. Dotknięte zwierzęta mogą umrzeć z powodu krwotoku po niewielkim urazie, a nawet z powodu pozornie samoistnego krwawienia. Dikumarol przenika przez łożysko u zwierząt ciężarnych, a noworodki mogą zostać dotknięte chorobą bezpośrednio po urodzeniu. Wykazano, że wszystkie badane gatunki zwierząt są wrażliwe, ale przypadki zatruć dotyczyły głównie bydła i, w bardzo ograniczonym zakresie, owiec. Toksyczność antywitaminowa K została zaobserwowana u owiec karmionych sproszkowaną Ferula communis brevifolia (Tligui et al., 1994) oraz u bydła karmionego sianem ze słodkiej werny (Anthoxanthum odoratum) (Pritchard et al., 1983). Niskokumarynowa odmiana koniczyny słodkiej (Melilotus dentata) jest dostępna do stosowania jako pasza.Objawy kliniczne zatrucia dikumarolem odnoszą się do krwotoków spowodowanych brakiem krzepliwości krwi. Pierwsze pojawienie się choroby klinicznej jest bardzo zróżnicowane i zależy w dużej mierze od zawartości dikumarolu w podawanej koniczynie słodkiej i wieku zwierząt. Jeśli zawartość dikumarolu w diecie jest niska lub zmienna, zwierzęta mogą spożywać paszę przez wiele miesięcy przed wystąpieniem objawów choroby. W doświadczeniu z cielętami zatrucie dikumarolem zostało wywołane przez karmienie naturalnie zepsutym sianem z koniczyny słodkiej, które zawierało co najmniej 90 mg dikumarolu na kg (40,8 mg/lb) (Alstad i in., 1985). Minimalny czas potrzebny do wystąpienia objawów klinicznych niedoboru witaminy K u tych cieląt wynosił trzy tygodnie. Przypadek zatrucia koniczyną słodką u bydła mlecznego w Kalifornii (Puschner i in., 1998) był spowodowany karmieniem kiszonką z koniczyny słodkiej, która zawierała dikumarol wytworzony przez pleśń. Objawy obejmowały krwotok podskórny, krwawienie z dróg rodnych, osłabienie i śmierć. Inne zgłaszane objawy to krwotok podskórny i zakrzepy na mostku, szyi i biodrach; sztywność i kulawizna; otępiałe, niespokojne zachowanie i bladość błon śluzowych. Zgłoszono, że dikumarol powoduje niewydolność reprodukcyjną, gdy jest podawany w subklinicznie toksycznych ilościach. Zatrucie dikumarolem może być odwrócone przez podanie witaminy K. Parenteralna witamina K1 była skutecznym leczeniem cieląt w dawkach 1,1, 2,2 i 3,3 mg na kg (1,5, 1 i 1,5 mg na funt) masy ciała. Inni badacze podali, że zastrzyki z witaminą K1 były skuteczne w leczeniu zatrucia koniczyną słodką u bydła, ale zastrzyki z witaminą K3 (menadion) nie były (Casper i in., 1989). Pritchard i wsp. (1983) podali, że duże doustne dawki witaminy K1 były skuteczne w leczeniu zatrucia koniczyną słodką u bydła, ale że witamina K3 dawała mniej spójne wyniki w zakresie czasu protrombinowego. Może to odzwierciedlać większy antagonizm dicumoral przeciwko menadione. Inną częstą przyczyną indukowanego niedoboru witaminy K w praktyce weterynaryjnej jest przypadkowe zatrucie zwierząt warfaryną (syntetyczną kumaryną stosowaną jako trucizna dla gryzoni). Początkowymi objawami klinicznymi może być sztywność i kulawizna spowodowana krwawieniem do mięśni i stawów. Mogą być obserwowane krwiaki, krwawienie z nosa lub z przewodu pokarmowego. Śmierć może nastąpić nagle, przy niewielkich wstępnych oznakach choroby i jest spowodowana samoistnym masywnym krwotokiem lub krwawieniem po urazie, zabiegu chirurgicznym lub porodzie. DeHoogh (1989) podał, że wystąpiły dwie możliwe wczesne śmierci zarodków i jedna krowa poroniła z powodu zatrucia koniczyną słodką.
Pomiar czasu krzepnięcia lub czasu protrombinowego był stosowany do oceny statusu witaminy K i jest uważany za dość dobry środek niedoboru witaminy K. Wydłużenie czasu krzepnięcia przy braku choroby wątroby wskazuje na niedobór witaminy K. Dalsze wyjaśnienie niedoboru może być zapewnione przez oznaczenia dla specyficznych czynników zależnych od witaminy K lub przez szybką odpowiedź na podanie witaminy K. Obecnie status witaminy K jest oceniany przez pomiar stężenia w osoczu jednego lub więcej czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, protrombiny (czynnik II), czynnika VII, czynnika IX lub czynnika X (Suttie, 1991). Ostatnio osteokalcyna w osoczu została zaproponowana jako najbardziej czuły wskaźnik statusu witaminy K u zwierząt i ludzi (Vermeer et al., 1995).
