Primary Raynaud’s phenomenon in an infant: a case report and review of literature
Niemowlę opisane w niniejszym raporcie zgłosiło się z jednostronną akrocyjanozą w 1 miesiącu życia. W wieku 9 miesięcy rozpoznano u niego pierwotne RP. Diagnozę postawiono na podstawie przebiegu klinicznego i wykluczenia innych przyczyn jednostronnej akrocyjanozy, w tym anomalii naczyniowych, zaburzeń zakrzepowo-zatorowych i zespołu ujścia klatki piersiowej. (Tabela 1) . Mimo że akrocyjanoza jest bardzo częstym schorzeniem w okresie noworodkowym, zajęcie tylko jednej ręki było nietypowe dla akrocyjanozy u niemowląt. Wynik ten stanowił wskazówkę do rozważenia możliwości RP w diagnostyce różnicowej.
W ciągu ostatniej dekady poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu patofizjologii RP. Niezależnie od etiologii, RP objawia się skurczem naczyń małych tętnic mięśniowych i tętniczek palców rąk. Podobnie jak łagodna akrocyjanoza niemowlęca, RP jest również wywoływane przez ekspozycję na zimno i stres emocjonalny. Może być asymetryczna i trwać dłużej niż łagodna akrocyjanoza. Na podstawie dostępnych danych za najbardziej prawdopodobną etiologię RP można uznać nadmierną aktywność układu współczulnego wraz z zaburzeniem równowagi substancji rozszerzających i zwężających naczynia krwionośne. U pacjentów z RP neurony skórne wykazują upośledzone uwalnianie silnego czynnika rozszerzającego naczynia krwionośne, peptydu związanego z genem kalcytoniny. Ta pierwotna patologia może być nasilona również przez inne czynniki, z których niektóre są pod wpływem zimna lub wyzwalaczy emocjonalnych. Na przykład, w odpowiedzi na zimno uwalniane są różne substancje zwężające naczynia krwionośne, takie jak katecholaminy, endotelina-1 i 5-hydroksytryptamina. Te chemiczne mediatory mogą powodować zwężenie naczyń tętnic cyfrowych i objawy RP. W niektórych przypadkach może to wywołać kaskadę aktywacji neutrofilów i płytek krwi, które poprzez uwalnianie czynników zapalnych, takich jak endotelina-1 i TNF-alfa, przyczyniają się do uszkodzenia śródbłonka obserwowanego w cięższych postaciach RP. Istnieją pewne sugestie, że podwyższony poziom homocysteiny, aminokwasu siarkowego, który jest proponowany jako niezależny czynnik ryzyka miażdżycy, może mieć związek z RP. Wydaje się, że RP ma silny komponent rodzinny sugerujący związek genetyczny, choć związek ten nie został jeszcze wyjaśniony. Nie jest również jasne, czy zaparcia mogą przesadzić o braku równowagi między substancjami rozszerzającymi i zwężającymi naczynia.
