Insulin Detemir
2.15.10 Insulina
Część endokrynna trzustki produkuje i wydziela insulinę, glukagon i somatostatyny. Znaczenie kliniczne ma przede wszystkim zaburzenie produkcji insuliny. Glukagon jest ważny dla regulacji zwrotnej w hipoglikemii.
W czasie ciąży zmienia się wrażliwość na insulinę: w ósmym do dwunastego tygodnia występuje zwiększona wrażliwość na insulinę z większym ryzykiem hipoglikemii, natomiast w drugiej połowie ciąży wrażliwość na insulinę maleje. Dlatego też insulinoterapia musi być stale dostosowywana do zmieniających się wymagań związanych ze zmienionym metabolizmem glukozy w ciąży. Bezpośrednio po porodzie pierwotna wrażliwość na insulinę wraca do normy. W ten sposób GDM znika.
Insulina ludzka, w przeciwieństwie do doustnych leków przeciwcukrzycowych, nie przenika przez łożysko. Lepszą kontrolę stężenia insuliny we krwi i korzystny wpływ na stan noworodka można uzyskać, stosując zintensyfikowany schemat dawkowania insuliny, obejmujący co najmniej trzy wstrzyknięcia przedposiłkowe insuliny krótko działającej dziennie, ewentualnie uzupełnione dawką insuliny długo działającej w nocy, lub stosując pompę insulinową. Jeżeli nie jest to możliwe u kobiet z cukrzycą typu 2 lub GDM, warto rozważyć konwencjonalną intensyfikację terapii, tj. oddzielne podawanie insuliny bazalnej i prandialnej lub nawet insuliny mieszanej z odpowiednim udziałem insuliny krótkodziałającej.
Dużo doświadczeń z terapią substytucyjną insuliną ludzką u ciężarnych chorych na cukrzycę nie wskazuje na działanie embriotoksyczne lub teratogenne. Dotyczy to również dużych dawek insuliny, które są często konieczne w trzecim trymestrze, ze względu na dużą insulinooporność w wyniku nadwagi i otyłości u ciężarnych z cukrzycą typu 2. Dlatego insulina ludzka, dla której dostępne są 25-letnie dobre doświadczenia na całym świecie, jest lekiem pierwszego wyboru dla kobiet w ciąży.
Od wielu lat istnieją analogi insuliny: krótko działająca insulina lispro, insulina aspart i insulina glulizyna oraz długo działająca insulina glargine i insulina detemir. Wymagania stawiane analogom insuliny, oprócz dobrej kontroli glikemii, to brak możliwości przekraczania łożyska, znikoma produkcja przeciwciał oraz minimalna aktywność IGF-I, parametru sprzyjającego rozwojowi retinopatii. Insulina lispro i insulina aspart osiągają szczytowe stężenie w osoczu dwukrotnie szybciej niż zwykła insulina i dlatego mogą być wstrzykiwane bezpośrednio przed jedzeniem.
Insulina lispro została dość dobrze przebadana w prawie 1000 ciąż, głównie w badaniach retrospektywnych lub mniejszych badaniach prospektywnych (m.in. Durnwald 2008, Scherbaum 2002). Jednak obecnie nie ma dostępnych badań kontrolnych (tj. Wyatt 2005, Garg 2003, Masson 2003). Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania wrodzonych wad rozwojowych (tj. Lapolla 2008, Wyatt 2005). Osiąganie kontroli stężenia glukozy za pomocą insuliny lispro jest porównywalne z kontrolą za pomocą insuliny ludzkiej. Dotychczas nie zaobserwowano nasilenia retinopatii cukrzycowej po podaniu insuliny lispro, ale nie zostało to również dostatecznie zbadane (np. Loukovaara 2003, Persson 2002, Buchbinder 2000). Wytwarzanie przeciwciał insulinowych w przypadku leczenia insuliną lispro i insuliną ludzką jest równie małe.
