Every reason to discontinue lithium
Lithium is the gold standard therapy for bipolar disorder, treating acute mania and depression, preventing episode recurrence, and reducing suicide risk (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). Ze względu na obciążenie działaniami niepożądanymi, wąskie okno terapeutyczne i coraz szerszą farmakopeę istnieją sytuacje kliniczne, w których lit nie jest już lekiem pierwszego wyboru i/lub gdy toksyczność powoduje konieczność odstawienia leku (Malhi i wsp. ; McKnight i wsp. ).
Lit działa na nerki w sposób ostry (cukrzyca nefrogenna) i przewlekły (włóknienie śródmiąższowe, segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych i/lub zmiany tubulointerstitialne związane z niewydolnością nerek) (Baig i wsp. ; Bassilios i wsp. ; Grunfeld i Rossier ). Lit zaburza metabolizm tarczycy i zwiększa częstość występowania jawnej i subklinicznej niedoczynności tarczycy oraz może powodować nadczynność przytarczyc z dużą częstością występowania choroby wielogruczołowej (Hundley i wsp. ; Kleiner i wsp. ). Toksyczność nerkowa, tarczycowa i przytarczyc związana z długotrwałym leczeniem często przyczynia się do odstawienia leku (Hundley i wsp. ; Kleiner i wsp. ; McKnight i wsp. ). Przedstawiamy przypadek choroby dwubiegunowej z reakcją na lit oraz stosunek korzyści do ryzyka związanego z trwałą stabilizacją nastroju do toksyczności ze strony narządów końcowych.
Pani D jest 60-letnią kobietą z chorobą dwubiegunową typu I. Jej wczesny przebieg choroby charakteryzował się występowaniem zaburzeń rytmu serca. Jej wczesny przebieg choroby charakteryzował się dwiema hospitalizacjami w 1982 roku z powodu dużej depresji. Jedyna hospitalizacja z powodu manii euforycznej miała miejsce w 1983 roku, kiedy to rozpoczęto podawanie litu. Po uzyskaniu stabilizacji nastroju lek odstawiono, a kilka miesięcy później nastąpił nawrót dużej depresji. Po ponownym włączeniu litu odnotowano poprawę nastroju, utrzymywano lit w dawce 1200 mg przez kolejne 3 lata (1985-1988), po czym lek odstawiono. W związku z depresją poporodową w 1996 roku, która nie reagowała na sól sodową divalproexu, powróciła do litu i ponownie osiągnęła stabilizację nastroju (1997-2001). W wywiadzie rodzinnym nie stwierdzono zaburzeń dwubiegunowych ani wcześniejszego stosowania litu.
W sierpniu 2001 roku rozpoznano u niej śluzakowłókniakomięsaka zaotrzewnowego z zajęciem nerek i wykonano nefrektomię prawostronną. Dostosowano jej dawkę litu, aby utrzymać poziomy na poziomie 0,6 do 0,8 mmol/L. Niemniej jednak stężenie kreatyniny w surowicy powoli zaczęło wzrastać, osiągając szczyt 1,5 mg/dl 10 lat później, w 2011 roku. Badanie diagnostyczne obejmowało klirens kreatyniny (42 mL/min) oraz tomografię komputerową, w której wykryto małe torbiele. Po prawie 15 latach nieprzerwanego leczenia litem (trzy okresy próbne) lek odstawiono.
W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia przyjmowania karbamazepiny u pacjentki wystąpiła ciężka wysypka w obrębie pochwy i krocza. Lek odstawiono, a leczenie zmieniono na podtrzymujące risperidonem w dawce 1 mg. Po 5 miesiącach leczenia pojawiły się objawy dużej depresji. Chorą miareczkowano do dawki kwetiapiny 100 mg, ale skarżyła się na nadmierną sedację i pogłębianie się depresji. W 2011 roku ponownie włączono lit, który jest podawany do dziś w dawce 300-450 mg, utrzymując jego stężenie w granicach 0,4-0,6 mmol/l. Rozważano próbę podania lamotryginy, ale pacjentka odmówiła z powodu wcześniejszych działań niepożądanych innych leków przeciwdrgawkowych i jej nalegań na powrót do litu, który uznała za pomocny.
Z czasem jej wskaźnik kreatyniny/szacowanego przesączania kłębuszkowego wzrósł z 1,5/36 w 2009 roku do 1,8/29 w 2014 roku. Od 2011 roku jej hormon tyreotropowy wahał się między subkliniczną niedoczynnością tarczycy (hormon tyreotropowy 6,8 mIU/L) a przemijającą subkliniczną nadczynnością tarczycy (0,01) w stanie po paratyroidektomii; nigdy nie była na długoterminowej substytucji lewotyroksyną. W 2012 roku była hospitalizowana z powodu nagłego bólu brzucha wtórnego do wolego odbytu, który ustąpił po ileocektomii. W trakcie hospitalizacji wystąpiła u niej bezobjawowa hipernatremia, prawdopodobnie wtórna do cukrzycy nefrogennej związanej z terapią litem. W 2013 roku rozpoznano łagodną hiperkalcemię, a dalsze badania wykazały pierwotną nadczynność przytarczyc; odstawiono suplementację wapnia i wykonano częściową paratyroidektomię. Kolejne poziomy wapnia pozostały nieznacznie podwyższone, bez dowodów na metaboliczną lub chirurgicznie aktywną kamicę moczową.