Zjawisko Raynauda jest tradycyjnie klasyfikowane jako „pierwotne” (wcześniej znane jako choroba Raynauda) lub „wtórne”. Pierwotne RP jest rozpoznawane, gdy występuje przy braku chorób towarzyszących. Natomiast wtórne RP rozpoznaje się w obecności dobrze zdefiniowanych stanów chorobowych, takich jak SLE, polyarteritis nodosa (PAN) lub twardzina układowa (tab. 2). Pierwotne RP jest ogólnie łagodnym stanem, ale wtórne RP może prowadzić do znacznej chorobowości, w tym zgorzeli cyfrowej i może zagrażać życiu. Spośród pacjentów z pierwotnym RP, u ~13% pacjentów zostanie ostatecznie zdiagnozowane wtórne RP. Chociaż trudno jest przewidzieć, u których pacjentów zostanie ostatecznie zdiagnozowane wtórne RP, dzieci z wtórnym RP mogą wykazywać zmiany w kapilarach wałów paznokciowych. Bezpośrednia obserwacja mikrokrążenia wałów paznokciowych za pomocą wideokapilaroskopii jest przydatna w podejrzewaniu wtórnego RP na wcześniejszym etapie przebiegu klinicznego. Ogólnie, obecność olbrzymich naczyń włosowatych, pól awaskularnych i nieregularnej architektury naczyń włosowatych wałów paznokciowych jest czynnikiem predykcyjnym rozwoju SLE, PAN lub twardziny u pacjentów z RP. Według kryteriów minimalnej diagnostyki Allena i Browna, ujemne miano przeciwciał przeciwjądrowych i ujemne wyniki kapilaroskopii są najbardziej wiarygodnym sposobem rozróżnienia między pierwotnym a wtórnym RP. Ponieważ obraz kliniczny naszego pacjenta (wiek, płeć, cechy kliniczne) i badania krwi były zgodne z pierwotnym RP, nie oceniano u niego nieprawidłowości w obrębie wałów kapilarnych paznokci.
Ponieważ RP jest niezwykle rzadkie u dzieci, a zwłaszcza u niemowląt, wiedza na temat jego epidemiologii, spektrum klinicznego i naturalnej ewolucji jest dość ograniczona. Pierwszy opis RP u dzieci pojawił się w 1967 roku, prawie 100 lat po pierwszym opisie RP przez Raynauda w 1862 roku. Opisano w nim serię 6 dzieci (w wieku od 2,5 do 5 lat) z klasycznym RP. Od 1967 roku istnieje tylko garstka doniesień o RP u dzieci. Ogólnie rzecz biorąc, dzieci płci żeńskiej są bardziej predysponowane do rozwoju RP, a początek RP występuje zwykle około menarche, co sugeruje wpływ hormonów jajnikowych w patogenezie tej jednostki chorobowej. Pierwotne RP jest częstsze u dzieci niż wtórne RP. Wcześniejsze doniesienia dotyczące dzieci sugerują związek RP z chorobami reumatycznymi u dzieci. Podobnie jak w literaturze dotyczącej dorosłych, badania pediatryczne sugerują, że dodatnie ANA i nieprawidłowości w obrębie naczyń włosowatych płytek paznokciowych mogą być związane z wtórnym RP. Największe badanie kohortowe przeprowadzone u dzieci zapewniło lepszy wgląd w epidemiologię RP u dzieci i wykazało, że RP jest wysoce heterogenne u dzieci. Chociaż ekspozycja na zimno była pierwotnym czynnikiem wyzwalającym w większości przypadków (~70% dzieci), ~10% nie miało żadnego znanego czynnika wyzwalającego. Pierwotne RP przebiegało zgodnie z dwumodalnym wzorcem wieku wystąpienia, dotykając małych niemowląt i nastolatków. U połowy z tych dzieci występowały dodatkowe objawy, takie jak ból, mrowienie i drętwienie. Co ciekawe, 11% (9/82) dzieci z pierwotnym RP zostało zdiagnozowanych jako „akrocyjanoza”, a 4 z nich było w wieku poniżej 2 lat. U tych 4 dzieci jednolicie wystąpiła jedno- lub dwufazowa zmiana koloru obejmująca całą dłoń, stopę lub obie dłonie pod wpływem zimna lub bez wyraźnej przyczyny. Istnieją tylko dwa opisy przypadków RP u niemowląt. Oba te niemowlęta wystąpiły w wieku 5 miesięcy z ciężką postacią choroby i wymagały leczenia środkami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Pacjentka opisana przez Sayre’a początkowo prezentowała się z dominującym zajęciem prawej stopy. Jej objawy były jednofazowe i utrzymywały się przez 72 godziny przed prezentacją. W wieku 9 miesięcy wystąpiło zajęcie również palców. Niemowlę opisane przez Krigel i wsp. prezentowało akrocyjanozę palców stóp przez 3 dni przed przyjęciem do szpitala i wykazywało klasyczne RP z trójfazowymi zmianami barwnikowymi. U niemowlęcia nastąpiła progresja do rozwoju zgorzeli cyfrowej. Pacjentka zmarła w wieku 8 miesięcy z powodu zapaści naczynioruchowej. Badania autopsyjne wykazały rozpoznanie PAN, co potwierdza wtórne RP jako przyczynę akrocyjanozy. Nasz pacjent zgłosił się w młodszym wieku z łagodnymi objawami, ale jego sinica utrzymywała się przez prawie 48-72 godziny, podobnie jak w obu powyższych przypadkach. Ponieważ przemijające APLA były opisywane u kobiet w ciąży, nasze wstępne badania skupiły się na ocenie jego i jego matki pod kątem tych przeciwciał, aby wykluczyć przezłożyskowy transfer tych przeciwciał przyczyniający się do prezentacji klinicznej.