Doświadczenie dotyczące insuliny aspart jest bardziej wszechstronne, ponieważ istnieją nie tylko małe badania o różnej konstrukcji, ale także europejskie randomizowane badanie wieloośrodkowe z udziałem 322 ciężarnych chorych na cukrzycę, które otrzymywały insulinę aspart lub insulinę ludzką z zachowaniem substytucji podstawowej insuliną długo- lub opóźnionego działania. Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania hipoglikemii, poziomie HbA1c i progresji retinopatii (Mathiesen 2007). Stwierdzono niewielką tendencję w grupie aspart do mniejszej liczby poronień samoistnych i porodów przedwczesnych. Ponadto insulina aspart wiązała się u 157 ciężarnych z niższym poposiłkowym stężeniem glukozy we krwi i mniejszą liczbą epizodów hipoglikemii w porównaniu do 165 ciężarnych leczonych insuliną ludzką (Kinsley, 2007). Częstość wad rozwojowych, śmiertelność okołoporodowa i stan noworodków były podobne (Hod 2008, Kinsley 2007). W podgrupie 97 kobiet dokonano porównawczych pomiarów swoistych przeciwciał dla insuliny aspart lub insuliny ludzkiej u matki i we krwi pępowinowej. Ponadto w obu kohortach poszukiwano odpowiednich przeciwciał krzyżowo reagujących u matek i we krwi pępowinowej oraz określano korelację między stężeniem tych przeciwciał u matki i we krwi pępowinowej. Nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy insuliną aspart a insuliną ludzką (McCance 2008). Podobne wyniki uzyskano w niewielkim badaniu Pettitta (2007). Insulina aspart jest specjalnie dopuszczona do stosowania w okresie ciąży.
Brak jest dostępnego doświadczenia dotyczącego insuliny glulizyny (Lambert 2013).
Nawet pomimo dostępności szeregu małych badań lub retrospektywnych serii przypadków dotyczących tolerancji insuliny glargine w okresie ciąży, obejmujących łącznie około 650 ciężarnych kobiet, doświadczenie to nie jest wystarczające. Często są to retrospektywne serie przypadków bez kontroli (np. Henderson 2009); projekty (małych) badań porównawczych są bardzo różne. W badaniu kliniczno-kontrolnym 64 kobiet w ciąży (20 z cukrzycą typu 1 i 44 z GDM), z których połowa otrzymywała insulinę glargine lub insulinę ludzką o pośrednim czasie działania w trzecim trymestrze ciąży, nie wykazano istotnych różnic pod względem powikłań noworodkowych, makrosomii i hipoglikemii (Price 2007). W małym prospektywnym badaniu kohortowym (Negrato 2010) z udziałem 56 leczonych kobiet oraz w badaniu z udziałem 52 ciężarnych (Fang 2009) leczonych insuliną glargine wyciągnięto podobne wnioski, że nie ma różnicy między insuliną glargine a insuliną NPH w odniesieniu do wyników ciąży. W niedawno przeprowadzonym badaniu prospektywnym z udziałem 46 kobiet leczonych insuliną glargine w porównaniu z insuliną detemir nie stwierdzono różnicy w zakresie kontroli glikemii i wyniku ciąży (Callesen 2013). W metaanalizie obejmującej 331 ciężarnych leczonych insuliną clargine w porównaniu z 371 ciężarnymi leczonymi insuliną NPH również nie stwierdzono różnicy w wynikach ciąży (Pollex 2011). W żadnym badaniu nie udało się obalić wcześniejszych wskazań, że retinopatia może się pogorszyć, gdy insulina glargine jest podawana w czasie ciąży (Gallen 2008).
Doświadczenie w zakresie stosowania insuliny detemir jest ograniczone. Istnieją retrospektywne serie przypadków z udziałem 10 ciężarnych kobiet z cukrzycą typu 1, po ciągłej terapii insuliną detemir, z których nie można wywnioskować ani szczególnego ryzyka, ani większego bezpieczeństwa terapii w czasie ciąży (Lapolla 2009). W ostatnim badaniu prospektywnym Callesen (2013) dotyczącym 67 kobiet leczonych w czasie ciąży insuliną detemir nie opisano różnic w porównaniu z leczeniem insuliną glargine.
Zalecenia
Cukrzyca typu 1 musi być dobrze kontrolowana insuliną przed zajściem w ciążę. Insulina ludzka jest lekiem z wyboru. U kobiet, które dobrze kontrolują cukrzycę za pomocą insuliny lispro lub insuliny aspart, nie wolno zmieniać tych leków w czasie ciąży. Należy jednak odstawić analogi długo działające i zastąpić je innymi. Kobiety ciężarne z cukrzycą typu 2 lub GDM, które nie mogą być odpowiednio leczone dietą, powinny otrzymywać insulinę ludzką. Również w przypadku krytycznego poziomu cukru we krwi i makrosomii płodu należy rozpocząć insulinoterapię. U kobiet w ciąży, które już wcześniej wymagały podawania insuliny, zapotrzebowanie to może się znacznie zwiększyć. W celu kontroli terapii należy również stosować biometrię ultrasonograficzną rosnącego płodu. Ponieważ glikokortykoidy i tokolityki ograniczają tolerancję węglowodanów u matki, podczas podawania tych leków wskazana jest szczególnie staranna kontrola metaboliczna.