Rare Disease Database
Dokładna przyczyna leżąca u podstaw stwardnienia zanikowego bocznego nie jest znana. Kilka czynników zostało zaproponowanych jako możliwe przyczyny choroby, w tym zakażenie niezidentyfikowanym wirusem, nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna (np. autoimmunologiczna), toksyczne narażenie na pewne minerały (np. aluminium), i/lub inne czynniki. Jednak żaden nie został uzasadniony.
Badanie zgłoszone w numerze styczeń 2000 czasopisma, Neurologia, nadaje wsparcie dla teorii, że istnieje wirusowy link. Naukowcy z University of California at Irvine College of Medicine i Rockefeller University w Lyonie, Francja, odkryli wirusa w rdzeniu kręgowym 15 z 17 pacjentów z ALS. Wirus, podobny do Echovirus-7, który jest znany z wywoływania zapalenia opon mózgowych i rzadkich przypadków zapalenia mózgu, został znaleziony tylko u jednej z 29 osób, które zmarły z innych przyczyn.
Według naukowców, około 10 procent wszystkich przypadków ALS występuje rodzinnie. Doniesienia w literaturze medycznej wskazują, że istnieje kilka form dziedzicznego ALS, które mogą mieć dziedziczenie autosomalne dominujące lub autosomalne recesywne. Objawy związane z ALS dziedziczonym autosomalnie dominująco zwykle ujawniają się w wieku dojrzałym, jednak w rzadkich przypadkach może wystąpić początek młodzieńczy. Osoby z autosomalną recesywną postacią ALS mają tendencję do rozwijania objawów w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania (początek młodzieńczy).
Cechy ludzkie, w tym klasyczne choroby genetyczne, są produktem interakcji dwóch genów, jednego otrzymanego od ojca i jednego od matki. W zaburzeniach dominujących pojedyncza kopia genu choroby (otrzymana od matki lub ojca) ulega ekspresji „dominując” nad innym prawidłowym genem, co skutkuje pojawieniem się choroby. Ryzyko przeniesienia zaburzenia z dotkniętego chorobą rodzica na potomstwo wynosi 50 procent dla każdej ciąży, niezależnie od płci powstałego dziecka.
W zaburzeniach recesywnych, warunek nie pojawia się, chyba że osoba dziedziczy ten sam wadliwy gen dla tej samej cechy od każdego z rodziców. Jeśli dana osoba otrzyma jeden normalny gen i jeden gen dla choroby, będzie ona nosicielem choroby, ale zazwyczaj nie będzie wykazywać objawów. Ryzyko przeniesienia choroby na dzieci pary, której oboje są nosicielami zaburzenia recesywnego, wynosi 25 procent. Pięćdziesiąt procent ich dzieci ryzykuje, że będą nosicielami choroby, ale na ogół nie będą wykazywać objawów zaburzenia. Dwadzieścia pięć procent ich dzieci może otrzymać oba normalne geny, po jednym od każdego z rodziców, i będą one genetycznie normalne (dla tej konkretnej cechy). Ryzyko jest takie samo dla każdej ciąży.
W około 15 do 20 procent przypadków dziedzicznego ALS, zaburzenie jest dziedziczone jako cecha autosomalna dominująca z powodu nieprawidłowych zmian (mutacji) w genie znanym jako dysmutaza ponadtlenkowa-1 (SOD1). (Takie przypadki zaburzenia są czasami określane jako ALS1). Gen SOD1 koduje enzym zwany dysmutazą ponadtlenkową. Mutacje genu SOD1 mogą również występować spontanicznie z nieznanych przyczyn (sporadycznie), co skutkuje pojedynczymi przypadkami choroby (sporadyczny ALS). Podobnie jak w przypadku ALS dziedziczonego autosomalnie dominująco, sporadyczne ALS ujawnia się zwykle w wieku dojrzałym. Gen SOD1 jest zlokalizowany na długim ramieniu (q) chromosomu 21 (21q22.1).
Chromosomy znajdują się w jądrze wszystkich komórek ciała. Niosą one cechy genetyczne każdej osoby. Pary ludzkich chromosomów są ponumerowane od 1 do 22, z nierówną 23 parą chromosomów X i Y dla mężczyzn oraz dwoma chromosomami X dla kobiet. Każdy chromosom ma krótkie ramię oznaczone jako „p” i długie ramię identyfikowane literą „q”. Chromosomy są dalej podzielone na pasma, które są numerowane.