Nasz pacjent został oceniony pod kątem genetycznych czynników ryzyka zakrzepicy z powodu obaw o jednostronną zakrzepicę przy jego prezentacji i rodzinnej historii zawałów serca w młodym wieku. Pacjent był homozygotyczny dla mutacji MTHFR C677T. Mutacja MTHFR może być związana z hiperhomocysteinemią, a wysoki poziom homocysteiny jest związany ze zmniejszoną wazodylatacją zarówno w modelach zwierzęcych, jak i u ludzi. Na tej samej zasadzie, u pacjentów z RP wykazano podwyższony poziom homocysteiny w porównaniu do normalnej kontroli. W naszym przypadku poziom homocysteiny u pacjenta był prawidłowy, co czyni tę etiologię mniej prawdopodobną dla jego RP. Jednak to, czy mutacja MTHFR sama w sobie odgrywa bezpośrednią rolę w niestabilności naczyniowej, nie zostało jeszcze wyjaśnione.
Nasz pacjent był również oceniany pod kątem systemowych przyczyn sinicy centralnej, takich jak methemoglobinemia i wrodzona sinicza choroba serca. Na ogół ocena ta nie jest wymagana u dzieci z jednostronną akrocyjanozą. Jednak niepokój matki i niemożność określenia długoterminowego rokowania u tego dziecka zmusiły zespół medyczny do przeprowadzenia szczegółowej oceny. Chociaż podczas dwuletniej obserwacji nie stwierdzono innych zaburzeń, które mogłyby być przyczyną rozwoju RP, możliwe jest, że w przyszłości jego choroba podstawowa może stać się klinicznie oczywista.
Postępowanie w RP jest generalnie wspomagające i zależy od dokładnego rozpoznania. Łagodne formy pierwotnego RP mogą być kontrolowane przez niefarmakologiczne podejścia, takie jak unikanie ekspozycji na zimno lub stres emocjonalny. W umiarkowanych i ciężkich przypadkach w celu złagodzenia skurczu naczyń konieczne jest zastosowanie leków rozszerzających naczynia, w tym blokerów kanału wapniowego, zarówno ogólnoustrojowo, jak i miejscowo. Rzadko infuzje prostacykliny, środki przeciwpłytkowe i terapie przeciwzakrzepowe były stosowane ze zmiennym powodzeniem.
Chirurgia jest zarezerwowana dla skrajnych przypadków i ogólnie obejmuje cyfrową sympatektomię . W ciężkich postaciach zaburzenia, dożylne wlewy prostacykliny, jak również antagoniści receptora endoteliny-1 i specyficzne inhibitory fosfodiesterazy-5 stają się leczeniem z wyboru. Do badanych leków w leczeniu RP należą selektywne blokery receptora adrenergicznego alfa-2c, inhibitory kinazy białkowo-tyrozynowej i kinazy Rho oraz peptyd związany z genem kalcytoniny. U pacjentów z wtórnym RP leczenie choroby podstawowej ma kluczowe znaczenie dla kontroli epizodów RP.
.