OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

OMIM Entry – # 610954 – PITT-HOPKINS SYNDROME; PTHS

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem ze względu na dowody, że zespół Pitt-Hopkinsa (PTHS) jest spowodowany heterozygotyczną mutacją w genie TCF4 (602272) na chromosomie 18q21.

Zespół Pitt-Hopkinsa charakteryzuje się opóźnieniem umysłowym, szerokimi ustami i charakterystycznymi rysami twarzy oraz przerywaną hiperwentylacją, po której następuje bezdech (Zweier i in., 2007).

Zobacz także zespół Pitta-Hopkinsa-1 (610042), spowodowany mutacją w genie CNTNAP2 (604569) na chromosomie 7q35, oraz zespół Pitta-Hopkinsa-2 (600565), spowodowany mutacją w genie NRXN1 (600565) na chromosomie 2p16.3.

Pitt i Hopkins (1978) opisali 2 niespokrewnionych pacjentów ze sporadycznym zaburzeniem obejmującym opóźnienie umysłowe, szerokie usta i przerywane nadmierne oddychanie. Pierwszy pacjent, mężczyzna urodzony z niespokrewnionych greckich rodziców, był głęboko opóźniony w rozwoju, ze słabo rozwiniętymi mięśniami. Obwód głowy i wymiary ciała były prawidłowe. Usta były szerokie z grubymi mięsistymi wargami i szerokim podniebieniem; nos był dziobaty z szerokim mostkiem nosowym, a nozdrza rozszerzone. Występował obustronny pes cavus. Występowały łagodne koślawe palce rąk i nóg, a chory miał lewostronną bruzdę simika. Nieprawidłowy cykl oddechowy był obecny każdego dnia i wykazywał skrajne wahania. Nadmiernie oddychał z prędkością do 120 oddechów na minutę przez 1-2 minuty, a następnie miał okres bezdechu trwający do 2 minut, podczas którego stawał się siny, dopóki nowy epizod nadmiernego oddychania nie zakończył sinicy. Rytm ten był nieobecny w czasie czuwania, regularnie występował w czasie snu i nasilał się pod wpływem bodźców emocjonalnych. Zmarł na zapalenie płuc w wieku 20 lat. Drugi pacjent, kobieta z niespokrewnionych rodziców sycylijskich, był również opóźniony w rozwoju i miał podobne rysy twarzy. Była karłowata i mikrocefalna, z koślawymi stopami i koślawymi palcami u rąk i nóg. Miała również nieprawidłowy wzorzec oddychania z okresowością podobną do tej u pierwszego pacjenta. Elektroencefalogramy obu pacjentek wykazywały nadmiar składowych wolnych.

Singh (1993) opisał pacjenta płci męskiej z cechami podobnymi do tych występujących u pacjentów opisanych przez Pitta i Hopkinsa (1978), w szczególności z szerokimi ustami, grubymi wargami, wydatnym nosem, koślawością palców rąk i nóg, pes cavus, opóźnieniem umysłowym, nieprawidłowym wzorcem oddychania i padaczką w wywiadzie.

Van Balkom i wsp. (1998) opisali podobną pacjentkę. Występowało opóźnienie umysłowe i słaby rozwój motoryczny. Stwierdzono codzienną epizodyczną hiperoddechowość, która powodowała masywne połykanie powietrza i wymagała zmiany odzieży na większą w ciągu dnia z powodu rozdęcia brzucha. Wzrost i obwód głowy były poniżej 3. centyla. Miała szorstkie włosy, ciężkie brwi, szeroki mostek nosowy, duży nos, rozszerzone nawy, szerokie usta z grubymi, mięsistymi wargami, szerokie podniebienie i nieprawidłowe ucho z dysplastyczną spiralą po prawej stronie. W wieku 40 lat wszystkie palce u rąk i nóg oraz wielkie palce u nóg były zrośnięte.