Dyskusja
Pozostaje grupa pacjentów leczonych litem, którzy utrzymywali przez dziesięciolecia stabilność nastroju, a u których po odstawieniu leku z powodu toksyczności działań niepożądanych dochodzi do znacznej destabilizacji nastroju. Ryzyko/korzyść toksyczności narządów końcowych/ stabilizacji nastroju musi być oceniane w każdym indywidualnym przypadku. Nawet u 40% pacjentów, którzy otrzymywali długotrwale lit, wystąpiła cukrzyca nefrogenna; podczas gdy ryzyko wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek jest większe niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej, ryzyko bezwzględne jest niskie i wynosi około 0,5% (Baig i wsp. ; McKnight i wsp. ). Korzyści z odstawienia litu, gdy nerki zaczynają niedomagać, są decyzją kontrowersyjną. Nie ma jednoznacznych wytycznych, kiedy i jak należy odstawić przepisywany lek. Chociaż nie w tym przypadku, korzystny efekt nerkowy odstawienia litu obserwuje się głównie u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek (klirens kreatyniny >40 mL/min) (Baig i wsp. ; McKnight i wsp. ). Ponadto, ostatnie badania ze szwedzkiego rejestru nerkowego sugerują, że bardziej nowoczesne zasady leczenia podtrzymującego litem (tj. stężenie w surowicy 0,5 do 0,8 mmol/l vs. 0,8 do 1,2 mmol/l, regularne i częste monitorowanie czynności nerek) mogły zmniejszyć to zdarzenie nerkowe związane z litem (Aiff i wsp. ). Częstość występowania niedoczynności tarczycy i pierwotnej nadczynności przytarczyc jest zwiększona odpowiednio sześciokrotnie i dziesięciokrotnie w związku z leczeniem litem (McKnight i wsp. ). Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących progu rozpoczęcia suplementacji tarczycy u leczonych litem pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy. Coraz częściej jednak uznaje się, że subtelne zmiany stężenia hormonu tyreotropowego i wolnej tyroksyny wiążą się z szybkim cyklem i nawrotami depresji dwubiegunowej (Frye i wsp. ; Frye i wsp. ). Lit może być związany z hiperkalcemią częściej niż z nadczynnością przytarczyc (Lally i wsp. ) i może zaostrzać istniejącą wcześniej nadczynność przytarczyc, zwiększając częstość występowania choroby wielogruczołowej; proponowanymi metodami leczenia są: subtotalna paratyroidektomia, śródoperacyjne wycięcie przytarczyc z oznaczeniem hormonów przytarczyc lub zastosowanie kalcimimetyków (Szalat i wsp. ). W tym przypadku po subtotalnej paratyroidektomii stężenie wapnia w surowicy pozostało podwyższone (hormon przytarczyc w normie), co nie jest typową reakcją w przypadkach związanych z litem. W końcowym przeglądzie toksyczności związanej z litem ważne jest rozróżnienie pomiędzy działaniami niepożądanymi wynikającymi z niewłaściwego stosowania leku (zarówno z punktu widzenia przedawkowania, jak i odwodnienia) a ewolucją praktyki w zakresie monitorowania leczenia podtrzymującego litem (Aiff et al. ). Ocena kliniczna pod kątem stosowności wyboru leczenia litem (tj. predyktory odpowiedzi) oraz ścisłe monitorowanie kliniczne mogą zmniejszyć stosunek ryzyka do korzyści.
Wniosek
Decyzja pacjentki o stałym powrocie do litu opierała się na uznaniu przewagi stabilizacji nastroju nad innymi metodami leczenia, wsparciu i potwierdzeniu ze strony rodziny w odniesieniu do korzyści z leczenia litem oraz dostępie do ścisłej obserwacji medycznej. Jej litowa odpowiedź na przebieg choroby była niezwykła z kilku powodów. Po pierwsze, miała wyraźne predyktory odpowiedzi (tj. euforyczny nastrój, brak nadużywania substancji, brak szybkich cykli) z dowodami na odstawienie leku trzykrotnie z nawrotem epizodu depresyjnego i, co bardziej znaczące, ponowną reakcję choroby z ponownym wprowadzeniem litu. Po drugie, pacjentka była źle tolerowana (kwetiapina), wystąpiły u niej niepożądane reakcje alergiczne (karbamazepina) lub nie reagowała (risperidon, sól sodowa diwaproksu) na inne metody leczenia. W ramach leczenia wielodyscyplinarnego, obejmującego zespoły psychiatrii i nefrologii, próbowano zastosować inne leki stabilizujące nastrój, które mogłyby pomóc jej ustabilizować nastrój i nie pogarszać stanu zdrowia fizycznego, ale każde inne leczenie kończyło się niepowodzeniem z powodu braku skuteczności lub złej tolerancji. Pomimo obciążenia chorobą (stan po nefrektomii, niewydolność nerek w stadium 3, cukrzyca nefrogenna, stan po resekcji przytarczyc z utrzymującą się hiperkalcemią, subkliniczna niedoczynność tarczycy w wywiadzie i nadczynność tarczycy), lit nadal był jej podtrzymującym lekiem stabilizującym nastrój. Pacjentka miała wszelkie powody, aby odstawić lit, ale w jej opinii, kierowanej przez lekarzy, lit zapewniał jej najlepszą stabilizację nastroju w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.