Is Vasectomy a Cause of Prostate Cancer?

admin 0 Comments Articles

Is Vasectomy a Cause of Prostate Cancer?

Używając ogólnokrajowego badania 2,1 miliona duńskich mężczyzn, Husby i wsp. (1) przedstawili w tym wydaniu czasopisma najnowsze wyniki epidemiologiczne dotyczące wazektomii i raka prostaty. Mężczyźni, którzy poddali się wazektomii, mieli ogólnie o 15% wyższe ryzyko zachorowania na raka gruczołu krokowego (95% przedział ufności = 1,10 do 1,20), z podobnymi związkami dla raków w zaawansowanym i niezaawansowanym stadium. Na uwagę zasługuje wielkość badania, obejmująca 26 238 przypadków (2137 narażonych) oraz wykorzystanie rejestrów nowotworów do długoterminowej obserwacji i pełnej identyfikacji przypadków. Raport ten będzie prawdopodobnie kontynuował debatę na temat tego, czy związek zaobserwowany w tym i innych dobrze przeprowadzonych badaniach wspiera związek przyczynowy między wazektomią a rakiem gruczołu krokowego, czy też alternatywne wyjaśnienia leżą u podstaw zwiększonego ryzyka.

Przydatne jest rozważenie unikalnych wyzwań, jakie stoją przed badaniami epidemiologicznymi raka gruczołu krokowego ze względu na kliniczne cechy choroby. Istnieje biologiczna heterogenność w skłonności guzów gruczołu krokowego do tworzenia przerzutów. W związku z tym interpretacja całkowitej częstości występowania raka gruczołu krokowego jako punktu końcowego jest różna, ponieważ zależy od względnej proporcji potencjalnie śmiertelnych i niezłośliwych nowotworów w badanej populacji. Ponieważ związek między czynnikami ryzyka a rakiem gruczołu krokowego różni się w zależności od cech klinicznych guza (2), istotne jest zbadanie związków między czynnikami ryzyka w zależności od stadium zaawansowania raka gruczołu krokowego, stopnia zaawansowania i choroby śmiertelnej (3).

Badania przesiewowe z użyciem antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) dodatkowo skomplikowały badania epidemiologiczne dotyczące raka gruczołu krokowego (3). Przed wprowadzeniem badań przesiewowych z użyciem PSA, u znacznego odsetka mężczyzn rozpoznawano raka gruczołu krokowego w zaawansowanym stadium. Od czasu rozpoczęcia badań przesiewowych w latach 90. nastąpiła zmiana polegająca na tym, że większość rozpoznawanych nowotworów ma charakter łagodny i jest niskiego ryzyka. W badaniu duńskim 31% przypadków było w zaawansowanym stadium w chwili rozpoznania i jako taki związek wazektomii z rakiem gruczołu krokowego wymaga innej interpretacji w porównaniu z badaniami prowadzonymi w erze PSA.

Badania przesiewowe mogą mieć głęboki efekt zakłócający. Mężczyźni, którzy regularnie poddają się badaniom przesiewowym, uczestniczą również w szeregu zdrowszych zachowań. Samo badanie przesiewowe jest silnie związane ze zwiększoną szansą rozpoznania raka gruczołu krokowego, ale – w miarę upływu czasu – z mniejszym ryzykiem śmiertelnej choroby. Mężczyźni, którzy poddali się wazektomii, częściej poddają się regularnym badaniom przesiewowym (4,5), co potwierdza możliwość istotnego wpływu na wyniki, jeśli częstość badań przesiewowych nie jest wystarczająco kontrolowana. W obecnym badaniu brakowało danych dotyczących badań przesiewowych PSA, chociaż autorzy zauważają, że duńscy mężczyźni generalnie mają niskie wskaźniki badań przesiewowych (6). Być może bardziej przekonujący argument przeciwko konfundacji dotyczy wyników zaawansowanego raka gruczołu krokowego, ponieważ zwiększone badania przesiewowe powinny prowadzić do nowotworów rozpoznawanych we wcześniejszym stadium. Tak więc, jeśli wyniki byłyby wyjaśnione różnicami w badaniach przesiewowych w zależności od statusu wazektomii, oczekiwalibyśmy zwiększonego ryzyka dla choroby zlokalizowanej, ale mniejszego dla zaawansowanej. Jako takie, nieuwzględnianie badań przesiewowych może w rzeczywistości niedoszacować stowarzyszenia z zaawansowanym rakiem prostaty.

W świetle tych wyzwań klinicznych krytyczna jest ocena, w jaki sposób badania epidemiologiczne dotyczące wazektomii odniosły się do kwestii heterogeniczności choroby i badań przesiewowych PSA. W metaanalizie z 2017 roku podsumowano wyniki 13 prospektywnych badań i stwierdzono, że względne ryzyko wazektomii i raka prostaty wynosiło ogółem 1,08 (95% CI = 1,02 do 1,14) (7). Badania te obejmowały głównie populacje poddane kontroli PSA i jako takie dotyczyły głównie zlokalizowanych nowotworów o niskim ryzyku. W kolejnej analizie przeprowadzonej w ramach badania przesiewowego w kierunku raka gruczołu krokowego, płuc, jelita grubego i jajnika (PLCO) stwierdzono, że względne ryzyko wazektomii i raka gruczołu krokowego wynosiło 1,11 (95% CI = 1,03 do 1,20) w ramieniu zwykłej opieki (z wysokimi wskaźnikami skażenia badania przesiewowego PSA) w porównaniu z 1,03 (95% CI = 0,95 do 1,11) w ramieniu przesiewowym (5). Znaczenie tendencyjności wynikającej z niekontrolowanych badań przesiewowych PSA zostało dodatkowo podkreślone w badaniu Health Professionals Follow-up Study (HPFS) (4), w którym stwierdzono niewielkie zwiększenie ryzyka wazektomii i ogólnego raka gruczołu krokowego w analizie skorygowanej o badania przesiewowe PSA, ale zasadniczo brak związku w podgrupie mężczyzn, u których prowadzono intensywne badania przesiewowe PSA.