Peippo i wsp. (2006) zauważyli, że do czasu ich doniesienia opisano 4 pacjentów z PTHS. Wszyscy wykazywali dysmorfię polegającą na dużym dziobatym nosie, uszach w kształcie miseczki z szerokimi małżowinami, szerokich ustach, górnej wardze w kształcie łuku kupidyna, szerokim i płytkim podniebieniu oraz szerokich lub szpiczastych opuszkach palców. Zdefiniowali oni dalej fenotyp zespołu Pitta-Hopkinsa, opisując 2 nowych pacjentów. Oprócz ciężkiego opóźnienia rozwoju, hipotonii, opóźnienia wzrostu postnatalnego, mikrocefalii, nieprawidłowego oddychania i charakterystycznych cech dysmorficznych, obaj mieli padaczkę i problemy jelitowe z ciężkimi zaparciami u jednego i chorobą Hirschsprunga (patrz 142623) u drugiego. Inne nieprawidłowości to hipopigmentowane plamy skórne u jednego z nich i krótkowzroczność wysokiego stopnia u drugiego. Obaj mieli nietypowe wyładowania przednich fal wolnych i ostrych na elektroencefalografii. MRI u obu wykazało podobne hipoplastyczne ciało modzelowate z brakującym rostrum i tylną częścią splenium oraz bulwiaste jądra ogoniaste wybrzuszające się w kierunku rogów czołowych. Amiel i wsp. (2007) stwierdzili 4 przypadki PTHS. Zauważyli, że charakterystyczny dla PTHS nieprawidłowy wzorzec oddechowy charakteryzujący się dobowymi okresami hiperwentylacji, nie był opisywany u pacjentów poniżej 3 roku życia. Padaczka występowała na ogół w późniejszym okresie choroby.

Zweier i wsp. (2007) badali 2 sporadyczne przypadki opisane przez Peippo i wsp. (2006) oraz 29 dodatkowych pacjentów z ciężkim opóźnieniem umysłowym, anomaliami oddechowymi i dysmorfią twarzy podobną do PTHS. Wśród tych pacjentów była para rodzeństwa opisana przez Orrico i wsp. (2001) oraz pacjent Van Balkom i wsp. (1998).

Brockschmidt i wsp. (2007) opisali dziewczynkę z PTHS wynikającym z mikrodelecji 0,5-Mb na chromosomie 18q21.2. Dziewczynka miała poważnie opóźniony rozwój psychoruchowy, dopiero w wieku 5 lat osiągnęła chód wspomagany. W wieku 7 lat nie mówiła, miała hipotonię i ataksję trójkończynową. Cechy dysmorficzne obejmowały szorstką twarz z szerokim i lekko wgłębionym mostkiem nosowym, szerokie usta z górną wargą w kształcie łuku, krótką błonę bębenkową, dysplastyczne uszy z przednimi płatkami usznymi, krótką szyję oraz niskie linie włosów czołowych i karkowych. Inne cechy charakterystyczne to szeroko rozstawione brodawki sutkowe, długie zwężające się palce, fałdy sima, proksymalnie wsunięte kciuki i płaskie stopy z nałożonymi na siebie palcami. Miała radosne usposobienie i zaczęła mieć napady hiperwentylacji w wieku 7,5 roku.

Rosenfeld i wsp. (2009) zidentyfikowali 7 nowych przypadków zespołu Pitta-Hopkinsa spowodowanych delecją TCF4 i dokonali przeglądu 59 wcześniej opisanych przypadków w literaturze. Wśród nowo zidentyfikowanych pacjentów wszyscy mieli cechy charakterystyczne dla zespołu Pitta-Hopkinsa, chociaż tylko 3 miało anomalie oddechowe i żaden nie miał drgawek. Przegląd literatury wykazał, że chociaż wszyscy zgłoszeni pacjenci mieli poważne opóźnienie psychoruchowe, początek napadów i epizodów hiperwentylacji był ograniczony do pierwszej dekady u większości pacjentów. Epizody hiperwentylacji występowały częściej niż napady i były obserwowane u najstarszych pacjentów, a osoby z mutacjami typu missense TCF4 były bardziej narażone na wystąpienie napadów.