W niektórych rzadkich przypadkach sporadycznego lub autosomalnego dominującego ALS, podatność na chorobę może wynikać z braku materiału genetycznego (delecji) z, lub obecności dodatkowego materiału genetycznego (insercji) w obrębie, genu znanego jako gen NEFH (lub białka neurofilamentu, ciężkiego polipeptydu). Gen NEFH jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 22 (22q12.2).
W dodatku, rzadka forma autosomalnego dominującego ALS (oznaczona jako ALS4) została zmapowana na długim ramieniu chromosomu 9 (9q34). Chociaż ALS dziedziczone autosomalnie dominująco ma zwykle początek w wieku dorosłym, ta forma zaburzenia staje się zwykle widoczna w drugiej dekadzie życia.
Jedna autosomalna recesywna forma zaburzenia (znana jako ALS2) została powiązana z długim ramieniem chromosomu 2 (2q33). ALS2 jest powoli postępującą, wcześnie pojawiającą się formą choroby, czasami nazywaną młodzieńczym dziedziczonym ALS i występującą w populacjach Afryki Północnej i Bliskiego Wschodu.
W październiku 2001, zespół badawczy zgłosił odkrycie mutacji genu odpowiedzialnej za ALS2. Odkrycia te wyjaśniają również, dlaczego klinicyści pomylili ALS2 z inną chorobą neurodegeneracyjną znaną jako młodzieńcze pierwotne stwardnienie boczne. Różne mutacje tego samego genu występują w tych dwóch schorzeniach, co wskazuje na wspólne pochodzenie genetyczne.
W przypadku ALS2 objawy pojawiają się na ogół w pierwszej lub drugiej dekadzie życia i postępują powoli przez 10 do 15 lat. W przypadku ALS1, objawy pojawiają się w wieku 40 lub 50 lat, a choroba postępuje szybciej.
Dodatkowo, inna autosomalna recesywna postać ALS (oznaczona jako ALS5) została przypisana do długiego ramienia chromosomu 15 (15q15.1-q21.1). Trwające badania są prowadzone w celu dalszego scharakteryzowania różnych dziedzicznych form ALS.
Zgodnie z badaniem w wydaniu z sierpnia 1999 r. czasopisma „Nature Structural Biology”, transport miedzi do komórek może odgrywać pewną rolę w wywoływaniu ALS. Miedź jest metalem ciężkim, który jest składnikiem kilku białek i jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania komórek. W normalnych warunkach, wyspecjalizowane białko znane jako „transporter miedzi” eskortuje miedź do jej odpowiedniego celu w komórkach. Jednym z tych celów jest enzym dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), który jest kodowany przez gen SOD1. (Więcej informacji na temat genu SOD1 można znaleźć powyżej.) Enzym SOD odgrywa ważną rolę w neutralizacji szkodliwych „wolnych rodników”, które gromadzą się w komórkach.
Wolne rodniki są związkami wytwarzanymi podczas reakcji chemicznych w organizmie. Uważa się, że nagromadzenie wolnych rodników w tkankach ciała może ostatecznie spowodować uszkodzenie i upośledzenie funkcjonowania komórek. Niektóre enzymy, w tym enzym SOD, służą do neutralizacji lub promowania eliminacji szkodliwych wolnych rodników. Enzymy są białkami produkowanymi przez komórki, które przyspieszają tempo reakcji chemicznych w organizmie.
Jak wspomniano powyżej, niektóre osoby z autosomalnie dominującym lub sporadycznym ALS mają mutacje genu kodującego enzym SOD (gen SOD1). W takich przypadkach, gdy miedź dociera do zmutowanego genu SOD1, może reagować nieprawidłowo, powodując uszkodzenia komórkowe, które ostatecznie mogą powodować zanik mięśni (atrofię) widoczny u osób z ALS. Naukowcy scharakteryzowali strukturę białka „transportera miedzi” i uzyskali lepsze zrozumienie jego funkcjonowania. Informacje te mogą umożliwić naukowcom określenie sposobu, w jaki można zahamować transfer miedzi do zmutowanego genu SOD1, co może opóźnić lub zapobiec objawom związanym z ALS. Jednak zanim będzie można stwierdzić, czy takie odkrycia mają praktyczne implikacje w leczeniu, konieczne jest przeprowadzenie wielu dodatkowych badań.