Co z badaniami skoncentrowanymi na zaawansowanych rakach gruczołu krokowego, które są mniej podatne na tendencyjność badań przesiewowych i dotyczą tego, czy wazektomia wiąże się z chorobą o większym znaczeniu klinicznym? W tym przypadku dowody epidemiologiczne są bardziej mętne. Husby i wsp. (1) donoszą o niewielkim, ale statystycznie istotnym pozytywnym związku z rakiem w zaawansowanym stadium. W metaanalizie (7) ryzyko względne wynosiło 1,08 (95% CI = 0,98 do 1,20, sześć badań) dla zaawansowanego stadium i 1,02 (95% CI = 0,92 do 1,14, pięć badań) dla raka śmiertelnego, chociaż badania różniły się pod względem dostosowania czynników zakłócających. W HPFS względne ryzyko śmiertelnego raka gruczołu krokowego wynosiło 1,19 (95% CI = 1,00 do 1,43) w badaniu pełnym i 1,56 (95% CI = 1,03 do 2,36) w subkohorcie poddanej intensywnym badaniom przesiewowym, co podkreśla, że badania przesiewowe mogą prowadzić do ujemnego powiązania w analizach zaawansowanej choroby. W badaniu PLCO ryzyko względne wazektomii w przypadku śmiertelnego raka gruczołu krokowego wynosiło 1,18 (95% CI = 0,76 do 1,83) w ramieniu zwykłej opieki i 0,76 (95% CI = 0,47 do 1,22) w ramieniu badań przesiewowych z dostosowaniem do intensywności badań przesiewowych PSA (brak, raz lub więcej niż raz) (5). Brak skojarzeń w PLCO i metaanalizie może odzwierciedlać prawdziwe zerowe skojarzenie lub może wynikać z resztkowego negatywnego wpływu badań przesiewowych w kierunku PSA.

Więc na czym stoimy? Jest to niezadowalająca odpowiedź, ale pozostaje niejasne, czy wazektomia jest przyczyną raka gruczołu krokowego. W badaniach PSA-era dotyczących raka gruczołu krokowego ogółem, w których rozpoznane nowotwory są przede wszystkim zlokalizowane, mamy mniejszą pewność, że obserwowane ryzyko ma charakter przyczynowy. W badaniu duńskim, w którym jedna trzecia przypadków była zaawansowana, interpretacja ogólna raka gruczołu krokowego jest inna, chociaż nie można całkowicie wykluczyć, że u podstaw tego pozytywnego związku leży większa skriningowość lub diagnostyka. Mniej jasne wydaje się to, czy wazektomia jest przyczynowo związana z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Chociaż w niektórych dobrze zaprojektowanych, prospektywnych badaniach nie zaobserwowano takiego związku (5,7), analiza HPFS (4) w obrębie populacji o wysokim stopniu skriningu ilustruje możliwość, że niewystarczająca korekta intensywności skriningu może zaniżać związek wazektomii z bardziej istotnym klinicznie rakiem. Tę nierozstrzygniętą kwestię można by rozwiązać za pomocą zbiorczej analizy badań prospektywnych z dużą liczbą zaawansowanych i/lub śmiertelnych nowotworów oraz analizy stratyfikowanej według intensywności badań przesiewowych. To wykonalne podejście zapewniłoby większą interpretację i ważność ustaleń przy zwiększonej mocy.

Ważnym aspektem jest ostateczny wpływ związku przyczynowego na zdrowie publiczne: 500 000 amerykańskich mężczyzn poddaje się wazektomii rocznie (8). Biorąc pod uwagę możliwy rozmiar efektu, bezwzględna liczba mężczyzn zagrożonych śmiertelnym rakiem prostaty z powodu wazektomii jest prawdopodobnie niewielka. Jej zbadanie może jednak rzucić światło na mechanizmy leżące u podstaw patogenezy nowotworu. Decyzja mężczyzny o poddaniu się wazektomii powinna być podjęta w oparciu o całość dowodów oraz rozważenie korzyści i ewentualnego ryzyka (4).

Przypisy

Dr Mucci, Wilson i Giovannucci publikowali wcześniej na temat wazektomii i raka prostaty (patrz Siddiqui i wsp. oraz Mucci i wsp., J Clin Oncol. 2015;33(6):670–671.). Dr Mucci służy jako konsultant i złożyła płatne zeznania eksperckie w imieniu firmy Bayer. Ma podpisany kontrakt z AstraZeneca na podjęcie projektu sekwencjonowania całych eksomów w raku prostaty. Dr Mucci jest głównym badaczem globalnego rejestru raka prostaty, który jest finansowany przez firmy Bayer, AstraZeneca, Janssen i Astellas.