Marangi i wsp. (2011) zidentyfikowali haploinsufficiency dla genu TCF4 u 14 z 63 włoskich pacjentów skierowanych z podejrzeniem zespołu Pitta-Hopkinsa. Jeden pacjent z pełnym zespołem miał zrównoważoną translokację z udziałem genu TCF4. Wiek pacjentów wahał się od 2 do 12 lat, a wszyscy mieli ciężką niepełnosprawność intelektualną z prawie nieobecnym rozwojem języka. Jedenastu pacjentów miało charakterystyczny wygląd twarzy, z bitemporalnym zwężeniem, kwadratowym czołem, głęboko osadzonymi oczami, skośnie ustawionymi szparami powiekowymi, szerokim mostkiem nosowym ze spiczastym zakończeniem i rozszerzonymi nozdrzami, pełnymi policzkami, wystającą dolną szczęką i wargą oraz uszami w kształcie miseczki. Większość (86%) miała nieprawidłowości w oddychaniu. Zmienne cechy dodatkowe obejmowały krótkowzroczność, zaparcia, epilepsję i nieskoordynowane ruchy. Marangi i wsp. (2011) zauważyli fenotypowe nakładanie się z zespołami Angelmana (105830) i Retta (312750), ale stwierdzili, że gesty twarzy w PTHS w połączeniu z dodatkowymi cechami mogą prowadzić do prawidłowego rozpoznania klinicznego.

Lehalle i wsp. (2011) opisali 4 niespokrewnionych pacjentów z genetycznie potwierdzonym PTHS, u których na palcach rąk i nóg występowały opuszki płodowe. Zasugerowali, że obecność poduszeczek płodowych może być przydatną cechą w diagnostyce zespołu Pitta-Hopkinsa.

Zmienność kliniczna

Zweier i wsp. (2007) nie znaleźli mutacji w genie TCF4 u 2 rodzeństwa opisanego przez Orrico i wsp. (2001), ani u pacjenta zgłoszonego przez Van Balkom i wsp. (1998).

Kalscheuer i wsp. (2008) opisali dziewczynkę z de novo heterozygotyczną zrównoważoną translokacją t(18;20)(q21.1;q11.2), która zaburzyła gen TCF4 i gen CHD6 na chromosomie 20. Miała łagodne do umiarkowanego opóźnienie umysłowe i niewielkie anomalie twarzy, w tym szeroką, kwadratową twarz, hiperteloryzm, płaski mostek nosowy, wydatne uszy i krótką szyję. Miała również lekki ubytek słuchu. Nie miała jednak cech klasycznego fenotypu Pitt-Hopkinsa, takich jak problemy z oddychaniem, hiperwentylacja czy epilepsja. Analiza PCR wykazała, że punkty przerwania w TCF4 i CHD6 znajdowały się odpowiednio w intronie 3 i intronie 1. Powstały transkrypty fuzyjne, w których ekson 1 CHD6 został splicowany z eksonem 4 TCF4. Wyniki te wskazują, że nie wszystkie mutacje w TCF4 powodują ciężki fenotyp PTHS.

Whalen i wsp. (2012) ocenili cechy kliniczne 112 pacjentów z PTHS, z których 79 zostało wcześniej opisanych, w celu lepszego zdefiniowania fenotypu i umożliwienia dokładniejszej diagnozy klinicznej. Najbardziej rozpoznawalną cechą był gestykulacja twarzy, w tym głęboko osadzone oczy, zez, krótkowzroczność, zaznaczona nasada nosa, szeroki i/lub dziobaty mostek nosowy, duże usta, wywinięta dolna warga, wygięta górna warga, i/lub wydatny łuk Kupidyna oraz uszy z grubą i nadmiernie zagiętą małżowiną uszną. Spośród 33 nowych pacjentów, 63% miało pojedynczą fałdę dłoniową, 65% miało długie, smukłe palce, a 57% miało płaskostopie. Niepełnosprawność intelektualna była ciężka we wszystkich przypadkach, a język był zawsze nieobecny lub ograniczony do kilku słów. Wszyscy mieli opóźniony chód, większość miała hipotonię (73%), a większość miała chód ataktyczny lub niestabilny. U ponad połowy pacjentów występowała hiperwentylacja, która pojawiała się spontanicznie lub była wywoływana przez sytuacje emocjonalne. U większości (94%) występowały również ruchy stereotypowe, szczególnie ramion, nadgarstków i palców. Większość (89%) miała uśmiechnięty wygląd, a także odczuwała lęk (81%). Zmiennymi cechami były zaparcia (77%) i wnętrostwo (33%). Rzadziej występowały: mikrocefalia (7%), drgawki (20%) i nieprawidłowości w obrazowaniu mózgu (około 50%). Whalen i wsp. (2012) zaproponowali i przedstawili kliniczną skalę diagnostyczną dla PTHS. Spektrum mutacyjne TCF4 obejmowało 40% mutacji punktowych, 30% małych delecji/insercji i 30% delecji. Większość z nich była mutacjami prywatnymi i generowała przedwczesne kodony stop. Prawie wszystkie przypadki wystąpiły de novo; 1 był wynikiem mozaicyzmu somatycznego u matki, była też 1 para bliźniąt monozygotycznych. Mutacje typu missense były zlokalizowane w domenie bHLH, która jest mutacyjnym hotspotem. Nie zaobserwowano wyraźnych korelacji genotyp-fenotyp. Wyniki badań potwierdziły, że haploinsuencja TCF4 jest molekularnym mechanizmem leżącym u podłoża PTHS.