W eksperymentalnie wywołanym zatruciu dikumarolem, „krwotocznej chorobie koniczyny słodkiej”, Alstad et al. (1985) podali, że normalny czas protrombinowy jest równy lub mniejszy niż 20 sekund. Niedobór witaminy K charakteryzował się czasem protrombinowym większym niż 40 do 60 sekund, a przy ciężkim niedoborze czas protrombinowy może być tak długi jak 5 do 6 minut.
Uwagi dotyczące żywienia
Dopóki naturalne źródła witaminy K (tj, zielone rośliny liściaste) są wystarczająco wysokie w diecie i (lub) synteza bakteryjna w żwaczu i przewodzie jelitowym pozostaje funkcjonalny, uzupełniające diety witaminy K nie jest konieczne, aby zapobiec niedoborowi (Perry et al., 1968). Oprócz dikumarolu, innymi antagonistami witaminy K są niektóre antybiotyki sulfonamidowe, mikotoksyny (toksyna T-2) i warfaryna. Nagłe lub poważne zmiany w mikroflorze żwacza lub jelit mogą spowodować utratę doskonałego źródła witaminy K. Suplementacja witaminą K jest uzasadniona, gdy koniczyna biała lub żółta jest głównym źródłem paszy. Marks (1975) zauważył, że najczęstszą przyczyną niedoboru witaminy K w praktyce weterynaryjnej jest przypadkowe zatrucie zwierząt domowych warfaryną. Suplementacja witaminą K może być pomocna w korygowaniu niedoboru witaminy K wywołanego przez mikotoksyny, w szczególności toksynę T-2. Antagoniści witaminy K zwiększają zapotrzebowanie na witaminę K u zwierząt gospodarskich. Dostosowując poziom fortyfikacji diety witaminą K, należy zachować odpowiedni margines bezpieczeństwa, aby zapobiec niedoborom i umożliwić optymalną wydajność. Antagoniści witaminy K obejmują stosowanie niektórych antybiotyków i leków sulfa. Sulfonamidy i antybiotyki o złym spektrum działania mogą praktycznie wyjałowić światło jelita (McDowell, 2000). Mikotoksyny, takie jak aflatoksyna, są substancjami toksycznymi produkowanymi przez pleśnie. Suplementacja witaminy K może być pomocna w korygowaniu niedoboru witaminy K w aflatoksynozie. Nelson i Norris (1961) wykazali, że włączenie 0,1% sulfaquinoxaline zwiększyło zapotrzebowanie kurcząt na uzupełniającą witaminę K od czterech do siedmiu razy. Poprzez zmianę mikroflory jelitowej tracone jest doskonałe źródło witaminy K. Stabilność naturalnie występujących źródeł witaminy K jest słaba. Jednak stabilność rozpuszczalnych w wodzie soli menadionowych jest zadowalająca w premiksach multiwitaminowych bez minerałów śladowych (Frye, 1978). Zasadowe warunki pH przyspieszają niszczenie soli menadionowych. Dlatego rozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne zasadowe substancje mineralne nie powinny wchodzić w skład premiksów wielowitaminowych zawierających menadion. Witamina K w postaci MSB lub MSBC jest bardzo wrażliwa na wilgoć i minerały śladowe, wrażliwa na światło i zasadowe pH oraz umiarkowanie wrażliwa na redukcję i kwaśne pH. Chlorek choliny jest szczególnie destrukcyjny dla witaminy K, ze średnią miesięczną utratą od 34% do 38% dla MSBC i MPB, gdy są przechowywane w premiksie witaminowym z choliną. Ciepło, wilgoć i śladowe ilości minerałów zwiększają tempo niszczenia soli menadionowych zarówno w paszach granulowanych jak i ekstrudowanych (Hoffmann-La Roche, 1981). Z tych powodów zaleca się większe ilości witaminy K w premiksach, które zawierają duże ilości chlorku choliny i niektórych minerałów śladowych, zwłaszcza gdy premiksy są eksportowane lub przechowywane przez dłuższy czas (Schneider, 1986).
Bezpieczeństwo witamin
Toksyczne skutki działania witamin z rodziny K objawiają się głównie jako zaburzenia hematologiczne i krążeniowe. Nie tylko spotykane jest zróżnicowanie gatunkowe, ale obserwuje się głębokie różnice w zdolności różnych związków witaminy K do wywoływania odpowiedzi toksycznej (Barash, 1978). Naturalnie występujące formy witaminy K, filochinon i menachinon, są nietoksyczne przy bardzo wysokich dawkach. Syntetyczne związki menadionu, jednakże, wywołały toksyczne skutki, gdy były podawane ludziom, królikom, psom i myszom w nadmiernych ilościach. Toksyczny poziom żywieniowy menadionu jest co najmniej 1,000 razy większy niż zapotrzebowanie żywieniowe (NRC, 1987). Związki menadionu mogą być bezpiecznie stosowane przy niskich poziomach w celu zapobiegania rozwojowi niedoboru, ale nie powinny być stosowane w leczeniu stanu krwotocznego. Pozajelitowe LD50 menadionu lub jego pochodnych wynosi od 200 do 500 mg na kg (91 do 227 mg na funt) masy ciała u niektórych gatunków, a dawki od 2 do 8 mg na kg (0,9 do 3,6 mg na funt) masy ciała zostały zgłoszone jako śmiertelne u koni. Takie dane nie są dostępne dla przeżuwaczy (NRC, 1989).