U wszystkich pacjentów z PTHS z heterozygotyczną mutacją w genie TCF4, których rodzice byli dostępni do analizy, wykazano, że mutacja wystąpiła de novo (Amiel i in., 2007; Zweier i in., 2007).

By array-comparative genomic hybridization in a patient with PTHS, Amiel et al. (2007) demonstrated a 1.8-Mb de novo mikrodelecję na 18q21.1; poprzez kariotypowanie molekularne z użyciem tablic SNP, Zweier i wsp. (2007) wykryli 1,2-Mb delecję na 18q21.2 u innego pacjenta z tym zespołem. W badaniach pacjentów z cechami fenotypowymi odpowiadającymi zespołowi Pitt-Hopkinsa, zarówno Amiel i wsp. (2007), jak i Zweier i wsp. (2007) wykazali de novo heterozygotyczne mutacje w genie TCF4 (patrz 602272.0001-602272.0004), który jest zlokalizowany w regionie delecji.

Brockschmidt i wsp. (2007) zidentyfikowali de novo 0,5-Mb mikrodelecję 18q21.2 obejmującą gen TCF4 u dziewczynki z PTHS. Analiza RT-PCR wykazała, że delecja spowodowała funkcjonalną haploinsuicję TCF4. Delecja wystąpiła na chromosomie ojcowskim.

Zweier i wsp. (2008) zidentyfikowali 16 różnych mutacji TCF4 (patrz np. 602272.0005-602272.0006) u 16 (14%) ze 117 pacjentów z fenotypem podobnym do PTHS. Trzynaście z tych mutacji było mutacjami typu frameshift, nonsense lub splice-site, co jest zgodne z haploinsufficiency jako mechanizmem powodującym chorobę.

De Pontual i wsp. (2009) zidentyfikowali 12 różnych mutacji w genie TCF4 wśród 13 pacjentów z zespołem Pitt-Hopkinsa. Skupisko mutacji w podstawowej domenie białka E wskazało na mutacyjny hotspot. Badania in vitro wykazały, że TCF4 typu dzikiego aktywował konstrukt reporterowy tylko wtedy, gdy był kotransfekowany z ASCL1 (100790), a heterodimery mutantów ASCL1/TCF4 miały zmniejszoną aktywność transkrypcyjną w porównaniu z heterodimerami ASCL1/TCF4 typu dzikiego, co jest zgodne z utratą funkcji TCF4. Wszystkie mutacje wystąpiły de novo, z wyjątkiem 1, która została odziedziczona od matki, która miała przewlekłą depresję i padaczkę od 20 roku życia i była somatycznie mozaikowa dla tej mutacji. Oprócz ciężkiego upośledzenia umysłowego i charakterystycznych rysów twarzy, wszyscy pacjenci mieli niski poziom IgM, ale żaden z nich nie wykazywał cech niedoboru odporności. De Pontual et al. (2009) zauważyli, że pacjenci zostali zdiagnozowani w ciągu 12 miesięcy, co sugeruje, że zaburzenie może być bardziej powszechne niż pierwotnie sądzono.